引用本文： 劉文鈺, 安東梅, 郝南亞, 周東. 150例癲癇伴皮質發育不良患者的回顧性研究. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 14-17. doi: 10.7507/2096-0247.20160003 復制
皮質發育畸形(Malformation of cortical development, MCD)現已成為難治性癲癇，運動及智能發育遲緩，神經功能缺損的重要原因，此外，還包括一系列發育障礙[1-4]。這一類病人通常有多變的臨床表現，運動功能缺陷及其他系統的畸形。皮質發育畸形可根據發育步驟分為三類，大腦皮質的發育主要經歷神經細胞增殖分化、神經元遷移及皮質結構的形成3個階段，不同階段的發育異常導致不同類型的MCD[5-7]。其中局灶性腦皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)包括以下幾型：①Ⅰa型:輻射狀皮質結構的異常；Ⅰb型:正切面皮質結構的紊亂或缺如；Ⅰc型:包含Ⅰa和Ⅰb的病理改變。②Ⅱa型:腦皮質結構的異常，出現結構性異常神經元；Ⅱb型:Ⅱa型基礎上, 伴氣球樣細胞。③Ⅲa型:腦皮質結構的異常, 伴有海馬硬化; Ⅲb型:腦皮質結構的異常伴腫瘤的發生(神經膠質瘤、胚胎發育不良的神經上皮瘤及和癲癇相關的贅生物); Ⅲc型:腦皮質結構的異常, 伴周圍血管畸形。此外，神經元遷移起源異常導致室管膜下灰質異位癥；遷移運動異常破壞正常皮質, 導致經典型無腦回和皮質下帶灰質異位癥；神經元遷移停止異常導致鵝卵石樣無腦回；皮質結構形成異常見于多小腦回、腦裂畸形。
MCD可表現為一種形式[8-12]，也可以與其他類型皮質畸形及皮層發育畸形共同存在，如胼胝體發育不良、海馬病變、大枕大池、腦積水或小腦萎縮[13-18]，這種情況我們將其定義為“復合畸形”。在我國西部地區，高分辨磁共振(MRI)和一些侵入性檢查措施如立體定向腦電圖并不普及，因此其發病率、分布、預后及各種類型的臨床特征了解甚少。本文旨在研究皮質發育畸形在我國西部地區的分布情況并將簡單及復合畸形的臨床特點進行比較。
資料與方法
1 患者資料來源
收集2012年9月-2014年12月期間四川大學華西醫院癲癇專科門診150例皮質發育畸形的患者，其中男79例，女71例；年齡4～67歲，平均25.5歲。臨床資料的收集包括年齡、首發年齡、圍生期意外、發育遲緩、神經功能缺損、認知功能障礙、腦電圖癇性放電位置。癲癇分類根據1989年ILAE癲癇分類標準[19]。所有患者均有腦電資料。認知功能使用韋氏智力量表進行測定。均用3.0T或1.5T MRI進行掃描。
排除標準：無癲癇發作、結節性硬化、胚胎發育不良性上皮性腫瘤。
2 檢查及分組
FCD典型的MRI影像表現為局灶性皮質增厚, 灰白質交界區模糊, 腦回形態異常, 腦白質萎縮, 腦葉發育不良；T2加權和FLAIR序列發現腦回或腦溝深部白質信號增高。在一些病例，FCD的MRI可無異常發現，僅能通過病理確診。腦室旁結節狀灰質異位(Periventricular nodular heterotopia，PNH)的MRI表現為圓形或橢圓形結節沿側腦室分布，與正常灰質信號相似, 結節深入腔內導致腦室壁形態不規則。單側PNH常位于側腦室后角旁，常涉及白質。多數微小腦回畸形表現為腦回迂曲多并灰質增厚，腦回小而且數目過多。腦裂畸形屬先天性神經元移行異常疾病，為神經元移行異常疾病中最嚴重者。表現為大腦半球的橫行裂隙，邊緣內襯灰質。根據Barkovich分類，FCD分為組1，灰質異位和巨腦回，無腦回為組2，腦裂畸形和多小腦回為組3。
3 統計學方法
統計方法采用SPSS 20.0軟件包分析。連續型變量采用方差分析，分類型變量采用χ2檢驗；必要時采用Mann-Whitney U進行兩兩比較。P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 患者基本情況
150例中有12例為兒童患者(年齡< 18歲)，如前所述，根據Barkovich分類，44例被分類為組1，其中7例具有FCD IIb型典型的倒三角征；61例被分為組2，36例被分為組3；另外9例因存在不止一種的MCD畸形而不能被分組。所有患者中有41例的皮質發育畸形存在于雙側，見表 1。
表1
各亞組分布情況
Table1.
Distribution of each sub-group
7例曾有癲癇持續狀態，圍生期意外在32例中發生，發育遲緩有28例，智力障礙22例，其他的先天畸形有19例，神經功能缺損為18例。150例患者中有2例行手術治療，病理組織學證實1例為FCDⅡb型，1例為FCDⅡa型。
3個亞組之間進行比較，僅有圍生期意外的差異有統計學意義(P=0.017)，在組3中發生率最高(33.3%)，組1為9.8%，組2為10.5%。
2 畸形情況
在包含36例的復合畸形組中，16例有兩種以上MCD患者，且合并存在其他皮質畸形。超過80%(30/36)合并其他類型的皮質畸形，包括：側腦室擴大(10/36)，皮層發育不良(11/36，其中5例表現為FCD，6例表現為多數微小腦回)，小腦病變及后顱窩病變(6/36，1例胼胝體缺如，5例胼胝體體部發育不良)，2例合并白質發育不良，1例合并顱中窩囊腫。而灰質異位是最常見的合并其他畸形的類型(24/150)。見表 2。
表2
各亞組之間比較
Table2.
Comparison between each sub-group
討論
最常見的類型為FCD，其次為灰質異位，多數微小腦回，腦裂畸形及巨腦回。曾有報道最常見的皮質發育不良類別為多數微小腦回畸形[18]。這些差異的原因可能為在發展中國家，高分辨MRI尚未普及，多小腦回的檢出率較低，而納入人群的年齡也對結果造成了一定影響。
MCD是導致難治性癲癇和兒童生長發育延遲的重要原因，其臨床表現主要為癲癇，或伴面部形態異常、肌張力減低及生長發育遲緩等。在本組150例(其中兒童患者12例)中，癲癇最多，其次為運動、語言發育落后。
灰質異位在本病例組中共44例。可分為3種類型：①室管膜下型；②皮質下局灶型；③皮質下帶狀型。同時，灰質異位在本組病例中也是最常見合并其他畸形的類型。而腦裂畸形在MCD中比例最少，共17例。MRI表現為腦實質內一異常裂隙，從腦室至蛛網膜下腔，裂隙周圍通常為灰質組織，可分為閉唇型和開唇型。
由于選擇標準的差異，樣本選擇偏倚，特別是MRI不能排除FCD的患者，而本研究排除了不常見的結節性硬化、胚胎發育不良性上皮瘤等，因此MCD的患病率，根據目前的研究很難得出準確的數據。臨床上以癲癇為主要表現，同時伴有生長發育遲緩，智力低下的患者，應考慮到MCD的可能性，行MRI檢查以明確診斷。
在組3中，圍生期意外的發生率最高，這與既往研究一致，表明圍生期意外是多小腦回和腦裂畸形的重要原因。此外有研究指出組3與遺傳有很大關系，且神經功能缺損癥狀也更多在組3中出現[20]。但我們的研究中，家族史陽性的患者僅有3例，而皮質發育不良的病灶位置及大小也與神經功能缺損有重要關系，從而解釋與既往研究結果的差異。
不同類型的手術預后報道也存在差異[21]。FCD患者應該早期手術，尤其是FCD IIb型患者。大多數FCD患者有藥物難以控制的局灶性癲癇，常可繼發全身性強直陣攣發作。本病例組中僅2例行手術治療。
綜上，MCD是耐藥性癲癇的重要原因，也是對于資源相對缺乏地域的一個重要挑戰，而MRI在MCD的診斷和分類中至關重要。
皮質發育畸形(Malformation of cortical development, MCD)現已成為難治性癲癇，運動及智能發育遲緩，神經功能缺損的重要原因，此外，還包括一系列發育障礙[1-4]。這一類病人通常有多變的臨床表現，運動功能缺陷及其他系統的畸形。皮質發育畸形可根據發育步驟分為三類，大腦皮質的發育主要經歷神經細胞增殖分化、神經元遷移及皮質結構的形成3個階段，不同階段的發育異常導致不同類型的MCD[5-7]。其中局灶性腦皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)包括以下幾型：①Ⅰa型:輻射狀皮質結構的異常；Ⅰb型:正切面皮質結構的紊亂或缺如；Ⅰc型:包含Ⅰa和Ⅰb的病理改變。②Ⅱa型:腦皮質結構的異常，出現結構性異常神經元；Ⅱb型:Ⅱa型基礎上, 伴氣球樣細胞。③Ⅲa型:腦皮質結構的異常, 伴有海馬硬化; Ⅲb型:腦皮質結構的異常伴腫瘤的發生(神經膠質瘤、胚胎發育不良的神經上皮瘤及和癲癇相關的贅生物); Ⅲc型:腦皮質結構的異常, 伴周圍血管畸形。此外，神經元遷移起源異常導致室管膜下灰質異位癥；遷移運動異常破壞正常皮質, 導致經典型無腦回和皮質下帶灰質異位癥；神經元遷移停止異常導致鵝卵石樣無腦回；皮質結構形成異常見于多小腦回、腦裂畸形。
MCD可表現為一種形式[8-12]，也可以與其他類型皮質畸形及皮層發育畸形共同存在，如胼胝體發育不良、海馬病變、大枕大池、腦積水或小腦萎縮[13-18]，這種情況我們將其定義為“復合畸形”。在我國西部地區，高分辨磁共振(MRI)和一些侵入性檢查措施如立體定向腦電圖并不普及，因此其發病率、分布、預后及各種類型的臨床特征了解甚少。本文旨在研究皮質發育畸形在我國西部地區的分布情況并將簡單及復合畸形的臨床特點進行比較。
資料與方法
1 患者資料來源
收集2012年9月-2014年12月期間四川大學華西醫院癲癇專科門診150例皮質發育畸形的患者，其中男79例，女71例；年齡4～67歲，平均25.5歲。臨床資料的收集包括年齡、首發年齡、圍生期意外、發育遲緩、神經功能缺損、認知功能障礙、腦電圖癇性放電位置。癲癇分類根據1989年ILAE癲癇分類標準[19]。所有患者均有腦電資料。認知功能使用韋氏智力量表進行測定。均用3.0T或1.5T MRI進行掃描。
排除標準：無癲癇發作、結節性硬化、胚胎發育不良性上皮性腫瘤。
2 檢查及分組
FCD典型的MRI影像表現為局灶性皮質增厚, 灰白質交界區模糊, 腦回形態異常, 腦白質萎縮, 腦葉發育不良；T2加權和FLAIR序列發現腦回或腦溝深部白質信號增高。在一些病例，FCD的MRI可無異常發現，僅能通過病理確診。腦室旁結節狀灰質異位(Periventricular nodular heterotopia，PNH)的MRI表現為圓形或橢圓形結節沿側腦室分布，與正常灰質信號相似, 結節深入腔內導致腦室壁形態不規則。單側PNH常位于側腦室后角旁，常涉及白質。多數微小腦回畸形表現為腦回迂曲多并灰質增厚，腦回小而且數目過多。腦裂畸形屬先天性神經元移行異常疾病，為神經元移行異常疾病中最嚴重者。表現為大腦半球的橫行裂隙，邊緣內襯灰質。根據Barkovich分類，FCD分為組1，灰質異位和巨腦回，無腦回為組2，腦裂畸形和多小腦回為組3。
3 統計學方法
統計方法采用SPSS 20.0軟件包分析。連續型變量采用方差分析，分類型變量采用χ2檢驗；必要時采用Mann-Whitney U進行兩兩比較。P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 患者基本情況
150例中有12例為兒童患者(年齡< 18歲)，如前所述，根據Barkovich分類，44例被分類為組1，其中7例具有FCD IIb型典型的倒三角征；61例被分為組2，36例被分為組3；另外9例因存在不止一種的MCD畸形而不能被分組。所有患者中有41例的皮質發育畸形存在于雙側，見表 1。
表1
各亞組分布情況
Table1.
Distribution of each sub-group
7例曾有癲癇持續狀態，圍生期意外在32例中發生，發育遲緩有28例，智力障礙22例，其他的先天畸形有19例，神經功能缺損為18例。150例患者中有2例行手術治療，病理組織學證實1例為FCDⅡb型，1例為FCDⅡa型。
3個亞組之間進行比較，僅有圍生期意外的差異有統計學意義(P=0.017)，在組3中發生率最高(33.3%)，組1為9.8%，組2為10.5%。
2 畸形情況
在包含36例的復合畸形組中，16例有兩種以上MCD患者，且合并存在其他皮質畸形。超過80%(30/36)合并其他類型的皮質畸形，包括：側腦室擴大(10/36)，皮層發育不良(11/36，其中5例表現為FCD，6例表現為多數微小腦回)，小腦病變及后顱窩病變(6/36，1例胼胝體缺如，5例胼胝體體部發育不良)，2例合并白質發育不良，1例合并顱中窩囊腫。而灰質異位是最常見的合并其他畸形的類型(24/150)。見表 2。
表2
各亞組之間比較
Table2.
Comparison between each sub-group
討論
最常見的類型為FCD，其次為灰質異位，多數微小腦回，腦裂畸形及巨腦回。曾有報道最常見的皮質發育不良類別為多數微小腦回畸形[18]。這些差異的原因可能為在發展中國家，高分辨MRI尚未普及，多小腦回的檢出率較低，而納入人群的年齡也對結果造成了一定影響。
MCD是導致難治性癲癇和兒童生長發育延遲的重要原因，其臨床表現主要為癲癇，或伴面部形態異常、肌張力減低及生長發育遲緩等。在本組150例(其中兒童患者12例)中，癲癇最多，其次為運動、語言發育落后。
灰質異位在本病例組中共44例。可分為3種類型：①室管膜下型；②皮質下局灶型；③皮質下帶狀型。同時，灰質異位在本組病例中也是最常見合并其他畸形的類型。而腦裂畸形在MCD中比例最少，共17例。MRI表現為腦實質內一異常裂隙，從腦室至蛛網膜下腔，裂隙周圍通常為灰質組織，可分為閉唇型和開唇型。
由于選擇標準的差異，樣本選擇偏倚，特別是MRI不能排除FCD的患者，而本研究排除了不常見的結節性硬化、胚胎發育不良性上皮瘤等，因此MCD的患病率，根據目前的研究很難得出準確的數據。臨床上以癲癇為主要表現，同時伴有生長發育遲緩，智力低下的患者，應考慮到MCD的可能性，行MRI檢查以明確診斷。
在組3中，圍生期意外的發生率最高，這與既往研究一致，表明圍生期意外是多小腦回和腦裂畸形的重要原因。此外有研究指出組3與遺傳有很大關系，且神經功能缺損癥狀也更多在組3中出現[20]。但我們的研究中，家族史陽性的患者僅有3例，而皮質發育不良的病灶位置及大小也與神經功能缺損有重要關系，從而解釋與既往研究結果的差異。
不同類型的手術預后報道也存在差異[21]。FCD患者應該早期手術，尤其是FCD IIb型患者。大多數FCD患者有藥物難以控制的局灶性癲癇，常可繼發全身性強直陣攣發作。本病例組中僅2例行手術治療。
綜上，MCD是耐藥性癲癇的重要原因，也是對于資源相對缺乏地域的一個重要挑戰，而MRI在MCD的診斷和分類中至關重要。
