當下醫學發展迅速、新證據層出不窮，動態指南的規范制訂對指導臨床實踐，為臨床工作者提供及時有效的參考具有重要意義。本文總結了動態指南的現狀，對動態指南發展的挑戰和機遇提出思考及建議，以期促進動態指南發展，為指南制訂者和使用者提供參考。
指南作為鏈接證據與臨床實踐之間的橋梁，可以為醫藥衛生提供決策依據，提高衛生保健質量，在臨床實踐、公共衛生和衛生系統中發揮指導性作用[1]。而指南發表之后的更新一直是臨床工作者和方法學家關注的問題，對于一些推薦意見，當可用的強有力的新證據出現時，及時更新指南的推薦意見對于指導指南使用者進行循證決策具有重要意義和價值；相反，一些推薦意見的證據更新數量少、頻率低，頻繁更新則會導致資源的浪費[2]。因此，在證據迅速發展的今天，為了及時向臨床工作者及決策者提供準確、相關、可信的建議，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、美國預防醫學工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）、澳大利亞國家卒中基金會（National Stroke Foundation，NSF）等多個組織均制訂了指南審查和更新的流程[3-5]。2017年，Akl等[6]提出了動態指南（living guidelines）的概念，即旨在通過優化指南制訂流程，實現在新證據出現時快速、及時地更新單條推薦意見，以向決策者提供準確而及時的建議。同時，該團隊也對動態指南的方法進行了系統性總結，形成了更為規范的方法學框架，自此之后，旨在通過定期、及時地更新臨床證據和推薦意見，為決策者提供及時可信的推薦意見的動態指南數量與日俱增。尤其自新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情暴發以來，臨床證據層出不窮，證據體快速變化，為了快速響應COVID-19臨床預防、診斷、治療、康復需求的不斷變化，以WHO為首，已將動態指南方法應用其中[7-9]。本文旨在通過總結動態指南發展現狀，揭示當前存在的問題與挑戰并為其提供相應的建議，以幫助指南制訂者和使用者了解當前現狀和發展趨勢，提供有益參考和指引，以期推動動態指南的創新與改進。
1 動態指南方法學進展
圖1呈現了動態指南方法學進展時間線。隨著指南制訂方法學日趨成熟，越來越多的國家、部門、機構投入精力在指南制作上，發布數量也逐年遞增，然而，隨著時間的推移，指南推薦意見的時效性，以及指南更新后的傳播等問題逐漸顯現。2009年，挪威奧斯陸大學Per Olav Vandvik教授和加拿大麥克馬斯特大學Gordon Guyatt教授共同提出建立MAGIC（making GRADE the irresistible choice）體系。該體系借鑒證據建議、評估、發展和評價分級（grading of recommendations, assessment, development and evaluation，GRADE）系統，能快速實現臨床實踐指南和決策輔助工具的創建、傳播和動態更新[10]。而其中推薦意見的發布系統（即MAGIC app）[11]是MAGIC體系中的最核心組成部分，MAGIC app主要是建立電子化的指南推薦意見發布平臺，匯集所有快速推薦意見，形成推薦意見的數據庫，為動態指南的更新和發布提供了良好的平臺。截至目前，MAGIC app上已發布了來自8個組織的20余部動態指南，極大地促進了指南推薦意見的可及性，解決了指南傳播和動態更新的重要問題。
圖1
動態指南方法學進展時間線
指南的更新一直是維持指南生命力的核心問題，盡管指南制訂者一直在探討動態指南的概念，但一直未有定論。直到2017年Akl等[6]發表了動態系統評價方法學系列文章，在該系列第四部分對動態指南的制訂流程進行了介紹。文章中明確了動態指南的定義，闡明了使用動態指南的最佳時機，同時提出了包括動態系統評價、動態證據概要表、動態證據決策表、動態指南委員會、動態專家同行評審、動態發表與傳播以及動態預算在內的七個關鍵要素，對于動態指南的發展起到了重要的推進作用。本團隊前期發表的文章對該方法學流程進行了詳細的介紹，對以上7個關鍵要素進行了說明和解讀，對實現前沿方法學的傳播起到了促進作用[12]。文中闡明，在動態指南制訂伊始，應首先按照標準指南的制訂方法制訂初始推薦意見，并實施動態監測。當新證據出現時即觸發動態系統評價，并制作證據概要表和動態證據決策表，以更新指南的推薦意見。該方法學流程的提出為規范動態指南的制訂具有重要指導意義。
2019年，WHO起草了一個動態指南制訂的標準化流程框架[2]，該框架明確了更新指南推薦意見的3個關鍵點：① 當前推薦意見能否解決臨床實踐中存在的問題；② 是否有推薦意見相關的新證據出現；③ 新證據（研究、信息或數據）能否改變當前推薦意見的證據基礎或證據確信度。目前WHO已使用該方法制訂孕產婦和圍產期指南[13]、瘧疾管理指南[14]和COVID-19動態指南[7-9]，實現最新的證據及時轉化為指南推薦意見并在全球傳播。
2022年，Mikati等[15]從動態指南的計劃、制訂、報告、傳播和可訪問性的角度出發，構建了動態指南的制訂框架（圖2），該框架的一個主要原則是動態指南中的更新單位為單條推薦意見。該框架中，計劃階段需要明確采用動態指南的方法，并解決啟動動態指南面臨的具體問題，例如起草方案、人力財力資源管理、臨床問題優先級排序，以及評估工作組的專業知識和利益沖突等；在制訂階段，將單條推薦意見作為動態指南的更新單位，并將其具體為3個階段：動態過程的的初始、維持和退出；在報告階段，應包括最后一次證據更新檢索的時間、重新評估證據體的結果（如適用）以及重新審視推薦意見的結果（修改或未修改）；在傳播階段，可能需使用不同平臺并為不同用戶量身定制進行傳播。該框架基于多個指南制訂組織的經驗建立，遵循標準方法進行背景審查，為指南制訂者制作一部規范、高質量的動態指南提供了有力的幫助和指導。
圖2
動態指南制訂框架
2 動態指南現狀
為了深入了解動態指南現狀，分析動態指南和一般指南之間的差異，作者以“動態指南”、“動態推薦意見”、“living guideline”、“living recommendation”、“living guidance”等為檢索詞檢索了CNKI、WanFang Data、CBM和PubMed數據庫，以及醫脈通指南網、MAGIC app、GIN、NICE、WHO五個指南庫，納入近五年發表的英文和中文的動態指南。動態指南的納入標準為：① 標題或副標題中明確為動態指南；② 指南全文中可獲取關于指南的更新信息；③ 使用了動態更新方法的指南。排除了無法獲取全文的指南以及NICE關于COVID-19的快速推薦意見后，共28部指南符合標準。納入動態指南的基本特征見表1。
表1
納入動態指南的基本特征
圖3a呈現了當前動態指南主要關注的主題。當前動態指南的主題主要涉及COVID-19、風濕免疫和神經等10個相關領域。COVID-19相關動態指南超過半數，直觀反映了COVID-19疫情對全球公共衛生的影響，同時也側面印證了動態指南在全球重大公共衛生問題上起到的積極作用。其次14%為以風濕免疫為主題的動態指南，7%以神經為主題。其余主題下動態指南的占比相對較小，但總的來說涉及的疾病多具有病程較長、給患者帶來的醫療負擔較重等特點，因此提供可靠、及時更新的推薦意見對于醫務人員和患者都至關重要。
圖3
動態指南制訂主題/國家現狀
a：動態指南制訂主題；b：動態指南制訂國家。
圖3b呈現了當前動態指南發布國家的分布。納入的動態指南29%由澳大利亞的機構發布，21%的指南發布地為瑞士。美國、英國和加拿大的比例相對較低，但也是主要的指南發布國家之一。中國和意大利各有一部動態指南發布。
進一步對納入的28部動態指南進行分析，主要具有以下特點：① 更新頻率：動態指南與非動態指南最大的區別即為檢索和更新頻率的不同。相比較傳統指南，動態指南在首次制訂時即對更新程序進行描述，根據指南更新審查頻率的不同主要分為短期、中期和長期審查間隔。已有研究顯示，隨著指南發布后時間的流逝，越來越多的推薦意見會“過時”，1項針對西班牙國家衛生系統制訂的臨床指南的研究發現，指南發布3年后，約五分之一的推薦意見會過時[16]。而納入指南中，90.5%的動態指南為短期審查間隔，即至少每3個月進行1次證據更新檢索；9.5%的動態指南為中期審查間隔，大約為每6個月進行1次證據更新檢索。由此可見，動態指南在保持推薦意見的時效性上具有明顯優勢；② 更新方式：推薦意見的更新主要源于證據的更新，已發布的動態指南當中，僅有40%提及使用了動態系統評價方法進行證據審查和更新。動態系統評價可以通過周期性地動態更新臨床證據，確保系統評價結果的準確性、時效性和臨床實用性[17]。在研究更新較快、新的證據不斷出現、新的結果可能會改變現有結論的領域，動態系統評價的重要性不言而喻；③ GRADE方法的使用：GRADE方法提供了一個方法學上科學、透明的用于判斷證據確信度和推薦意見強度的系統。截至2019年，包括WHO、美國醫師學會和Cochrane在內的108個組織已正式認可使用GRADE方法作為系統性的指南制訂方法[18]。納入指南中，在證據質量和推薦意見強度的分級標準上，81%的動態指南應用了GRADE分級標準，且64.8%的動態指南在MAGIC app中可獲取，在一定程度上保障了動態指南制訂的透明性和嚴謹性；④ 其他方面：動態指南主要以在線形式發布，在共識過程的描述、推薦意見數量的變化、患者代表的參與方面等沒有觀察到實質性的方法學差異。
3 挑戰與機遇
目前動態指南的發展尚處于初級階段。在當前高質量證據層出不窮，最佳證據快速變化的背景下，動態指南能夠及時并且高質量匯集現有最佳證據，促進證據向臨床的高效轉化，對醫療衛生事業的發展具有重要意義。然而動態指南的制訂仍存在以下挑戰：① 多學科合作。動態指南制訂需要跨越不同的學科領域，需要醫生、護士、藥劑師、流行病學家、統計學家等專業人士的協作。雖然現狀中呈現出了動態指南發布國家的分布，但往往一部指南除牽頭機構外，還需要來自各地的多學科專家團隊協作完成，這些專家可能來自不同的機構和國家，需要合作協調，統一標準和方法，確保指南的一致性和可行性；② 證據基礎，即動態系統評價。一部動態指南的成功實施及其可持續性將取決于動態系統評價，在更新周期較短的情況下，如何識別合適的更新時機、設置對新證據的納入標準以及對推薦意見的重新審視，從而快速高效的實施動態系統評價是目前動態指南更新過程面臨的一大挑戰。若未進行該階段或無法保證動態系統評價高質量、有效的完成和更新，動態指南的制訂和更新將會受到影響；③ 更新時機。當前動態指南的檢索頻率從每天至每年不等，但大部分動態指南為了保證證據的時效性，更新檢索時間均在3～4個月內。而幾乎所有動態指南對于更新頻率的描述均為“基于檢索結果”，并未詳細描述根據何種標準來對推薦意見進行更新。根據Mikati等[15]發表的動態指南制訂框架，對證據的實時監測是必要的，而對推薦意見的更新決策則需要指南制訂團隊基于檢索結果對推薦意見進行重新審視，此處有兩個關鍵決策點：第一，是否存在新證據；第二，證據體變化是否會導致結果改變。但對于何時需要對推薦意見更新是一個復雜的決策過程，指南制訂組對于證據之外的考慮也會影響更新與否。設定觸發動態指南更新的時機較為困難，更新過于頻繁易造成推薦意見的強度和方向不斷變化（即“溜溜球效應”），同時也會導致對人力資源和物質資源的浪費。而更新周期過長則可能導致推薦意見的“過時”。當新研究數量不斷增加，但對于當前推薦意見影響較小時，將樣本量較小或質量較低的研究結果納入動態系統評價過程的必要性也有待商榷，可能需要在證據識別階段設置“門檻”以避免人力和資源的浪費；④ 動態指南制訂成本及后勤保障。動態指南會給指南制訂組織帶來成本預算和后勤方面的挑戰，特別是在需要維持數量較多的動態推薦意見時，工作量較大，并且需要長期與臨床醫生和方法學家合作，對持續投入的成本和穩定的人力資源的需求更高。如何保證工作組成員的穩定，如何在高頻更新的情況下安排好工作日程和數量，如何避免成員在此過程中產生的回避情緒和壓力，也是保證動態指南能夠保持高質量、長期更新的一個挑戰；⑤ 動態指南的審核、發表、傳播以及實施。動態指南需要定期更新，以反映最新的研究成果和實踐經驗。這需要一個有效的審核機制，以確保更新的內容符合最新的標準和證據。同時，審核機制也需要考慮各種利益相關者的觀點和建議。此外，更新周期短對指南的發布或在期刊發表帶來挑戰，也給指南使用者有效識別最新推薦意見帶來困難。當前動態指南發表途徑除了通過傳統期刊途徑外，還會考慮在相關機構官網或MAGIC app中進行更新。傳統期刊可能由于發表流程或版面等限制，對于動態指南的頻繁更新存在一定阻礙，而如MAGIC app等指南發布平臺則在一定程度上更能保證動態指南的實時更新及傳播；⑥ 動態指南報告規范。指南的規范化報告對于指南的使用和傳播至關重要，報告規范能夠幫助提高指南的完整性和報告質量。國際實踐指南注冊平臺推薦指南制訂者按照國際實踐指南報告規范衛生保健實踐指南的報告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）對指南進行撰寫與報告，從而提高臨床實踐指南的報告質量。而動態指南尚未形成報告規范，一定程度上會導致動態指南的質量良莠不齊。
目前我國動態指南發展也存在諸多挑戰，現僅有一部關注主題為COVID-19的動態指南發布。分析原因可能為：① 動態指南制訂方法尚未成熟。動態指南的概念及制訂方法于2017年首次提出，隨后一年，WHO開始對該框架進行改進并應用此方法對孕產婦及圍產婦管理的推薦意見進行了更新。然而從目前發布的動態指南來看，動態指南從“新概念”到“新方法”的發展方興未艾。現有動態指南在方法學上仍存在諸多不一致性，如更新頻率無相關標準，更新時機未有定論，相關報告規范尚未形成等，一定程度上限制了動態指南在國內的發展；② 初始版本指南的準備與制訂存在挑戰。形成一部動態指南的第一步是對初始版本指南的起草制訂，而一部高質量的指南需要調動大量的人力與資源，形成一部指南的周期多在6個月至2年[19]，初始版本指南制訂的困境可能也是限制動態指南在我國發展的原因之一；③ 人力資源的利用以及發布與傳播帶來的挑戰。動態指南的實施需要構建相對穩定的指南工作組以保證指南制訂的質量以及持續性。而隨著我國指南數量發布逐漸增多，制訂機構分散的問題逐漸顯現，尚缺乏統一的部門或機構為指南制訂提供指導、監督與合作平臺[20]。同時，動態指南的發布與傳播也缺乏良好的平臺，一定程度上限制了其在我國的發展。
同時，動態指南的發展也面臨著以下機遇：① 動態指南制訂的方法學框架趨向成熟，為不同領域動態指南的制訂提供了方法學的保障；② 臨床基于最佳證據循證決策需求的增加，需要采用動態指南的方法實時監測證據，并更新推薦意見，以有效指導臨床實踐；③ 指南方法學進展以及更多方法學相關的專業組織或團隊的建立，為動態指南的制訂提供了更多可能。方法學團隊能夠幫助指南工作組快速啟動動態指南的制訂，提供專業的證據綜合和GRADE方法支持，這是保證動態指南成功制訂和質量控制的重要因素；④ 動態系統評價的數量遞增，豐富了不同臨床領域相關干預措施有效性的信息，也為進一步制訂該領域動態指南提供了參考；⑤ 國際上包括WHO在內的權威指南制訂組織已逐漸采用動態指南的方法制訂和更新指南，為動態指南方法學的不斷完善提供實證經驗；⑥ MAGIC app、中西醫整合優勢病種證據生態系統等平臺的構建為動態指南的實時發布和傳播提供了保障。
4 建議與對策
當下醫學發展迅速、新證據層出不窮，動態指南的規范制訂對指導臨床實踐，為臨床工作者提供及時有效的參考具有重要意義。當前動態指南的制訂仍存在不足，對目前存在的問題，提出以下思考和建議：① 明確主題，制訂計劃。指南工作組明確所制訂指南的目的、意義和范圍后，應審慎地思考該主題是否適合制訂動態更新的指南，一旦做出肯定的回答，則在起草指南計劃書階段就應明確動態指南的更新周期、頻率、方式等，在指南制訂各個階段均應將“動態”過程融入其中。在指南制訂的初始階段即將動態過程加以描述，可以保證指南制訂的方法學質量和制訂過程的透明化[21]；② 動態組建，動態管理。一部高質量的臨床實踐指南應由多學科專家共同參與組建指南工作組，而對于動態指南，指南工作組也應動態構建、動態管理。以WHO最新發布的藥物治療COVID-19動態指南第12版為例[7]，WHO選擇指南工作組成員的準則是確保全球地域代表性、性別平衡、有恰當的方法學和臨床專家以及患者代表。對于每次更新，技術部門都會動態收集和管理利益聲明（declarations of interests，DOIs），確保指南工作組成員和聯合主席不存在利益沖突。此外，在預算管理方面也應遵循動態管理的原則，對指南進行更新的同時，也應及時對經費進行估算和管理；③ 動態監測，找準更新時機。為確保動態指南的動態性，指南工作組應定期開展對證據的檢索，以保證指南的時效性，而何時啟動對于指南或推薦意見的更新，即指南的更新時機，則是其中關鍵。指南更新的時機可以概括為，一旦有能夠改變當前推薦意見的新證據出現，應及時進行動態更新。更新的目標是在遵循指南制訂標準的前提下，盡量縮短從能夠公開獲取觸發指南更新的試驗數據到出版的時間。更新指南推薦意見的3個關鍵點為：第一，現有的推薦意見能否解決當前臨床實踐存在的問題；第二，當前是否存在與推薦意見相關的新證據；第三，新出現的研究、信息或數據能否改變現有推薦意見內容、強度或改變其證據確信度[12]；④ 規范動態更新方式。現有動態指南僅有少部分應用了動態系統評價的方式進行更新，動態系統評價是提高動態指南方法學質量，保證高質量證據合成的基礎。Elliott等[22]于2017年發表系列文章介紹了動態系統評價制訂的時機和方法，目前已在國內外廣泛應用。為保證指南的動態更新，加速證據的評估和臨床應用，對監測期間獲得的新數據進行評估后，一旦確定存在改變現有推薦意見的證據或可引起國際廣泛關注的問題，指南工作組應及時啟動動態系統評價程序以為后續指南的更新打好基礎；⑤ 更新方法學，助推動態指南制訂。雖然國內外已公開發表了多部動態指南，但動態指南發展時間短，仍未有相關報告規范的發布，在一定程度上導致了現有動態指南的質量良莠不齊。方法學家應借鑒現有的報告規范或評價工具，如指南研究與評價工具（appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）[23]、RIGHT[24]和指南科學性、透明性和適用性評級工具（scientificity, transparency and applicability rankings，STAR）[25]等，開發適用于動態指南的報告規范及評價工具；⑥ 動態發表與傳播。動態指南的發表多為線上發表，可以通過MAGIC app或各組織官方網站實現，在各網站上發布，可以更為方便的獲取動態指南的更新信息，查看動態指南的前序版本，打破信息傳遞層層遞進的桎梏，更好地使指南得到有效傳播；⑦ 強化指南實施。當動態指南更新頻率較高時，指南使用者對推薦意見的識別和應用存在一定困難，可能阻礙指南被有效實施。因此，應同步發展指南實施相關方法研究，完善實施促進框架搭建，確保指南切實發揮對臨床實踐的指導意義[26]。
針對我國動態指南存在的特殊問題，除上述建議與對策外，還應規范初始版本指南的制訂，加強方法學的傳播，以及可以考慮從國家層面進行指南的制訂管理等。
5 小結
動態指南旨在通過優化指南制訂過程，在新證據可及時，及時對指南或推薦意見進行更新，為指南使用者、決策者提供及時、準確的建議和指導，近年來已逐漸發展走向成熟。相較于傳統指南，動態指南突出全過程的動態更新，有效實現最新證據及時轉化為指南推薦意見，從而為指南使用者、決策者提供最新、可靠的建議。本文通過總結當前動態指南現狀發現，動態指南最常用于突發公共衛生事件、慢性病等康復時間長以及需要花費大量時間及資源而難以短時間治愈的疾病。在需要快速、長期應對的疾病主題下，動態指南的優勢得到了更好的發揮。同時，動態指南的制訂對維持指南生命力、指導臨床實踐以及為臨床工作者提供及時有效的參考也具有重要意義。動態指南的制訂既需要規范的方法學指導，也需要多學科團隊通力合作。現今，動態指南的制訂仍面臨諸多挑戰，同時也暗含機遇，方法學家應考慮制訂動態指南的報告規范和評價標準，指南制訂者應不斷規范制訂流程，更好的為臨床實踐起到指導作用，為患者的健康保駕護航。
指南作為鏈接證據與臨床實踐之間的橋梁，可以為醫藥衛生提供決策依據，提高衛生保健質量，在臨床實踐、公共衛生和衛生系統中發揮指導性作用[1]。而指南發表之后的更新一直是臨床工作者和方法學家關注的問題，對于一些推薦意見，當可用的強有力的新證據出現時，及時更新指南的推薦意見對于指導指南使用者進行循證決策具有重要意義和價值；相反，一些推薦意見的證據更新數量少、頻率低，頻繁更新則會導致資源的浪費[2]。因此，在證據迅速發展的今天，為了及時向臨床工作者及決策者提供準確、相關、可信的建議，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、美國預防醫學工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）、澳大利亞國家卒中基金會（National Stroke Foundation，NSF）等多個組織均制訂了指南審查和更新的流程[3-5]。2017年，Akl等[6]提出了動態指南（living guidelines）的概念，即旨在通過優化指南制訂流程，實現在新證據出現時快速、及時地更新單條推薦意見，以向決策者提供準確而及時的建議。同時，該團隊也對動態指南的方法進行了系統性總結，形成了更為規范的方法學框架，自此之后，旨在通過定期、及時地更新臨床證據和推薦意見，為決策者提供及時可信的推薦意見的動態指南數量與日俱增。尤其自新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情暴發以來，臨床證據層出不窮，證據體快速變化，為了快速響應COVID-19臨床預防、診斷、治療、康復需求的不斷變化，以WHO為首，已將動態指南方法應用其中[7-9]。本文旨在通過總結動態指南發展現狀，揭示當前存在的問題與挑戰并為其提供相應的建議，以幫助指南制訂者和使用者了解當前現狀和發展趨勢，提供有益參考和指引，以期推動動態指南的創新與改進。
1 動態指南方法學進展
圖1呈現了動態指南方法學進展時間線。隨著指南制訂方法學日趨成熟，越來越多的國家、部門、機構投入精力在指南制作上，發布數量也逐年遞增，然而，隨著時間的推移，指南推薦意見的時效性，以及指南更新后的傳播等問題逐漸顯現。2009年，挪威奧斯陸大學Per Olav Vandvik教授和加拿大麥克馬斯特大學Gordon Guyatt教授共同提出建立MAGIC（making GRADE the irresistible choice）體系。該體系借鑒證據建議、評估、發展和評價分級（grading of recommendations, assessment, development and evaluation，GRADE）系統，能快速實現臨床實踐指南和決策輔助工具的創建、傳播和動態更新[10]。而其中推薦意見的發布系統（即MAGIC app）[11]是MAGIC體系中的最核心組成部分，MAGIC app主要是建立電子化的指南推薦意見發布平臺，匯集所有快速推薦意見，形成推薦意見的數據庫，為動態指南的更新和發布提供了良好的平臺。截至目前，MAGIC app上已發布了來自8個組織的20余部動態指南，極大地促進了指南推薦意見的可及性，解決了指南傳播和動態更新的重要問題。
圖1
動態指南方法學進展時間線
指南的更新一直是維持指南生命力的核心問題，盡管指南制訂者一直在探討動態指南的概念，但一直未有定論。直到2017年Akl等[6]發表了動態系統評價方法學系列文章，在該系列第四部分對動態指南的制訂流程進行了介紹。文章中明確了動態指南的定義，闡明了使用動態指南的最佳時機，同時提出了包括動態系統評價、動態證據概要表、動態證據決策表、動態指南委員會、動態專家同行評審、動態發表與傳播以及動態預算在內的七個關鍵要素，對于動態指南的發展起到了重要的推進作用。本團隊前期發表的文章對該方法學流程進行了詳細的介紹，對以上7個關鍵要素進行了說明和解讀，對實現前沿方法學的傳播起到了促進作用[12]。文中闡明，在動態指南制訂伊始，應首先按照標準指南的制訂方法制訂初始推薦意見，并實施動態監測。當新證據出現時即觸發動態系統評價，并制作證據概要表和動態證據決策表，以更新指南的推薦意見。該方法學流程的提出為規范動態指南的制訂具有重要指導意義。
2019年，WHO起草了一個動態指南制訂的標準化流程框架[2]，該框架明確了更新指南推薦意見的3個關鍵點：① 當前推薦意見能否解決臨床實踐中存在的問題；② 是否有推薦意見相關的新證據出現；③ 新證據（研究、信息或數據）能否改變當前推薦意見的證據基礎或證據確信度。目前WHO已使用該方法制訂孕產婦和圍產期指南[13]、瘧疾管理指南[14]和COVID-19動態指南[7-9]，實現最新的證據及時轉化為指南推薦意見并在全球傳播。
2022年，Mikati等[15]從動態指南的計劃、制訂、報告、傳播和可訪問性的角度出發，構建了動態指南的制訂框架（圖2），該框架的一個主要原則是動態指南中的更新單位為單條推薦意見。該框架中，計劃階段需要明確采用動態指南的方法，并解決啟動動態指南面臨的具體問題，例如起草方案、人力財力資源管理、臨床問題優先級排序，以及評估工作組的專業知識和利益沖突等；在制訂階段，將單條推薦意見作為動態指南的更新單位，并將其具體為3個階段：動態過程的的初始、維持和退出；在報告階段，應包括最后一次證據更新檢索的時間、重新評估證據體的結果（如適用）以及重新審視推薦意見的結果（修改或未修改）；在傳播階段，可能需使用不同平臺并為不同用戶量身定制進行傳播。該框架基于多個指南制訂組織的經驗建立，遵循標準方法進行背景審查，為指南制訂者制作一部規范、高質量的動態指南提供了有力的幫助和指導。
圖2
動態指南制訂框架
2 動態指南現狀
為了深入了解動態指南現狀，分析動態指南和一般指南之間的差異，作者以“動態指南”、“動態推薦意見”、“living guideline”、“living recommendation”、“living guidance”等為檢索詞檢索了CNKI、WanFang Data、CBM和PubMed數據庫，以及醫脈通指南網、MAGIC app、GIN、NICE、WHO五個指南庫，納入近五年發表的英文和中文的動態指南。動態指南的納入標準為：① 標題或副標題中明確為動態指南；② 指南全文中可獲取關于指南的更新信息；③ 使用了動態更新方法的指南。排除了無法獲取全文的指南以及NICE關于COVID-19的快速推薦意見后，共28部指南符合標準。納入動態指南的基本特征見表1。
表1
納入動態指南的基本特征
圖3a呈現了當前動態指南主要關注的主題。當前動態指南的主題主要涉及COVID-19、風濕免疫和神經等10個相關領域。COVID-19相關動態指南超過半數，直觀反映了COVID-19疫情對全球公共衛生的影響，同時也側面印證了動態指南在全球重大公共衛生問題上起到的積極作用。其次14%為以風濕免疫為主題的動態指南，7%以神經為主題。其余主題下動態指南的占比相對較小，但總的來說涉及的疾病多具有病程較長、給患者帶來的醫療負擔較重等特點，因此提供可靠、及時更新的推薦意見對于醫務人員和患者都至關重要。
圖3
動態指南制訂主題/國家現狀
a：動態指南制訂主題；b：動態指南制訂國家。
圖3b呈現了當前動態指南發布國家的分布。納入的動態指南29%由澳大利亞的機構發布，21%的指南發布地為瑞士。美國、英國和加拿大的比例相對較低，但也是主要的指南發布國家之一。中國和意大利各有一部動態指南發布。
進一步對納入的28部動態指南進行分析，主要具有以下特點：① 更新頻率：動態指南與非動態指南最大的區別即為檢索和更新頻率的不同。相比較傳統指南，動態指南在首次制訂時即對更新程序進行描述，根據指南更新審查頻率的不同主要分為短期、中期和長期審查間隔。已有研究顯示，隨著指南發布后時間的流逝，越來越多的推薦意見會“過時”，1項針對西班牙國家衛生系統制訂的臨床指南的研究發現，指南發布3年后，約五分之一的推薦意見會過時[16]。而納入指南中，90.5%的動態指南為短期審查間隔，即至少每3個月進行1次證據更新檢索；9.5%的動態指南為中期審查間隔，大約為每6個月進行1次證據更新檢索。由此可見，動態指南在保持推薦意見的時效性上具有明顯優勢；② 更新方式：推薦意見的更新主要源于證據的更新，已發布的動態指南當中，僅有40%提及使用了動態系統評價方法進行證據審查和更新。動態系統評價可以通過周期性地動態更新臨床證據，確保系統評價結果的準確性、時效性和臨床實用性[17]。在研究更新較快、新的證據不斷出現、新的結果可能會改變現有結論的領域，動態系統評價的重要性不言而喻；③ GRADE方法的使用：GRADE方法提供了一個方法學上科學、透明的用于判斷證據確信度和推薦意見強度的系統。截至2019年，包括WHO、美國醫師學會和Cochrane在內的108個組織已正式認可使用GRADE方法作為系統性的指南制訂方法[18]。納入指南中，在證據質量和推薦意見強度的分級標準上，81%的動態指南應用了GRADE分級標準，且64.8%的動態指南在MAGIC app中可獲取，在一定程度上保障了動態指南制訂的透明性和嚴謹性；④ 其他方面：動態指南主要以在線形式發布，在共識過程的描述、推薦意見數量的變化、患者代表的參與方面等沒有觀察到實質性的方法學差異。
3 挑戰與機遇
目前動態指南的發展尚處于初級階段。在當前高質量證據層出不窮，最佳證據快速變化的背景下，動態指南能夠及時并且高質量匯集現有最佳證據，促進證據向臨床的高效轉化，對醫療衛生事業的發展具有重要意義。然而動態指南的制訂仍存在以下挑戰：① 多學科合作。動態指南制訂需要跨越不同的學科領域，需要醫生、護士、藥劑師、流行病學家、統計學家等專業人士的協作。雖然現狀中呈現出了動態指南發布國家的分布，但往往一部指南除牽頭機構外，還需要來自各地的多學科專家團隊協作完成，這些專家可能來自不同的機構和國家，需要合作協調，統一標準和方法，確保指南的一致性和可行性；② 證據基礎，即動態系統評價。一部動態指南的成功實施及其可持續性將取決于動態系統評價，在更新周期較短的情況下，如何識別合適的更新時機、設置對新證據的納入標準以及對推薦意見的重新審視，從而快速高效的實施動態系統評價是目前動態指南更新過程面臨的一大挑戰。若未進行該階段或無法保證動態系統評價高質量、有效的完成和更新，動態指南的制訂和更新將會受到影響；③ 更新時機。當前動態指南的檢索頻率從每天至每年不等，但大部分動態指南為了保證證據的時效性，更新檢索時間均在3～4個月內。而幾乎所有動態指南對于更新頻率的描述均為“基于檢索結果”，并未詳細描述根據何種標準來對推薦意見進行更新。根據Mikati等[15]發表的動態指南制訂框架，對證據的實時監測是必要的，而對推薦意見的更新決策則需要指南制訂團隊基于檢索結果對推薦意見進行重新審視，此處有兩個關鍵決策點：第一，是否存在新證據；第二，證據體變化是否會導致結果改變。但對于何時需要對推薦意見更新是一個復雜的決策過程，指南制訂組對于證據之外的考慮也會影響更新與否。設定觸發動態指南更新的時機較為困難，更新過于頻繁易造成推薦意見的強度和方向不斷變化（即“溜溜球效應”），同時也會導致對人力資源和物質資源的浪費。而更新周期過長則可能導致推薦意見的“過時”。當新研究數量不斷增加，但對于當前推薦意見影響較小時，將樣本量較小或質量較低的研究結果納入動態系統評價過程的必要性也有待商榷，可能需要在證據識別階段設置“門檻”以避免人力和資源的浪費；④ 動態指南制訂成本及后勤保障。動態指南會給指南制訂組織帶來成本預算和后勤方面的挑戰，特別是在需要維持數量較多的動態推薦意見時，工作量較大，并且需要長期與臨床醫生和方法學家合作，對持續投入的成本和穩定的人力資源的需求更高。如何保證工作組成員的穩定，如何在高頻更新的情況下安排好工作日程和數量，如何避免成員在此過程中產生的回避情緒和壓力，也是保證動態指南能夠保持高質量、長期更新的一個挑戰；⑤ 動態指南的審核、發表、傳播以及實施。動態指南需要定期更新，以反映最新的研究成果和實踐經驗。這需要一個有效的審核機制，以確保更新的內容符合最新的標準和證據。同時，審核機制也需要考慮各種利益相關者的觀點和建議。此外，更新周期短對指南的發布或在期刊發表帶來挑戰，也給指南使用者有效識別最新推薦意見帶來困難。當前動態指南發表途徑除了通過傳統期刊途徑外，還會考慮在相關機構官網或MAGIC app中進行更新。傳統期刊可能由于發表流程或版面等限制，對于動態指南的頻繁更新存在一定阻礙，而如MAGIC app等指南發布平臺則在一定程度上更能保證動態指南的實時更新及傳播；⑥ 動態指南報告規范。指南的規范化報告對于指南的使用和傳播至關重要，報告規范能夠幫助提高指南的完整性和報告質量。國際實踐指南注冊平臺推薦指南制訂者按照國際實踐指南報告規范衛生保健實踐指南的報告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）對指南進行撰寫與報告，從而提高臨床實踐指南的報告質量。而動態指南尚未形成報告規范，一定程度上會導致動態指南的質量良莠不齊。
目前我國動態指南發展也存在諸多挑戰，現僅有一部關注主題為COVID-19的動態指南發布。分析原因可能為：① 動態指南制訂方法尚未成熟。動態指南的概念及制訂方法于2017年首次提出，隨后一年，WHO開始對該框架進行改進并應用此方法對孕產婦及圍產婦管理的推薦意見進行了更新。然而從目前發布的動態指南來看，動態指南從“新概念”到“新方法”的發展方興未艾。現有動態指南在方法學上仍存在諸多不一致性，如更新頻率無相關標準，更新時機未有定論，相關報告規范尚未形成等，一定程度上限制了動態指南在國內的發展；② 初始版本指南的準備與制訂存在挑戰。形成一部動態指南的第一步是對初始版本指南的起草制訂，而一部高質量的指南需要調動大量的人力與資源，形成一部指南的周期多在6個月至2年[19]，初始版本指南制訂的困境可能也是限制動態指南在我國發展的原因之一；③ 人力資源的利用以及發布與傳播帶來的挑戰。動態指南的實施需要構建相對穩定的指南工作組以保證指南制訂的質量以及持續性。而隨著我國指南數量發布逐漸增多，制訂機構分散的問題逐漸顯現，尚缺乏統一的部門或機構為指南制訂提供指導、監督與合作平臺[20]。同時，動態指南的發布與傳播也缺乏良好的平臺，一定程度上限制了其在我國的發展。
同時，動態指南的發展也面臨著以下機遇：① 動態指南制訂的方法學框架趨向成熟，為不同領域動態指南的制訂提供了方法學的保障；② 臨床基于最佳證據循證決策需求的增加，需要采用動態指南的方法實時監測證據，并更新推薦意見，以有效指導臨床實踐；③ 指南方法學進展以及更多方法學相關的專業組織或團隊的建立，為動態指南的制訂提供了更多可能。方法學團隊能夠幫助指南工作組快速啟動動態指南的制訂，提供專業的證據綜合和GRADE方法支持，這是保證動態指南成功制訂和質量控制的重要因素；④ 動態系統評價的數量遞增，豐富了不同臨床領域相關干預措施有效性的信息，也為進一步制訂該領域動態指南提供了參考；⑤ 國際上包括WHO在內的權威指南制訂組織已逐漸采用動態指南的方法制訂和更新指南，為動態指南方法學的不斷完善提供實證經驗；⑥ MAGIC app、中西醫整合優勢病種證據生態系統等平臺的構建為動態指南的實時發布和傳播提供了保障。
4 建議與對策
當下醫學發展迅速、新證據層出不窮，動態指南的規范制訂對指導臨床實踐，為臨床工作者提供及時有效的參考具有重要意義。當前動態指南的制訂仍存在不足，對目前存在的問題，提出以下思考和建議：① 明確主題，制訂計劃。指南工作組明確所制訂指南的目的、意義和范圍后，應審慎地思考該主題是否適合制訂動態更新的指南，一旦做出肯定的回答，則在起草指南計劃書階段就應明確動態指南的更新周期、頻率、方式等，在指南制訂各個階段均應將“動態”過程融入其中。在指南制訂的初始階段即將動態過程加以描述，可以保證指南制訂的方法學質量和制訂過程的透明化[21]；② 動態組建，動態管理。一部高質量的臨床實踐指南應由多學科專家共同參與組建指南工作組，而對于動態指南，指南工作組也應動態構建、動態管理。以WHO最新發布的藥物治療COVID-19動態指南第12版為例[7]，WHO選擇指南工作組成員的準則是確保全球地域代表性、性別平衡、有恰當的方法學和臨床專家以及患者代表。對于每次更新，技術部門都會動態收集和管理利益聲明（declarations of interests，DOIs），確保指南工作組成員和聯合主席不存在利益沖突。此外，在預算管理方面也應遵循動態管理的原則，對指南進行更新的同時，也應及時對經費進行估算和管理；③ 動態監測，找準更新時機。為確保動態指南的動態性，指南工作組應定期開展對證據的檢索，以保證指南的時效性，而何時啟動對于指南或推薦意見的更新，即指南的更新時機，則是其中關鍵。指南更新的時機可以概括為，一旦有能夠改變當前推薦意見的新證據出現，應及時進行動態更新。更新的目標是在遵循指南制訂標準的前提下，盡量縮短從能夠公開獲取觸發指南更新的試驗數據到出版的時間。更新指南推薦意見的3個關鍵點為：第一，現有的推薦意見能否解決當前臨床實踐存在的問題；第二，當前是否存在與推薦意見相關的新證據；第三，新出現的研究、信息或數據能否改變現有推薦意見內容、強度或改變其證據確信度[12]；④ 規范動態更新方式。現有動態指南僅有少部分應用了動態系統評價的方式進行更新，動態系統評價是提高動態指南方法學質量，保證高質量證據合成的基礎。Elliott等[22]于2017年發表系列文章介紹了動態系統評價制訂的時機和方法，目前已在國內外廣泛應用。為保證指南的動態更新，加速證據的評估和臨床應用，對監測期間獲得的新數據進行評估后，一旦確定存在改變現有推薦意見的證據或可引起國際廣泛關注的問題，指南工作組應及時啟動動態系統評價程序以為后續指南的更新打好基礎；⑤ 更新方法學，助推動態指南制訂。雖然國內外已公開發表了多部動態指南，但動態指南發展時間短，仍未有相關報告規范的發布，在一定程度上導致了現有動態指南的質量良莠不齊。方法學家應借鑒現有的報告規范或評價工具，如指南研究與評價工具（appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）[23]、RIGHT[24]和指南科學性、透明性和適用性評級工具（scientificity, transparency and applicability rankings，STAR）[25]等，開發適用于動態指南的報告規范及評價工具；⑥ 動態發表與傳播。動態指南的發表多為線上發表，可以通過MAGIC app或各組織官方網站實現，在各網站上發布，可以更為方便的獲取動態指南的更新信息，查看動態指南的前序版本，打破信息傳遞層層遞進的桎梏，更好地使指南得到有效傳播；⑦ 強化指南實施。當動態指南更新頻率較高時，指南使用者對推薦意見的識別和應用存在一定困難，可能阻礙指南被有效實施。因此，應同步發展指南實施相關方法研究，完善實施促進框架搭建，確保指南切實發揮對臨床實踐的指導意義[26]。
針對我國動態指南存在的特殊問題，除上述建議與對策外，還應規范初始版本指南的制訂，加強方法學的傳播，以及可以考慮從國家層面進行指南的制訂管理等。
5 小結
動態指南旨在通過優化指南制訂過程，在新證據可及時，及時對指南或推薦意見進行更新，為指南使用者、決策者提供及時、準確的建議和指導，近年來已逐漸發展走向成熟。相較于傳統指南，動態指南突出全過程的動態更新，有效實現最新證據及時轉化為指南推薦意見，從而為指南使用者、決策者提供最新、可靠的建議。本文通過總結當前動態指南現狀發現，動態指南最常用于突發公共衛生事件、慢性病等康復時間長以及需要花費大量時間及資源而難以短時間治愈的疾病。在需要快速、長期應對的疾病主題下，動態指南的優勢得到了更好的發揮。同時，動態指南的制訂對維持指南生命力、指導臨床實踐以及為臨床工作者提供及時有效的參考也具有重要意義。動態指南的制訂既需要規范的方法學指導，也需要多學科團隊通力合作。現今，動態指南的制訂仍面臨諸多挑戰，同時也暗含機遇，方法學家應考慮制訂動態指南的報告規范和評價標準，指南制訂者應不斷規范制訂流程，更好的為臨床實踐起到指導作用，為患者的健康保駕護航。
