評估新型抗癲癇藥物(AEDs)——拉莫三嗪、托吡酯與左乙拉西坦在患者妊娠期中控制癇性發作的效能。分析在澳大利亞登記數據庫中應用AEDs控制癇性發作的癲癇患者中1 534例次患者妊娠的數據。在澳大利亞癲癇登記的數據中，接受單種AED治療的1 111例次妊娠的患者中，妊娠期使用左乙拉西坦控制發作的患者的癇性發作控制率與服用傳統AEDs如卡馬西平、丙戊酸的發作控制率相近；優于拉莫三嗪、托吡酯在孕期的發作控制率。左乙拉西坦作為控制癲癇患者的妊娠期發作的藥物有應用前景。
引用本文： 郭佳南, 慕潔. 新型抗癲癇藥物在控制孕期癇性發作的效能. 癲癇雜志, 2016, 2(2): 159-164. doi: 10.7507/2096-0247.20160031 復制
自1990年以來，有多種抗癲癇藥物(AEDs)被批準應用于臨床。在總體上，這些新型AEDs的療效與傳統AEDs相近，盡管這些藥物治療后6～12個及24個月的無發作(Seizure free)的比例低于卡馬西平，且較卡馬西平有更高的撤藥風險。但新藥的優勢在于它們的藥代動力學特點以及更低的不良反應率，因此，有證據表明部分新藥在總體上有更好的耐受性。隨著時間的推移，新藥被越來越多地應用于臨床，甚至也用于妊娠期的女性患者。目前很多研究的重點均在探究這些新藥的致畸性上，但較少有研究考慮新藥在妊娠期患者應用的有效性，而妊娠期發作的控制十分重要。澳大利亞妊娠登記(Austrilian pregnancy register,APR)建立的初衷是探究胎兒在宮內暴露于各種AEDs的風險，但數據庫內亦存有關于妊娠期發作控制的詳細數據。既往的一項研究表明：使用拉莫三嗪控制發作的癲癇患者妊娠期的發作控制率低于傳統AED丙戊酸。本文分析了APR數據庫，全面地比較了不同新型AEDs在孕期的癇性發作控制率。
方法
目前的研究均基于APR數據庫中女性癲癇患者數據(Women with epilepsy,WWE)中關于妊娠期患者的記錄。數據時間范圍自1998年中期～ 2013年11月。其中大部分患者在孕期全程或至少早孕期服用AEDs，另有少數患者在孕期全程均未服用AEDs。APR數據庫納入的患者來自澳大利亞全國，而患者經其醫生、護士或其他患者及健康工作者的推薦自由決定是否加入APR數據庫。當妊娠患者同意加入妊娠登記組，登記中心通過電話隨訪跟進患者的數據，并且在納入之后完善該妊娠患者其他的細節資料。這些細節資料的收集往往在孕早期或孕中期、妊娠7個月以及分娩后的第1個月完成。并盡量完成分娩后滿1年的隨訪。部分病例沒有達到隨訪的觀察止點就僅分析已有數據。患者的細節數據被錄入微軟Acess數據庫。在每次隨訪之后，不論出現何種形式的發作，所有可能與患者發作相關的數據以及AEDs的種類與劑量均被錄入數據庫。此項登記并未要求患者記錄癇性發作日記，因為這可能為患者帶來不可承受的負擔，特別是當患者考慮到登記結果可能與胎兒的安危相關時。當癲癇患者的一次妊娠被納入登記中心時，中心會向患者的主治醫師核實患者病史及藥物治療的細節信息。登記中心并不干預患者的任何一項治療，所有的治療決策均由患者的主治醫師完成。在隨訪后的數據分析中，我們分析了每例患者包括驚厥發作在內的且不論發作類型的每一次發作。
APR數據庫最初由墨爾本St Vincent醫院主持建立，后來由墨爾本Monash大學主持，現在由墨爾本大學墨爾本皇家醫院的神經內科主持開展，并通過了所有上述機構的倫理委員會審查。所有納入的受試者均已在登記數據之前簽署知情同意書。
我們從數據庫中提取了研究相關數據并使用線性回歸及可信區間的方法進行分析。根據患者孕前癲癇發作的控制情況，我們將患者分為孕前發作頻繁組與不頻繁組，因為這兩組患者在孕期的發作基線不等。發作頻繁指患者在孕前的一年內曾有癇性發作。而不頻繁指患者在孕前的一年內無癇性發作。在本項研究納入的患者中，79%屬于發作頻繁組，23%屬于發作不頻繁組。如果在孕前已有5年及以上無癇性發作，那么在孕期復發的可能性僅有17.5%。
結果
1 研究人群
我們剔除了APR數據庫中服用AEDs治療非癲癇疾病以及在隨訪期間自發性流產的患者。余下共納入1 682例次的妊娠癲癇患者(癲癇部分性發作，48.6%；癲癇全面性發作，42.7%；未確定發作類型，8.6%)。同時登記了患者的神經內科醫師以便核實信息(在1 682例次妊娠中有49.4%的患者資料經醫師核實)；52.3%患者在隨訪期間出現部分性發作，43.1%出現全面性發作。沒有登記醫師的患者由中心的神經內科醫師來協助判斷發作類型。在1 682例次的妊娠中，有148例次妊娠在早孕期未服用AEDs，其余的1 534例次的患者在孕期全程服用AEDs。在這1 534例次的妊娠患者中，有423例患者同時服用一種以上的AEDs(AED多藥聯合治療)。另外1 111例次妊娠的患者在至少早孕期均為單藥治療。AEDs治療的細節信息見表 1，藥品被分為新型AEDs和傳統AEDs。
表1
單藥治療及多藥聯合治療的AED使用情況
2 妊娠期AEDs的使用及癇性發作情況
圖 1顯示了自1998年-2013年期間傳統及新型AEDs臨床應用的變化趨勢。其中，左乙拉西坦的臨床應用大幅上升，卡馬西平應用大幅下降，丙戊酸的使用小幅上升，而拉莫三嗪的臨床應用趨于穩定。
圖1
1998年-2013年間APR數據庫登記的癲癇患者用藥模式的變化
注：黑色：拉莫三嗪；藍色：左乙拉西坦；紅色：卡馬西平；綠色：丙戊酸；橙色：托吡酯
圖 2顯示了從過去到現在傳統與新型AEDs在妊娠患者中應用范圍變化的年百分比(APR)的線性回歸。在1998年，傳統藥物與新藥的應用比例約為4 :1，傳統藥物有明顯的優勢；但在2013年，傳統藥物與新藥的應用比例約為1 :2；圖 2同時也顯示了在服用各種藥物發生妊娠患者出現癇性發作出現比例的線性回歸。傳統藥物與新型藥物的應用比例隨時間變化差異具有統計學意義。相反，妊娠期間的癇性發作并未隨時間變化而變化。盡管隨著時間變化新型AEDs逐漸替代了傳統AEDs，妊娠患者中癇性發作的比例并未發生顯著變化。但是，在2013年，亦有35%的患者僅服用傳統藥物。假設目前AEDs的應用照此趨勢繼續發展，或許在未來會觀察到換用新型藥物所帶來的癇性發作控制率的變化。屆時我們將看到傳統藥物與新型藥物作為單藥應用時的療效對比。因為多藥聯合治療有時包含了新藥與老藥的聯合治療，因此無法進一步評估兩者療效的差異。
圖2
1998年-2013年期間總體藥物應用情況的線性回歸(虛線)傳統藥物(藍色)；新型藥物(紅色)，單藥治療(紅色實線)；妊娠期間癇性發作率(黑色實線)；驚厥發生率(綠色實線)
3 傳統藥物與新型藥物療效對比
在早孕期未服用AEDs治療的148例患者中，55.4%患者出現癇性發作；而在使用傳統AED單藥治療的655例患者中僅有34.8%出現癇性發作；在服用新型AED單藥治療的456例患者中，48.3%的患者出現癇性發作。同時，在這三組患者中發生驚厥性發作的比例分別是33.8%、18.9%及28.7%。
表 2中數據顯示，無論是在全面性發作或是部分性發作、或是孕前發作不頻繁組，新藥都有更高的孕期癇性發作率，且差異具有統計學意義。這種趨勢在孕前發作頻繁組依然存在，盡管差異沒有統計學意義(在這個亞組，在孕期癇性發作的基線比例原已很高)。因為在登記中心成立的15年內傳統AEDs的使用模式在隨時間遷移發生變化，于是我們同時統計了2008年-2013年這個用藥模式相對穩定區間的使用新型藥物的妊娠患者癇性發作率。但左乙拉西坦例外，因為它在近幾年內用藥比例大幅上升，見圖 1。
表2
在妊娠癲癇患者中出現癇性發作時服用新型藥或傳統藥等各種AED的比例
4 患者妊娠期各種藥物單藥治療的癇性發作率
我們比較了三種最常應用的新型AEDs藥物(拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦)在妊娠期單藥治療出現癇性發作的比例。其中，左乙拉西坦單藥治療的癇性發作率(所有類型發作31.7%；驚厥發作13.4%)與傳統藥物的綜合癇性發作發生率(總體癇性發作：34.8%，驚厥發作：18.9%，表 3)無統計學差異。但是，合并癇性發作的妊娠比例在拉莫三嗪與托吡酯單藥組明顯高于左乙拉西坦(分別高于50%與30%)。所以拉莫三嗪與托吡酯似乎是新型藥物中發作控制不佳的一類藥物，而左乙拉西坦與傳統藥物療效相近。
表3
左乙拉西坦及其他藥物服藥期間出現癇性發作的 比例比較
另外，忽視妊娠期間AED劑量的調整可能是造成拉莫三嗪與托吡酯療效不及左乙拉西坦的原因之一。在304例妊娠癲癇中，從妊娠后首次隨訪至妊娠7個月時拉莫三嗪劑量調整的患者約為46.4%，其中44%患者加量治療，拉莫三嗪平均起始劑量為151 mg/d，調整后劑量為283.5 mg/d。在接受托吡酯治療的42例妊娠患者中，劑量改變的患者約為21.4%(19%患者加量)，加量患者由初始65 mg/d的平均劑量加量至132.2 mg/d。而在此期間內，調整左乙拉西坦劑量的患者僅占15.9%(11.0%加量)，總體在妊娠7個月的劑量較妊娠初期的治療劑量1 575 mg/d下降1 mg。與此同時，我們比較了傳統藥物中卡馬西平與丙戊酸在此期間內的劑量變化，其中29.1%使用卡馬西平的患者調整了劑量(其中80.2%為加量調整)；29.6%服用丙戊酸的患者調整了劑量(其中68.2%為加量調整)。其中卡馬西平的平均初始劑量為627.1 mg/d，調整后增加了139.7 mg/d；其中丙戊酸的平均初始劑量為944 mg/d，調整后增加了136 mg/d。因此，在拉莫三嗪與托吡酯的應用中也不應忽視劑量調整問題。在處理遺傳相關的全面性發作的癲癇患者時應特別注意：因為丙戊酸的劑量增加與其致畸性增加相關，但丙戊酸同時也被認為是治療此類癲癇最有效的藥物。因此也應考慮使用左乙拉西坦來治療遺傳相關癲癇患者。盡管差異沒有統計學意義，但使用左乙拉西坦單藥治療的妊娠期癲癇患者與使用其他AED單藥治療的患者比較少有癇性發作：總體發作患者比例19.2% vs 33.0% [OR=0.48; 95%CI=(0.13～1.31)]；驚厥發作7.7% vs 21.4% [OR= 0.31; 95%CI=(0.09～1.30)]。在發作累及妊娠的統計中亦有相類似的結果：在使用左乙拉西坦和丙戊酸治療的患者中，總體發作率分別是19.2% vs 26.9% [OR=0.65; 95%CI=(0.28～1.01)]；驚厥 發作7.7% vs 16.1%[OR=0.43;95% CI=(0.10～ 1.93)]。
討論
自從Knight 與Rhind及Schmidt等論文發表以后，孕期癇性發作是否會加重就一直是個有爭議的問題。近期的一些研究再次開始探究這個問題。Pirie等稱1/3的患者妊娠期出現癇性發作加重，Reisinger等報道約有38.4%的患者出現妊娠期癇性發作的增多。包括我們在內的許多作者均認為如果孕前9～12個月內仍有發作那提示孕期發作加重的可能性大。本項研究和既往文獻報道基本一致，但是本項研究的主要目的是探究傳統與新型AEDs在控制妊娠期癇性發作，達到無癇性發作狀態方面的療效對比。
本項研究存在以下局限性：首先對于所有妊娠患者中全面性發作癲癇患者的比例不明確，因為據神經內科醫師診斷的全面性發作的患者比例較高，這與臨床觀察到的發作比例相近。特定藥品的分配方案不是隨機化的，同時也無法保證患者是按處方劑量與用法服用藥物或按著最優方式，如監測血藥濃度來指導用藥。在本項研究中，新型藥物單藥治療被單獨列為一個組別比較，然而比較的結果提示新型AEDs在控制妊娠癲癇患者的無發作率不及傳統AEDs，這一結論同時適用于全面性發作與部分性發作，另外，也適用于在孕前一年發作已不頻繁的患者。在孕前一年發作仍頻繁的患者群體中，這一結論的趨勢仍然存在但差異不具有統計學意義。新型藥物療效不佳主要指拉莫三嗪與托吡酯在孕期癲癇中療效不佳，而左乙拉西坦與傳統AEDs在預防妊娠期癇性發作方面有著相近的療效，同時，在控制妊娠合并遺傳相關的全面性癲癇方面，左乙拉西坦與丙戊酸有著相近的療效。在早期的一項分析澳大利亞妊娠登記數據的研究表明,拉莫三嗪在預防癇性發作方面與丙戊酸有著相近的療效；而Battino等發現，相對服用其他AEDs妊娠期服用拉莫三嗪控制癇性發作的患者更易達到無發作。本項研究與這些研究不符可能是由于本項研究的大部分患者并未在孕期調整藥物劑量使之達到與孕前血藥濃度相近的水平。盡管醫生調整了拉莫三嗪的劑量，然而，與左乙拉西坦相比，似乎臨床醫生在開具處方時增加了劑量用以彌補妊娠期間增高的藥物清除率。Sabers與 Petrenaite研究發現，盡管在孕期密切監測血藥濃度并據此調整藥物劑量，拉莫三嗪在孕期治療的失敗率與其他AED相近。而目前尚無研究解釋本項研究所發現關于托吡酯在癲癇患者妊娠期中療效不佳的原因。
本項研究最重要的結論就是發現左乙拉西坦，這種醫生常給予無法監測血藥濃度的患者使用的AED，在妊娠期對癇性發作的控制效果與傳統AED相近。另外，據已發表的研究報道，左乙拉西坦僅有極低甚至沒有致畸性，在304例使用左乙拉西坦單藥治療的患者中僅有0.7%的畸形率。另外，左乙拉西坦無后遺的兒童期智力損害等問題。因此本文就癲癇患者在妊娠期的治療決策提出了建議首選的藥物，除非患者屬于特殊類型癲癇或有其他考慮，否則對于存有生育需求的患者的治療原則均可參考本研究結果。
譯自：Vajda FJ, O′ Brien T, Lander C, Graham J, Eadie M. The efficacy of the newer antiepileptic drugs in controlling seizures in pregnancy. Epilepsia, 2014, 55(8): 1229-1234.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited,acompany of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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自1990年以來，有多種抗癲癇藥物(AEDs)被批準應用于臨床。在總體上，這些新型AEDs的療效與傳統AEDs相近，盡管這些藥物治療后6～12個及24個月的無發作(Seizure free)的比例低于卡馬西平，且較卡馬西平有更高的撤藥風險。但新藥的優勢在于它們的藥代動力學特點以及更低的不良反應率，因此，有證據表明部分新藥在總體上有更好的耐受性。隨著時間的推移，新藥被越來越多地應用于臨床，甚至也用于妊娠期的女性患者。目前很多研究的重點均在探究這些新藥的致畸性上，但較少有研究考慮新藥在妊娠期患者應用的有效性，而妊娠期發作的控制十分重要。澳大利亞妊娠登記(Austrilian pregnancy register,APR)建立的初衷是探究胎兒在宮內暴露于各種AEDs的風險，但數據庫內亦存有關于妊娠期發作控制的詳細數據。既往的一項研究表明：使用拉莫三嗪控制發作的癲癇患者妊娠期的發作控制率低于傳統AED丙戊酸。本文分析了APR數據庫，全面地比較了不同新型AEDs在孕期的癇性發作控制率。
方法
目前的研究均基于APR數據庫中女性癲癇患者數據(Women with epilepsy,WWE)中關于妊娠期患者的記錄。數據時間范圍自1998年中期～ 2013年11月。其中大部分患者在孕期全程或至少早孕期服用AEDs，另有少數患者在孕期全程均未服用AEDs。APR數據庫納入的患者來自澳大利亞全國，而患者經其醫生、護士或其他患者及健康工作者的推薦自由決定是否加入APR數據庫。當妊娠患者同意加入妊娠登記組，登記中心通過電話隨訪跟進患者的數據，并且在納入之后完善該妊娠患者其他的細節資料。這些細節資料的收集往往在孕早期或孕中期、妊娠7個月以及分娩后的第1個月完成。并盡量完成分娩后滿1年的隨訪。部分病例沒有達到隨訪的觀察止點就僅分析已有數據。患者的細節數據被錄入微軟Acess數據庫。在每次隨訪之后，不論出現何種形式的發作，所有可能與患者發作相關的數據以及AEDs的種類與劑量均被錄入數據庫。此項登記并未要求患者記錄癇性發作日記，因為這可能為患者帶來不可承受的負擔，特別是當患者考慮到登記結果可能與胎兒的安危相關時。當癲癇患者的一次妊娠被納入登記中心時，中心會向患者的主治醫師核實患者病史及藥物治療的細節信息。登記中心并不干預患者的任何一項治療，所有的治療決策均由患者的主治醫師完成。在隨訪后的數據分析中，我們分析了每例患者包括驚厥發作在內的且不論發作類型的每一次發作。
APR數據庫最初由墨爾本St Vincent醫院主持建立，后來由墨爾本Monash大學主持，現在由墨爾本大學墨爾本皇家醫院的神經內科主持開展，并通過了所有上述機構的倫理委員會審查。所有納入的受試者均已在登記數據之前簽署知情同意書。
我們從數據庫中提取了研究相關數據并使用線性回歸及可信區間的方法進行分析。根據患者孕前癲癇發作的控制情況，我們將患者分為孕前發作頻繁組與不頻繁組，因為這兩組患者在孕期的發作基線不等。發作頻繁指患者在孕前的一年內曾有癇性發作。而不頻繁指患者在孕前的一年內無癇性發作。在本項研究納入的患者中，79%屬于發作頻繁組，23%屬于發作不頻繁組。如果在孕前已有5年及以上無癇性發作，那么在孕期復發的可能性僅有17.5%。
結果
1 研究人群
我們剔除了APR數據庫中服用AEDs治療非癲癇疾病以及在隨訪期間自發性流產的患者。余下共納入1 682例次的妊娠癲癇患者(癲癇部分性發作，48.6%；癲癇全面性發作，42.7%；未確定發作類型，8.6%)。同時登記了患者的神經內科醫師以便核實信息(在1 682例次妊娠中有49.4%的患者資料經醫師核實)；52.3%患者在隨訪期間出現部分性發作，43.1%出現全面性發作。沒有登記醫師的患者由中心的神經內科醫師來協助判斷發作類型。在1 682例次的妊娠中，有148例次妊娠在早孕期未服用AEDs，其余的1 534例次的患者在孕期全程服用AEDs。在這1 534例次的妊娠患者中，有423例患者同時服用一種以上的AEDs(AED多藥聯合治療)。另外1 111例次妊娠的患者在至少早孕期均為單藥治療。AEDs治療的細節信息見表 1，藥品被分為新型AEDs和傳統AEDs。
表1
單藥治療及多藥聯合治療的AED使用情況
2 妊娠期AEDs的使用及癇性發作情況
圖 1顯示了自1998年-2013年期間傳統及新型AEDs臨床應用的變化趨勢。其中，左乙拉西坦的臨床應用大幅上升，卡馬西平應用大幅下降，丙戊酸的使用小幅上升，而拉莫三嗪的臨床應用趨于穩定。
圖1
1998年-2013年間APR數據庫登記的癲癇患者用藥模式的變化
注：黑色：拉莫三嗪；藍色：左乙拉西坦；紅色：卡馬西平；綠色：丙戊酸；橙色：托吡酯
圖 2顯示了從過去到現在傳統與新型AEDs在妊娠患者中應用范圍變化的年百分比(APR)的線性回歸。在1998年，傳統藥物與新藥的應用比例約為4 :1，傳統藥物有明顯的優勢；但在2013年，傳統藥物與新藥的應用比例約為1 :2；圖 2同時也顯示了在服用各種藥物發生妊娠患者出現癇性發作出現比例的線性回歸。傳統藥物與新型藥物的應用比例隨時間變化差異具有統計學意義。相反，妊娠期間的癇性發作并未隨時間變化而變化。盡管隨著時間變化新型AEDs逐漸替代了傳統AEDs，妊娠患者中癇性發作的比例并未發生顯著變化。但是，在2013年，亦有35%的患者僅服用傳統藥物。假設目前AEDs的應用照此趨勢繼續發展，或許在未來會觀察到換用新型藥物所帶來的癇性發作控制率的變化。屆時我們將看到傳統藥物與新型藥物作為單藥應用時的療效對比。因為多藥聯合治療有時包含了新藥與老藥的聯合治療，因此無法進一步評估兩者療效的差異。
圖2
1998年-2013年期間總體藥物應用情況的線性回歸(虛線)傳統藥物(藍色)；新型藥物(紅色)，單藥治療(紅色實線)；妊娠期間癇性發作率(黑色實線)；驚厥發生率(綠色實線)
3 傳統藥物與新型藥物療效對比
在早孕期未服用AEDs治療的148例患者中，55.4%患者出現癇性發作；而在使用傳統AED單藥治療的655例患者中僅有34.8%出現癇性發作；在服用新型AED單藥治療的456例患者中，48.3%的患者出現癇性發作。同時，在這三組患者中發生驚厥性發作的比例分別是33.8%、18.9%及28.7%。
表 2中數據顯示，無論是在全面性發作或是部分性發作、或是孕前發作不頻繁組，新藥都有更高的孕期癇性發作率，且差異具有統計學意義。這種趨勢在孕前發作頻繁組依然存在，盡管差異沒有統計學意義(在這個亞組，在孕期癇性發作的基線比例原已很高)。因為在登記中心成立的15年內傳統AEDs的使用模式在隨時間遷移發生變化，于是我們同時統計了2008年-2013年這個用藥模式相對穩定區間的使用新型藥物的妊娠患者癇性發作率。但左乙拉西坦例外，因為它在近幾年內用藥比例大幅上升，見圖 1。
表2
在妊娠癲癇患者中出現癇性發作時服用新型藥或傳統藥等各種AED的比例
4 患者妊娠期各種藥物單藥治療的癇性發作率
我們比較了三種最常應用的新型AEDs藥物(拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦)在妊娠期單藥治療出現癇性發作的比例。其中，左乙拉西坦單藥治療的癇性發作率(所有類型發作31.7%；驚厥發作13.4%)與傳統藥物的綜合癇性發作發生率(總體癇性發作：34.8%，驚厥發作：18.9%，表 3)無統計學差異。但是，合并癇性發作的妊娠比例在拉莫三嗪與托吡酯單藥組明顯高于左乙拉西坦(分別高于50%與30%)。所以拉莫三嗪與托吡酯似乎是新型藥物中發作控制不佳的一類藥物，而左乙拉西坦與傳統藥物療效相近。
表3
左乙拉西坦及其他藥物服藥期間出現癇性發作的 比例比較
另外，忽視妊娠期間AED劑量的調整可能是造成拉莫三嗪與托吡酯療效不及左乙拉西坦的原因之一。在304例妊娠癲癇中，從妊娠后首次隨訪至妊娠7個月時拉莫三嗪劑量調整的患者約為46.4%，其中44%患者加量治療，拉莫三嗪平均起始劑量為151 mg/d，調整后劑量為283.5 mg/d。在接受托吡酯治療的42例妊娠患者中，劑量改變的患者約為21.4%(19%患者加量)，加量患者由初始65 mg/d的平均劑量加量至132.2 mg/d。而在此期間內，調整左乙拉西坦劑量的患者僅占15.9%(11.0%加量)，總體在妊娠7個月的劑量較妊娠初期的治療劑量1 575 mg/d下降1 mg。與此同時，我們比較了傳統藥物中卡馬西平與丙戊酸在此期間內的劑量變化，其中29.1%使用卡馬西平的患者調整了劑量(其中80.2%為加量調整)；29.6%服用丙戊酸的患者調整了劑量(其中68.2%為加量調整)。其中卡馬西平的平均初始劑量為627.1 mg/d，調整后增加了139.7 mg/d；其中丙戊酸的平均初始劑量為944 mg/d，調整后增加了136 mg/d。因此，在拉莫三嗪與托吡酯的應用中也不應忽視劑量調整問題。在處理遺傳相關的全面性發作的癲癇患者時應特別注意：因為丙戊酸的劑量增加與其致畸性增加相關，但丙戊酸同時也被認為是治療此類癲癇最有效的藥物。因此也應考慮使用左乙拉西坦來治療遺傳相關癲癇患者。盡管差異沒有統計學意義，但使用左乙拉西坦單藥治療的妊娠期癲癇患者與使用其他AED單藥治療的患者比較少有癇性發作：總體發作患者比例19.2% vs 33.0% [OR=0.48; 95%CI=(0.13～1.31)]；驚厥發作7.7% vs 21.4% [OR= 0.31; 95%CI=(0.09～1.30)]。在發作累及妊娠的統計中亦有相類似的結果：在使用左乙拉西坦和丙戊酸治療的患者中，總體發作率分別是19.2% vs 26.9% [OR=0.65; 95%CI=(0.28～1.01)]；驚厥 發作7.7% vs 16.1%[OR=0.43;95% CI=(0.10～ 1.93)]。
討論
自從Knight 與Rhind及Schmidt等論文發表以后，孕期癇性發作是否會加重就一直是個有爭議的問題。近期的一些研究再次開始探究這個問題。Pirie等稱1/3的患者妊娠期出現癇性發作加重，Reisinger等報道約有38.4%的患者出現妊娠期癇性發作的增多。包括我們在內的許多作者均認為如果孕前9～12個月內仍有發作那提示孕期發作加重的可能性大。本項研究和既往文獻報道基本一致，但是本項研究的主要目的是探究傳統與新型AEDs在控制妊娠期癇性發作，達到無癇性發作狀態方面的療效對比。
本項研究存在以下局限性：首先對于所有妊娠患者中全面性發作癲癇患者的比例不明確，因為據神經內科醫師診斷的全面性發作的患者比例較高，這與臨床觀察到的發作比例相近。特定藥品的分配方案不是隨機化的，同時也無法保證患者是按處方劑量與用法服用藥物或按著最優方式，如監測血藥濃度來指導用藥。在本項研究中，新型藥物單藥治療被單獨列為一個組別比較，然而比較的結果提示新型AEDs在控制妊娠癲癇患者的無發作率不及傳統AEDs，這一結論同時適用于全面性發作與部分性發作，另外，也適用于在孕前一年發作已不頻繁的患者。在孕前一年發作仍頻繁的患者群體中，這一結論的趨勢仍然存在但差異不具有統計學意義。新型藥物療效不佳主要指拉莫三嗪與托吡酯在孕期癲癇中療效不佳，而左乙拉西坦與傳統AEDs在預防妊娠期癇性發作方面有著相近的療效，同時，在控制妊娠合并遺傳相關的全面性癲癇方面，左乙拉西坦與丙戊酸有著相近的療效。在早期的一項分析澳大利亞妊娠登記數據的研究表明,拉莫三嗪在預防癇性發作方面與丙戊酸有著相近的療效；而Battino等發現，相對服用其他AEDs妊娠期服用拉莫三嗪控制癇性發作的患者更易達到無發作。本項研究與這些研究不符可能是由于本項研究的大部分患者并未在孕期調整藥物劑量使之達到與孕前血藥濃度相近的水平。盡管醫生調整了拉莫三嗪的劑量，然而，與左乙拉西坦相比，似乎臨床醫生在開具處方時增加了劑量用以彌補妊娠期間增高的藥物清除率。Sabers與 Petrenaite研究發現，盡管在孕期密切監測血藥濃度并據此調整藥物劑量，拉莫三嗪在孕期治療的失敗率與其他AED相近。而目前尚無研究解釋本項研究所發現關于托吡酯在癲癇患者妊娠期中療效不佳的原因。
本項研究最重要的結論就是發現左乙拉西坦，這種醫生常給予無法監測血藥濃度的患者使用的AED，在妊娠期對癇性發作的控制效果與傳統AED相近。另外，據已發表的研究報道，左乙拉西坦僅有極低甚至沒有致畸性，在304例使用左乙拉西坦單藥治療的患者中僅有0.7%的畸形率。另外，左乙拉西坦無后遺的兒童期智力損害等問題。因此本文就癲癇患者在妊娠期的治療決策提出了建議首選的藥物，除非患者屬于特殊類型癲癇或有其他考慮，否則對于存有生育需求的患者的治療原則均可參考本研究結果。
譯自：Vajda FJ, O′ Brien T, Lander C, Graham J, Eadie M. The efficacy of the newer antiepileptic drugs in controlling seizures in pregnancy. Epilepsia, 2014, 55(8): 1229-1234.
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