核心指標集的概念被引入中醫領域以來，逐漸受到越來越多研究者的重視。研究者普遍認為，中醫臨床研究核心指標集應突出中醫特色指標，如中醫證候。但是目前核心指標集研究者對中醫證候的關注不夠，加上證候命名不規范，同一疾病的證候分類及診斷標準不一致，同一證候會出現在不同疾病中等問題，給研究帶來困難。本研究基于前期研究，提出病證結合研究模式和以證統病模式下的中醫核心證候指標集構建方法，以期為相關研究提供思路。
引用本文： 邱瑞瑾, 孫楊, 鐘長鳴, 李敏, 胡嘉元, 趙晨, 陳靜, 商洪才. 中醫核心證候指標集的構建思路. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1353-1357. doi: 10.7507/1672-2531.202106083 復制
自2013年核心指標集的概念被介紹到國內以來，關于構建中醫臨床研究核心指標集的討論不斷增多。在中醫臨床研究核心指標集研究中，部分研究者認為應體現中醫特色指標—中醫證候[1-3]；但另一些研究者在相關研究中并未提及證候[4,5]。截至2020年5月，在有效性試驗結局指標測量（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET）行動的數據庫中，可檢索到30余項中醫藥相關的核心指標集研究[6]，目前僅有幾項研究的研究方案或結果被正式發表[7-12]。除筆者團隊的研究外[7-10]，其他研究者或未提及中醫證候指標，或雖提及，但并未詳述針對中醫證候該如何進行研究。出現上述情況的原因，一方面是由于中醫證候名稱不規范的應用，為確定特定疾病的核心證候帶來難題；另一方面，主要是由于同一證候指標的測量內容不一致，如不同的研究選擇不同的證候診斷標準，導致證候療效的測量內容或是基于診斷標準中的癥狀，或是基于研究者擬定的核心癥狀。這些問題給中醫藥領域核心指標集的研究帶來困擾，導致研究者在一定程度上可能會忽略中醫證候指標，而無法突出中醫特色。
目前中醫臨床最常用的診療模式是西醫辨病與中醫辨證論治相結合的現代病證結合模式[13]。此外還有證候類中藥的臨床研究，其療效評價更應該以證候為主。這類研究的模式又分為以證統病和病證結合[14]，而不同的研究模式也決定了中醫核心證候指標集的不同。對“病證結合”研究模式而言，核心證候指標集包含了特定疾病最常見的證候類型及每種證候應當報告的核心癥狀/體征；而對于“以證統病”研究模式而言，中醫核心證候指標集雖然可考慮到復雜證候的組合，但可能會忽略不同疾病主癥的區別。
筆者團隊前期提出在核心指標集構建中，中醫證候命名規范化的研究方法[15]，并提出“中醫核心證候指標集”的概念，將其作為普適性核心指標集的補充，并在病證結合研究模式中成功實施[7-9]，以用于療效評價。本文根據前期研究經驗，進一步總結和完善中醫核心證候指標集的構建思路，以為相關研究者提供借鑒（圖1）。
圖1
中醫核心證候指標集構建流程
1 病證結合研究模式下的中醫核心證候指標集構建方法
1.1 形成特定疾病中醫證候原始清單
由于目前中醫臨床研究中證候指標報告不足，因此，從文獻中可能無法全面獲得特定疾病中醫證候的分布及核心證候的類型，加上目前中醫證候分類不一、證候名稱不規范、證候診斷標準不一致等問題，給研究者選擇帶來困難。如前期從《中藥新藥臨床研究指導原則》；心悸的診斷依據、證候分類、療效評定——中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫內科病癥診斷療效標準》；《中醫內科學》（第2版，衛生部“十二五”規劃教材全國高等中醫藥院校教材）；《中醫內科學》（第2版，普通高等教育“十一五”國家級規劃教材）等資料中查到心悸的證候類型及證候特征有較大差異。這些指導性文件或書籍對心悸這一證候的分類不同，證候名稱不同，甚至同一證候在不同文獻中的診斷標準不同[9]。不同標準可能是不同群體專家的意見，都具有一定的權威性。為確保最終形成的核心證候指標集能被廣泛接受和應用，便于不同研究進行比較，結合前期提出的中醫證候命名規范化的方法，筆者通過構建特定疾病中醫證候名稱數據集，并通過共識的方法確定每類證候合適的證候名稱。中醫證候名稱數據集的形成方法如下：
1.1.1 文獻回顧
文獻反映的大多是研究者的觀點。文獻來源包括相關疾病的中醫臨床實踐指南、中醫臨床研究、證候分布研究、相關行業標準、教科書等。從文獻中獲得特定疾病的中醫證候，將中醫證候名稱、中醫證候診斷標準等逐字提取。
1.1.2 回顧性病例研究
對臨床病例進行回顧性研究，主要提取相關疾病的中醫證候名稱，以獲得臨床醫師對特定中醫證候名稱的使用偏好。由于中醫核心證候指標集的目的是應用于臨床研究，在進行數據提取時，研究者應制定納入與排除標準，將一些可能不適合參加臨床研究的病例，如年齡偏大或偏小、有嚴重的合并癥或精神、心理疾病的患者剔除。
1.1.3 提取證候要素及證候要素靶位
證候的最小組成單元是證候要素，可分為病位證候要素、病性證候要素[16]。在中醫核心證候指標集的研究中，可將證候要素分為29類，包括：① 外感六淫：風、寒、暑、濕、燥、火； ② 內生五氣：內風、內寒、內火、內濕、內燥；③ 氣相關因素：氣滯、氣虛、氣郁、氣逆、氣脫、氣陷；④ 血相關因素：血瘀、血虛、血燥、血脫、出血；⑤ 陰陽相關因素：陰虛、陽虛、陰盛、陽亢；⑥ 毒、痰、水等[17]。參考已發表文獻的方法，提取特定疾病中醫證候的證候要素和證候要素靶位[16]。綜合文獻回顧和病例回顧研究得到的中醫證候名稱及其證候要素及證候要素靶位，形成中醫證候名稱數據集。
1.2 通過橫斷面調查獲取證候分布情況
由于證候的分類及診斷標準不同，為避免差異，可從疾病相關的所有證候分類及診斷標準中提取出每個證候包含的癥狀/體征，并結合臨床，形成中醫證候四診信息采集表，通過橫斷面調查，獲得特定疾病的常見中醫證候分布。橫斷面調查的對象應注意具有代表性。將調查的結果進行聚類分析或因子分析，并結合臨床實踐經驗，獲得特定疾病常見的證候類型。
1.3 制作調查問卷
首先，從橫斷面調查中獲得證候分類后，提取證候要素和證候要素靶位，與中醫證候名稱數據集比對，將數據集的證候要素及證候要素靶位相同或類似的證候名稱作為該證候的備選名稱。其次，將橫斷面調查得到的核心證候類別與臨床相結合，完善每類證候的四診信息，制作調查問卷。問卷分為4個部分：問卷說明：介紹調查問卷的相關背景；證候命名：請專家根據每類證候的特征，從備選證候名稱中選擇最合適的一個，作為該證候的名稱； 確定核心癥狀/體征：請專家對每類證候中每個癥狀/體征的重要性進行評分，可采用目前在核心指標集研究中最常用的9分Likert評分系統，其中1～3分代表“不重要”，4～6分代表“重要”，7～9分代表“非常重要”。值得注意的是，這里的重要性指的是在中醫核心證候指標集里的重要性，并非指臨床重要性；補充問題：在每類證候描述的最后，應補充2個開放性問題，一是請參與者列出他們認為合適，但問卷中沒有列出的證候名稱；二是請參與者列出他們認為重要，但問卷中沒有列出的癥狀/體征。
1.4 德爾菲調查
調查問卷制作完成后，即可進行2～3輪德爾菲調查。核心指標集的研究一般需在不同利益相關群體中達成共識，如臨床醫師、研究者、患者、照顧者、企業代表、政策制定者、公眾等，至少要有衛生專業人員和患者參與其中[1]。由于無中醫學教育背景的利益相關者難以理解中醫術語，可能無法做出合理判斷，因此，中醫核心證候指標集的參與者可僅有中醫臨床醫生及研究者參與。
既往的研究并未對德爾菲調查參與者人數做出規定，在核心指標集研究中，參與者人數從12～174人不等[18]。但筆者認為，中醫核心證候指標集若要獲得廣泛認可，在參與者人數的選擇上不宜過少，且應考慮參與者的地域代表性。
1.4.1 第一輪德爾菲調查及結果分析
在確定參與者的人選后，可進行第一輪德爾菲調查。在研究期間，研究者應采取有效手段提高參與者的回復率，如通過電話、郵件或短信提醒[7,8]，或完成問卷后給予隨機金額的獎勵[10]。若回復率過低，研究者可適當延長調查時間。第一輪問卷結果分析主要包括以下幾方面內容：回復率、每個證候類型名稱的選擇比例、每個癥狀/體征的得分比例、研究者列出的問卷中未包含的證候名稱及癥狀/體征。
1.4.2 第二輪德爾菲調查及結果分析
研究者應根據第一輪德爾菲調查結果制作第二輪調查問卷，如刪除或補充新的證候名稱及癥狀/體征。第二輪問卷需列出第一輪德爾菲調查得分結果，如每個證候名稱選擇的比例、每個癥狀/體征的得分情況（平均分、中位數或整體分布情況）及每個研究者第一輪評分的情況，使每個研究者在參考其他研究者的意見后，重新進行選擇或評分。第二輪德爾菲調查主要發送給完成第一輪問卷的參與者，方式同前。若研究者采用各種方法（電話、郵件、短信提醒或獎勵）后回復率仍較低，除適當延長調查時間外，研究者也可招募其他未參與第一輪問卷的專家參與第二輪調查。
第二輪問卷結果分析主要包括以下幾方面內容：回復率，每個證候類型名稱的選擇比例、每個癥狀/體征的得分比例、失訪偏倚評估、兩輪專家評分變化等。評估失訪偏倚的方法常用的有2種：① 計算完成問卷者和未完成問卷者對各項目評分的平均分：這種方法的局限性在于，當未完成德爾菲調查的專家對某些結局指標的評分高于完成的專家，同時另一些結局指標的評分低于完成的專家時，平均分可能沒有明顯差異；② 計算完成問卷者和未完成問卷者對每個結局指標評分的平均分：這種可通過假設檢驗進行比較，但是存在假陽性結果的可能，但可通過比較完成問卷者與未完成問卷者的評分差異進行驗證（如當未完成問卷者對患者報告相關的結局指標評分高于臨床結局指標，而完成問卷者對臨床結局指標的評分高于患者報告相關的結局指標評分時）。
1.5 共識會議
德爾菲調查完成后，研究者可組織召開共識會議。共識會議的參與者可以參與過德爾菲調查，也可未參與過德爾菲調查。共識會議的主要內容是討論每類證候的名稱及哪些核心的癥狀/體征可納入核心證候指標集，針對未達成共識的癥狀/體征，參與者可繼續評分/投票，直至達成共識，初步形成中醫核心證候指標集。
在前期研究中，筆者以投票人數最多的證候名稱作為該類證候的命名。而癥狀/體征的共識標準，參考了許多研究中采用的方法[9,18]： 對納入達成共識是指所有利益相關群體對結局指標應該納入核心證候指標集達成共識，要求有70%或更多的參與者評分7～9分，并且<15%的參與者評分為1～3分； 對排除達成共識是指所有利益相關群體對結局指標應該剔除核心證候指標集達成共識，要求70%或更多參與調查的專家評分1～3分，并且<15%的專家評分為7～9分； 未達成共識是指不確定結局指標的重要性，為以上2種情況以外的情況。但是根據研究經驗，發現德爾菲調查的參與者很少打1～3分。因此，有些研究將“對排除達成共識”的標準改為：≤50%的參與者評分7～9分[8,10,19]。
筆者團隊在前期采用該方法形成了非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集[9]和心肌梗死核心證候指標集。從橫斷面調查結果和專家經驗來看，患者的證候往往錯綜復雜，很少見到單一證候，因此形成的核心證候指標集可能無法完全滿足臨床研究需要。在未來的研究中，可嘗試將橫斷面調查結果以證候要素的形式展示，在德爾菲調查和共識會議階段，針對每個證候要素的核心癥狀/體征進行調查，而在臨床研究應用中，可以根據實際情況將證候要素組合成相應的證候。
2 以證統病研究模式下的中醫核心證候指標集構建方法
雖然病證結合診療及研究模式是當前中醫臨床研究和實踐的主流，但是對于證候類中藥的研究采用以證統病模式仍存在實際需求。此外，由于同一證候可能出現在不同的疾病中，因此通過以證統病研究模式構建中醫核心證候指標集不失為一種節省研究資源和經費的一種方法。
以證統病研究模式下構建中醫核心證候指標集，仍需基于證候要素，并結合八綱辨證、臟腑辨證、三焦辨證、衛氣營血辨證的要點，確定證候要素及其所包含的四診信息，最后通過德爾菲調查、共識會議來確定各證候要素中核心的癥狀/體征。以證統病研究模式下構建的中醫核心證候指標集，是證候的最小單元，對于臨床常見的復雜證候可進行自由組合，但是可能無法突出特定疾病的特征性癥狀/體征。
3 討論
目前核心指標集的發展在國內逐漸受到臨床研究者的重視，且以中醫核心指標集的研究數量居多。現在國內研究者完成的核心指標集數量較少，從目前發表的研究來看，中醫證候指標并未引起足夠重視。
COMET工作組成立的初衷，是促進一個疾病領域制定一個在全球可通用的核心指標集。但是目前核心指標集的研究者和參與者是以歐美國家為主[20]，中低收入國家發起或參與的研究較少。從中醫藥領域的研究來看，研究方法與西醫領域核心指標集的方法類似，包括原始結局指標清單的形成，除對臨床研究進行系統評價、對患者進行半結構化訪談外，增加了中醫臨床研究的系統評價。雖說可以通過系統評價將中醫證候列入原始結局指標清單，但很可能不能在所有利益相關群體中達成共識[10]。而通過構建中醫核心證候指標集，只需在中醫專家中達成共識，應用于中醫臨床研究中證候療效的評價，是體現中醫臨床研究核心指標集特色的一種途徑。
目前由于中醫證候的標準化、規范化仍舊存在問題，也給中醫核心證候指標集的構建帶來難題。目前筆者團隊在病證結合研究模式下構建了相關的中醫核心證候指標集，基于研究中的問題，如證候的復雜性及多樣化，提出了在以證統病研究模式下構建中醫核心證候指標集的設想，使研究者可以根據具體的情況進行證候要素的組合，以滿足臨床研究的需要。若同一證候均報告了相同的癥狀/體征，則同類臨床研究都可以進行證候療效評估，便于未來更多研究可以在系統評價中比較或合并。
中醫核心證候指標集只考慮了應當測量核心證候的哪些核心癥狀/體征，并未考慮如何測量。目前證候療效的評價方法主要是證候評價量表和癥狀積分法。量表的制定可能需要花費大量的人力、物力和財力，因此，研究者可通過癥狀積分法來綜合評價證候療效。
自2013年核心指標集的概念被介紹到國內以來，關于構建中醫臨床研究核心指標集的討論不斷增多。在中醫臨床研究核心指標集研究中，部分研究者認為應體現中醫特色指標—中醫證候[1-3]；但另一些研究者在相關研究中并未提及證候[4,5]。截至2020年5月，在有效性試驗結局指標測量（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET）行動的數據庫中，可檢索到30余項中醫藥相關的核心指標集研究[6]，目前僅有幾項研究的研究方案或結果被正式發表[7-12]。除筆者團隊的研究外[7-10]，其他研究者或未提及中醫證候指標，或雖提及，但并未詳述針對中醫證候該如何進行研究。出現上述情況的原因，一方面是由于中醫證候名稱不規范的應用，為確定特定疾病的核心證候帶來難題；另一方面，主要是由于同一證候指標的測量內容不一致，如不同的研究選擇不同的證候診斷標準，導致證候療效的測量內容或是基于診斷標準中的癥狀，或是基于研究者擬定的核心癥狀。這些問題給中醫藥領域核心指標集的研究帶來困擾，導致研究者在一定程度上可能會忽略中醫證候指標，而無法突出中醫特色。
目前中醫臨床最常用的診療模式是西醫辨病與中醫辨證論治相結合的現代病證結合模式[13]。此外還有證候類中藥的臨床研究，其療效評價更應該以證候為主。這類研究的模式又分為以證統病和病證結合[14]，而不同的研究模式也決定了中醫核心證候指標集的不同。對“病證結合”研究模式而言，核心證候指標集包含了特定疾病最常見的證候類型及每種證候應當報告的核心癥狀/體征；而對于“以證統病”研究模式而言，中醫核心證候指標集雖然可考慮到復雜證候的組合，但可能會忽略不同疾病主癥的區別。
筆者團隊前期提出在核心指標集構建中，中醫證候命名規范化的研究方法[15]，并提出“中醫核心證候指標集”的概念，將其作為普適性核心指標集的補充，并在病證結合研究模式中成功實施[7-9]，以用于療效評價。本文根據前期研究經驗，進一步總結和完善中醫核心證候指標集的構建思路，以為相關研究者提供借鑒（圖1）。
圖1
中醫核心證候指標集構建流程
1 病證結合研究模式下的中醫核心證候指標集構建方法
1.1 形成特定疾病中醫證候原始清單
由于目前中醫臨床研究中證候指標報告不足，因此，從文獻中可能無法全面獲得特定疾病中醫證候的分布及核心證候的類型，加上目前中醫證候分類不一、證候名稱不規范、證候診斷標準不一致等問題，給研究者選擇帶來困難。如前期從《中藥新藥臨床研究指導原則》；心悸的診斷依據、證候分類、療效評定——中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫內科病癥診斷療效標準》；《中醫內科學》（第2版，衛生部“十二五”規劃教材全國高等中醫藥院校教材）；《中醫內科學》（第2版，普通高等教育“十一五”國家級規劃教材）等資料中查到心悸的證候類型及證候特征有較大差異。這些指導性文件或書籍對心悸這一證候的分類不同，證候名稱不同，甚至同一證候在不同文獻中的診斷標準不同[9]。不同標準可能是不同群體專家的意見，都具有一定的權威性。為確保最終形成的核心證候指標集能被廣泛接受和應用，便于不同研究進行比較，結合前期提出的中醫證候命名規范化的方法，筆者通過構建特定疾病中醫證候名稱數據集，并通過共識的方法確定每類證候合適的證候名稱。中醫證候名稱數據集的形成方法如下：
1.1.1 文獻回顧
文獻反映的大多是研究者的觀點。文獻來源包括相關疾病的中醫臨床實踐指南、中醫臨床研究、證候分布研究、相關行業標準、教科書等。從文獻中獲得特定疾病的中醫證候，將中醫證候名稱、中醫證候診斷標準等逐字提取。
1.1.2 回顧性病例研究
對臨床病例進行回顧性研究，主要提取相關疾病的中醫證候名稱，以獲得臨床醫師對特定中醫證候名稱的使用偏好。由于中醫核心證候指標集的目的是應用于臨床研究，在進行數據提取時，研究者應制定納入與排除標準，將一些可能不適合參加臨床研究的病例，如年齡偏大或偏小、有嚴重的合并癥或精神、心理疾病的患者剔除。
1.1.3 提取證候要素及證候要素靶位
證候的最小組成單元是證候要素，可分為病位證候要素、病性證候要素[16]。在中醫核心證候指標集的研究中，可將證候要素分為29類，包括：① 外感六淫：風、寒、暑、濕、燥、火； ② 內生五氣：內風、內寒、內火、內濕、內燥；③ 氣相關因素：氣滯、氣虛、氣郁、氣逆、氣脫、氣陷；④ 血相關因素：血瘀、血虛、血燥、血脫、出血；⑤ 陰陽相關因素：陰虛、陽虛、陰盛、陽亢；⑥ 毒、痰、水等[17]。參考已發表文獻的方法，提取特定疾病中醫證候的證候要素和證候要素靶位[16]。綜合文獻回顧和病例回顧研究得到的中醫證候名稱及其證候要素及證候要素靶位，形成中醫證候名稱數據集。
1.2 通過橫斷面調查獲取證候分布情況
由于證候的分類及診斷標準不同，為避免差異，可從疾病相關的所有證候分類及診斷標準中提取出每個證候包含的癥狀/體征，并結合臨床，形成中醫證候四診信息采集表，通過橫斷面調查，獲得特定疾病的常見中醫證候分布。橫斷面調查的對象應注意具有代表性。將調查的結果進行聚類分析或因子分析，并結合臨床實踐經驗，獲得特定疾病常見的證候類型。
1.3 制作調查問卷
首先，從橫斷面調查中獲得證候分類后，提取證候要素和證候要素靶位，與中醫證候名稱數據集比對，將數據集的證候要素及證候要素靶位相同或類似的證候名稱作為該證候的備選名稱。其次，將橫斷面調查得到的核心證候類別與臨床相結合，完善每類證候的四診信息，制作調查問卷。問卷分為4個部分：問卷說明：介紹調查問卷的相關背景；證候命名：請專家根據每類證候的特征，從備選證候名稱中選擇最合適的一個，作為該證候的名稱； 確定核心癥狀/體征：請專家對每類證候中每個癥狀/體征的重要性進行評分，可采用目前在核心指標集研究中最常用的9分Likert評分系統，其中1～3分代表“不重要”，4～6分代表“重要”，7～9分代表“非常重要”。值得注意的是，這里的重要性指的是在中醫核心證候指標集里的重要性，并非指臨床重要性；補充問題：在每類證候描述的最后，應補充2個開放性問題，一是請參與者列出他們認為合適，但問卷中沒有列出的證候名稱；二是請參與者列出他們認為重要，但問卷中沒有列出的癥狀/體征。
1.4 德爾菲調查
調查問卷制作完成后，即可進行2～3輪德爾菲調查。核心指標集的研究一般需在不同利益相關群體中達成共識，如臨床醫師、研究者、患者、照顧者、企業代表、政策制定者、公眾等，至少要有衛生專業人員和患者參與其中[1]。由于無中醫學教育背景的利益相關者難以理解中醫術語，可能無法做出合理判斷，因此，中醫核心證候指標集的參與者可僅有中醫臨床醫生及研究者參與。
既往的研究并未對德爾菲調查參與者人數做出規定，在核心指標集研究中，參與者人數從12～174人不等[18]。但筆者認為，中醫核心證候指標集若要獲得廣泛認可，在參與者人數的選擇上不宜過少，且應考慮參與者的地域代表性。
1.4.1 第一輪德爾菲調查及結果分析
在確定參與者的人選后，可進行第一輪德爾菲調查。在研究期間，研究者應采取有效手段提高參與者的回復率，如通過電話、郵件或短信提醒[7,8]，或完成問卷后給予隨機金額的獎勵[10]。若回復率過低，研究者可適當延長調查時間。第一輪問卷結果分析主要包括以下幾方面內容：回復率、每個證候類型名稱的選擇比例、每個癥狀/體征的得分比例、研究者列出的問卷中未包含的證候名稱及癥狀/體征。
1.4.2 第二輪德爾菲調查及結果分析
研究者應根據第一輪德爾菲調查結果制作第二輪調查問卷，如刪除或補充新的證候名稱及癥狀/體征。第二輪問卷需列出第一輪德爾菲調查得分結果，如每個證候名稱選擇的比例、每個癥狀/體征的得分情況（平均分、中位數或整體分布情況）及每個研究者第一輪評分的情況，使每個研究者在參考其他研究者的意見后，重新進行選擇或評分。第二輪德爾菲調查主要發送給完成第一輪問卷的參與者，方式同前。若研究者采用各種方法（電話、郵件、短信提醒或獎勵）后回復率仍較低，除適當延長調查時間外，研究者也可招募其他未參與第一輪問卷的專家參與第二輪調查。
第二輪問卷結果分析主要包括以下幾方面內容：回復率，每個證候類型名稱的選擇比例、每個癥狀/體征的得分比例、失訪偏倚評估、兩輪專家評分變化等。評估失訪偏倚的方法常用的有2種：① 計算完成問卷者和未完成問卷者對各項目評分的平均分：這種方法的局限性在于，當未完成德爾菲調查的專家對某些結局指標的評分高于完成的專家，同時另一些結局指標的評分低于完成的專家時，平均分可能沒有明顯差異；② 計算完成問卷者和未完成問卷者對每個結局指標評分的平均分：這種可通過假設檢驗進行比較，但是存在假陽性結果的可能，但可通過比較完成問卷者與未完成問卷者的評分差異進行驗證（如當未完成問卷者對患者報告相關的結局指標評分高于臨床結局指標，而完成問卷者對臨床結局指標的評分高于患者報告相關的結局指標評分時）。
1.5 共識會議
德爾菲調查完成后，研究者可組織召開共識會議。共識會議的參與者可以參與過德爾菲調查，也可未參與過德爾菲調查。共識會議的主要內容是討論每類證候的名稱及哪些核心的癥狀/體征可納入核心證候指標集，針對未達成共識的癥狀/體征，參與者可繼續評分/投票，直至達成共識，初步形成中醫核心證候指標集。
在前期研究中，筆者以投票人數最多的證候名稱作為該類證候的命名。而癥狀/體征的共識標準，參考了許多研究中采用的方法[9,18]： 對納入達成共識是指所有利益相關群體對結局指標應該納入核心證候指標集達成共識，要求有70%或更多的參與者評分7～9分，并且<15%的參與者評分為1～3分； 對排除達成共識是指所有利益相關群體對結局指標應該剔除核心證候指標集達成共識，要求70%或更多參與調查的專家評分1～3分，并且<15%的專家評分為7～9分； 未達成共識是指不確定結局指標的重要性，為以上2種情況以外的情況。但是根據研究經驗，發現德爾菲調查的參與者很少打1～3分。因此，有些研究將“對排除達成共識”的標準改為：≤50%的參與者評分7～9分[8,10,19]。
筆者團隊在前期采用該方法形成了非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集[9]和心肌梗死核心證候指標集。從橫斷面調查結果和專家經驗來看，患者的證候往往錯綜復雜，很少見到單一證候，因此形成的核心證候指標集可能無法完全滿足臨床研究需要。在未來的研究中，可嘗試將橫斷面調查結果以證候要素的形式展示，在德爾菲調查和共識會議階段，針對每個證候要素的核心癥狀/體征進行調查，而在臨床研究應用中，可以根據實際情況將證候要素組合成相應的證候。
2 以證統病研究模式下的中醫核心證候指標集構建方法
雖然病證結合診療及研究模式是當前中醫臨床研究和實踐的主流，但是對于證候類中藥的研究采用以證統病模式仍存在實際需求。此外，由于同一證候可能出現在不同的疾病中，因此通過以證統病研究模式構建中醫核心證候指標集不失為一種節省研究資源和經費的一種方法。
以證統病研究模式下構建中醫核心證候指標集，仍需基于證候要素，并結合八綱辨證、臟腑辨證、三焦辨證、衛氣營血辨證的要點，確定證候要素及其所包含的四診信息，最后通過德爾菲調查、共識會議來確定各證候要素中核心的癥狀/體征。以證統病研究模式下構建的中醫核心證候指標集，是證候的最小單元，對于臨床常見的復雜證候可進行自由組合，但是可能無法突出特定疾病的特征性癥狀/體征。
3 討論
目前核心指標集的發展在國內逐漸受到臨床研究者的重視，且以中醫核心指標集的研究數量居多。現在國內研究者完成的核心指標集數量較少，從目前發表的研究來看，中醫證候指標并未引起足夠重視。
COMET工作組成立的初衷，是促進一個疾病領域制定一個在全球可通用的核心指標集。但是目前核心指標集的研究者和參與者是以歐美國家為主[20]，中低收入國家發起或參與的研究較少。從中醫藥領域的研究來看，研究方法與西醫領域核心指標集的方法類似，包括原始結局指標清單的形成，除對臨床研究進行系統評價、對患者進行半結構化訪談外，增加了中醫臨床研究的系統評價。雖說可以通過系統評價將中醫證候列入原始結局指標清單，但很可能不能在所有利益相關群體中達成共識[10]。而通過構建中醫核心證候指標集，只需在中醫專家中達成共識，應用于中醫臨床研究中證候療效的評價，是體現中醫臨床研究核心指標集特色的一種途徑。
目前由于中醫證候的標準化、規范化仍舊存在問題，也給中醫核心證候指標集的構建帶來難題。目前筆者團隊在病證結合研究模式下構建了相關的中醫核心證候指標集，基于研究中的問題，如證候的復雜性及多樣化，提出了在以證統病研究模式下構建中醫核心證候指標集的設想，使研究者可以根據具體的情況進行證候要素的組合，以滿足臨床研究的需要。若同一證候均報告了相同的癥狀/體征，則同類臨床研究都可以進行證候療效評估，便于未來更多研究可以在系統評價中比較或合并。
中醫核心證候指標集只考慮了應當測量核心證候的哪些核心癥狀/體征，并未考慮如何測量。目前證候療效的評價方法主要是證候評價量表和癥狀積分法。量表的制定可能需要花費大量的人力、物力和財力，因此，研究者可通過癥狀積分法來綜合評價證候療效。
