眾所周知，隨著年齡增長新發癲癇的發病率增加。通常，這些患者的病因難以明確。研究調查了有非誘導性遲發性癲癇發作且不合并腫瘤（可能患有副腫瘤性腦炎）患者的潛在自身免疫反應情況。在 4.75 年內前瞻性連續納入了 66 例患者（至少有一次癲癇或癲癇發作，病程≤6 個月，36 例女性，年齡≥55 歲）。檢測所有患者的血清、腦脊液抗體和神經細胞表面、細胞內抗原。45 例患者（68%）進行了核磁共振（MRI）檢查。對于抗體陽性的患者隨訪時間至少 6 個月。2 例患者血清、腦脊液中抗接觸蛋白相關性蛋白樣-2（Contactin associated protein-like 2, CASPR2）抗體滴度高，符合明確邊緣性腦炎的診斷標準。另外 2 例患者 MRI 顯示雙側腦顳區炎性異常，盡管血清、腦脊液抗體陰性，也符合明確邊緣性腦炎的診斷標準。這 4 例患者年齡 55～70 歲之間，均接受了抗免疫治療和（或）抗癲癇治療之后變成癲癇再無發作。該研究發現提示自身免疫應該被認為是遲發型癲癇患者的一個重要病因。對于這些患者，神經元抗體檢測和大腦 MRI 可能是有價值的檢查手段。
引用本文： Felix vonPodewils, MarieSuesse, JuliaGeithner, 張穎穎 譯, 童馨 慕潔 審. 自身免疫起源的遲發性癲癇流行率和臨床結局：一項前瞻性觀察性人群隊列研究. 癲癇雜志, 2018, 4(3): 242-248. doi: 10.7507/2096-0247.20180043 復制
非誘導性新發癲癇發作在 60 歲之后開始增加，其中很多病因不明。發達國家由于人口結構的改變，遲發性癲癇發作的管理將是未來的一項主要挑戰。最近發現自身免疫是非誘導性癲癇發作的相關原因。它常常表現作為邊緣性腦炎（Limbic encephalitis, LE）。LE 的典型臨床表現包括亞急性發作的短暫記憶缺陷、與邊緣系統有關的精神癥狀，以及癲癇發作。顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號、腦脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）和顳區腦電圖（EEG）異常比較常見。直到大約 2000 年，幾乎所有 LE 病例都被認為是起源于副腫瘤綜合征。隨后才確定有非副腫瘤形式。今天，非副腫瘤性 LE 被認為比副腫瘤性的更占主導地位。如接觸蛋白相關性蛋白樣-2（Contactin associated protein-like 2, CASPR2）、富亮氨酸腦膠質瘤滅活蛋白 1（Leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體、甘氨酸受體（Glycine receptors，GlyRs）、雙肽基-肽酶樣蛋白 6（Dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DPPX）、代謝型谷氨酸受體 5（metabotropic glutamate receptor 5，mGlu5）和 γ-氨基丁酸 B 受體（GABABR）或谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD）這些針對神經抗原的抗體支持了這一診斷。
自身免疫在遲發性癲癇發展中的相關性仍不清楚，特別是在約占老年癲癇的 25%～45%非病灶性病例中。因此，本隊列研究的目的是調查自身免疫在非病灶性晚發性癲癇患者中的作用，并且這些患者沒有副腫瘤病史。對患者自身免疫性病因的鑒別應根據核磁共振（MRI）特征、CSF 分布、EEG 特征和臨床結局來做出。
1 資料與方法
本研究為前瞻性單中心觀察性研究。所有患者均按最佳醫療標準進行治療。所有數據都是在臨床常規中獲得的，沒有出于研究目的審查。
1.1 病例資料
這項研究經過地方機構審查委員會的批準。納入 2011 年 4 月—2016 年 1 月期間在德國/格賴夫斯瓦爾德大學醫院（服務人口約 30 萬人）就診的所有新診斷的遲發性非病灶性癲癇（≥55 歲）且無腫瘤病史的患者。該醫院是整個集水區唯一提供神經護理服務的醫院。因此，可以認為所有新發癲癇患者均被轉診至該中心。
納入標準包括：≥55 歲的一次癲癇發作、癲癇持續狀態或癲癇發作≤6 個月。排除標準包括：① 腦部影像學檢查［計算機斷層掃描（CT）或 MRI（1.5 或 3T）］顯示有潛在致癇性病灶者，除非病變符合 LE 診斷，即內側顳葉包括海馬和杏仁核區域的 T2/FLAIR 高信號改變；② 腫瘤病史或腫瘤神經抗體史（排除副腫瘤綜合征）。
通過審閱病歷和與患者訪談收集臨床數據。特別注意患者是首次癲癇發作還是有反復發作（每次發作間隔至少 24 h）。首次調查時還特別記錄了患者的認知損害和抑郁癥狀情況。出于研究目的，記錄以下臨床數據：常規 EEG（國際 10-20 電極放置系統），腦影像和 CSF 檢查［CSF 細胞計數和寡克隆帶（Oligoclonal bands, OCB）］。檢測所有患者血清和 CSF 中的針對 GAD65 抗原、N-甲基 D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）、GABABR、AMPAR1/2、DPPX、mGluR5、LGI1、CASPR2、電壓門控鉀復合物（Voltagegatedpotassium complex, VGKCc）抗原、GlyRs 的抗體和針對神經氈的非典型抗體。使用以下檢測方法：① 在小鼠大腦上針對神經氈抗體和 GAD65-抗體（由德國呂貝克 Euroimmun 公司提供的矢狀小鼠切片）進行間接免疫熒光；② VGKCc-Ab-放射免疫沉淀試驗（RIA）（英國加的夫 RSR 公司；值> 100pmol/L 視為陽性）；③ 基于細胞水平檢測的針對 LGI1、CASPR2、NMDAR、GlyR、AMPAR1/2、GABABR、GAD65、DPPX 和 mGluR5 抗原的抗體（Euroimmun 生產的帶有轉染的和稍固定的細胞生物芯片；使用稀釋至 1∶16 的血清和未稀釋的 CSF；在室溫下培養 30 min；二次抗體：山羊-抗人免疫球蛋白 G［IgG；重鏈和輕鏈（H+L）］與 Alexa Fluor 594（美國賓夕法尼亞州西葛羅夫 JacksonImmunoResearch 公司，郵編 109-585-088）綴合，稀釋至 1∶100，在室溫培養 30 min。通過室溫培養針對 1∶100 稀釋度的 IgG Fcγ 片段的山羊抗人免疫球蛋白 30 min，來證實 IgG 陽性。有經驗的檢測者使用周圍（假定是陰性）信號范圍作為各自陰性對照來確定是否存在抗體。抗體表面抗原以 1∶2 的倍數進行終點滴定。此外，所有標本均通過在小鼠腦切片進行間接免疫熒光和免疫印跡（德國弗賴堡 Ravo 公司）進行副腫瘤相關神經組織抗體測試。如果兩種檢測結果一致，則可以確定為副腫瘤相關神經組織抗體陽性。
下面的抗體序列被認為是不確定的（既沒有明確指定自身免疫性腦炎也不是完全陰性）：CASPR2 1∶16～1∶120；不與 LGI1 或 CASPR2 反應的 VGKCc 抗體和不與特定的基于細胞水平測定反應的針對小鼠神經氈抗體。
對診斷為自身免疫病因的患者在 3 個月后（如果可行）和近期（≥12 個月）進行隨訪評估。評估指標包括：癲癇發作情況、神經心理評估、腦成像、EEG、血清和 CSF 采集（如有采集）。最初采取免疫抑制治療（Immunosuppressive therapy, IT）和/或抗癲癇藥物（AEDs）治療的方案是由主治醫生決定的。我們對疑似 LE 患者進行腫瘤篩查，包括胸部/腹部 CT 掃描以及婦科/泌尿科檢查。
以前瞻性方式對患者進行識別。診斷則通過回顧性方式得出。依據最新發布的基于臨床、輔助檢查和血清學數據共識來確定自身免疫病因的診斷。若存在以下情況則明確診斷這些新發患者為 LE：① MRI 顯示為高度局限于雙側顳葉內側的 T2/FLAIR 相異常信號；② 至少存在以下兩種情況之一：CSF 細胞增多癥（白細胞計數>5 個細胞/mm3），或涉及顳葉的 EEG 癲癇樣或慢波活動；③ 有根據地排除其他可能的原因；④ 針對細胞表面或突觸蛋白抗體的檢測可以替代這些情況中任意一種。目前，共識中所提到的臨床標準[亞急性起病的工作記憶缺陷（快速進展<3 個月），癲癇發作或涉及到邊緣系統的精神癥狀]已被我們的新發癲癇發作標準所代替。
第二類則包括未確診病例：具有未知的特異性神經抗體或潛在的腦炎單側顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號，抗體陰性。
剩下的則被定義為非自身免疫性起源。
進行了 5 次非參數 Kruskal-Wallis 檢驗用于組間比較，P 值≤0.05 被認為具有統計學意義。對于多重檢驗，將有統計學意義的閾值設置為≤0.01 來校正。
2 結果
所篩查的 97 例患者中，有 66 例（36 例女性）符合納入條件。臨床資料總結見表 1。“支持信息”的詳細情況見原文鏈接表 S1。由于以下原因排除了 30 例患者：誤診或隨后發現更早時候就存在癲癇發作（11 例），腫瘤并可能因此存在副腫瘤情況（18 例），癥狀性癲癇（1 例硬膜下血腫，1 例腦梗死），所有患者副腫瘤相關神經組織抗體均為陰性。由于一些患者體內有金屬物體或植入物的信息不足，所以納入的患者中有 21 例（32%）未進行 MRI 掃描，而僅行頭顱 CT 檢查。
2.1 確診自身免疫組
4 例患者（6%）符合確切的自身免疫起源的診斷標準。這 4 例患者也均被明確診斷為 LE；其他的診斷被排除（表 2、3）。2 例男性患者（1 和 2）分別在 5 周（患者 1）和 1d（患者 2）內有數次癲癇發作。雖然他們最初的 MRI 表現正常，但 EEG 顯示一側顳區有慢波，且其中 1 例患者 CSF 計數升高。2 例患者均接受了 AEDs 治療和免疫治療（患者 1：甲基強的松龍 500 mg/d，連續 5d，接著 5 個周期的血漿置換；患者 2：潑尼松龍 80 mg/d，連續 4 周，隨后逐漸減量至 10 mg/d，維持 7 周）。患者最初的神經心理學損害在經過 IT 和 AEDs 治療后得到明顯改善（患者 1：明顯的語言和形象記憶損害、注意力損害、精神運動遲緩；患者 2：輕度記憶損害以及輕度抑郁癥）。
另 2 例女性患者（3 和 4）分別在 1 d（患者 3）和 3 周（患者 4）內有癲癇發作。發作時 2 例患者均有雙側顳葉內側 T2 加權 FLAIR 相信號增高（圖 1），未在血清和 CSF 中檢測到抗體。患者 4 MRI 異常最明顯處示同側（即右側）的顳區有間歇性慢波和尖波，還有明顯的神經心理學損害（語言和形象記憶損害）。患者 3 的認知功能受到了類似的影響，此外還有廣泛性注意力不足。患者 3 接受了 IT（甲基強的松龍 500 mg/d，持續 5 d，然后潑尼松龍 80 mg/d，逐漸減量）和 AEDs 治療，3 個月后隨訪癲癇無發作。神經心理學損害有適度改善。患者 4 拒絕 IT 治療，接受 AEDs 治療，僅在兩種 AEDs 聯合治療時才達到癲癇無發作；記憶損害恢復迅速且在 3 個月后基本正常；3 個月復查時 MRI 也顯示正常。
2.2 未確診組
7 例患者（11%）歸類于未確診組（詳細信息見原文鏈接表 S4）：① 4 例患者的 CASPR2 抗體或 VGKCc 抗體血清滴度低，與 LGI1 或 CASPR2（患者Ⅰ和Ⅱ）或神經氈抗體（患者Ⅲ和Ⅳ）未發生反應，其中 1 例患者（患者Ⅳ）在血清和 CSF 中均為上述情況。患者Ⅲ最初 MRI 顯示正常，接受左乙拉西坦治療并在 15 個月隨訪時癲癇無發作。患者Ⅳ的血清和 CSF 中均檢測到非特異性神經氈抗體，MRI 顯示右側海馬 T2/FLAIR 相高信號，還有明顯的神經心理學損害（記憶力、注意力損害和精神運動性遲緩），該患者經過 IT 治療（潑尼松龍 80 mg/d，逐漸減量）癲癇無發作；② 3 例患者表現為單側顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號（均在左側），但未檢測到神經抗體：患者ⅤCSF 細胞計數升高，使用阿昔洛韋、氨芐西林和頭孢曲松治療 2 周；該患者在 9 個月后隨訪時癲癇無發作，當時使用了第二種 AEDs（左乙拉西坦）。患者Ⅳ的治療方案為潑尼松龍 80 mg/d（逐漸減量）和兩種 AEDs 聯合治療（左乙拉西坦與奧卡西平），但在 24 個月后隨訪時仍有癲癇發作。隨訪時復查 MRI 顯示左側海馬萎縮。患者Ⅶ最初 CSF 檢測正常，但在 5 個月后隨訪時 CSF 細胞計數升高。該患者接受的是阿昔洛韋治療，繼以潑尼松龍（80 mg/d，逐漸減量）。復查 MRI 顯示左側海馬萎縮；盡管進行了充分的抗癲癇治療，該患者仍有癲癇發作（圖 1c）。
2.3 非自身免疫組
55 例患者可能的病因分別為血管源性（7 例）、退行性（6 例）、血管和退行性合并型（12 例），病因未知（30 例）。
2.4 組間比較
確診自身免疫起源組的患者更為年輕，非免疫組年齡較大，而未確診組患者年齡則在兩組之間（P= 0.007 9）。另一具有顯著組間差異的指標為抑郁癥患病率（確診自身免疫組 50%；未確診組 0%；非自身免疫組 4%；P=0.008）。性別分布、癲癇發作次數（單次或多次）和認知障礙在三組間無統計學差異。
3 討論
這項前瞻性觀察性人群隊列研究的目的是調查在≥55 歲患者隊列中明確由自身免疫介導的新發癲癇發作所占比例。該研究在急診部完成，且以人群為基礎。選擇這個年齡組是因為在這一年齡非誘發性癲癇發作的發生率開始上升。在我們所研究的病例中，6% 的患者的非誘發性癲癇發作是由自身免疫所介導，更確切地說是邊緣性腦炎。
本研究結果表明自身免疫是遲發型癲癇的一種相關病因，因此在制定個體診斷方式時應予以考慮。伴有抑郁的 55～65 歲患者發生自身免疫介導的遲發型癲癇風險更高。所有確診自身免疫性病因的患者都有認知功能障礙（三組之間比較差異無統計學意義）。在我們研究樣本中，高滴度的 CASPR2 抗體陽性和雙側顳葉內側中T2/FLAIR 相高信號是重要診斷線索。CASPR2[一種表達在外周和中樞神經系統（PNS，CNS）的膜蛋白]抗體相關的一系列臨床表現已得到明確。
據報道最常見的初始 CNS 癥狀為認知障礙和癲癇發作。Joubert 等報道 CSF 中存在 CASPR2 抗體主要與邊緣癥狀和顳葉癲癇有關，很少與腫瘤相關，而僅在血清中存在 CASPR2 抗體則與患者 PNS 癥狀有關。這引出了一個疑問：如果起病時的臨床表現有助于區分抗體陽性和陰性患者，并且可能影響診療決定，那么應該將檢測血清和/或 CSF 中的抗體作為個體診斷方案的一部分嗎？應該注意的是，本研究僅考慮了新診斷的癲癇患者，而未考慮那些具有 LE 核心癥狀的患者。然而，與 LGI1 陽性腦炎相比，腦病中常見的意識障礙或認知功能障礙在 CASPR2 陽性腦炎的急性期非常少見，且與其他自身免疫性腦病相比，CASPR2 陽性腦炎的癥狀也較輕。此外，同一研究組發現了在 1 年多的時間里大約 1/3 的 CASPR2 抗體陽性的患者存在臨床癥狀進展。而本研究患者表現出的顳葉內側的緩慢進展的 MRI 異常也符合這一觀察。在這一年齡組中發現的其他抗體是針對 LGI1 或 GABABR 的，除 CASPR2 抗體外提及的最常見的兩種抗體。
通過接受免疫治療（3 例）和 AEDs 治療（4 例）后，所有確診自身免疫起源的患者均再無癲癇無發作且認知功能得到了明顯改善。與之前的報道一致，攜帶 CASPR2 抗體的 2 例患者的臨床癥狀改善與血清/CSF 抗體滴度降低有關。
未確診組（11%）在幾個方面的表現介于自身免疫起源組和非自身免疫組之間。可能是由該組中部分患者存在的自身免疫活動導致，但這在個體層面上并不明確。4 例患者疑似有特異性神經抗體，另 3 例患者在沒有其它可能解釋的情況下，MRI 表現為單側顳葉內側信號增高。但后者也可以在非免疫性疾病中觀察到，甚至由于癲癇本身。即使確實有確診為 LE 同時存在單側 MRI 異常（當發現特異性抗體時）的情況，但單憑 MRI 改變對于該診斷不具有特異性。
3 例接受了免疫治療的患者中，僅 1 例癲癇無發作。對于另一些患者，主治醫生認為不具備免疫治療的明確指征，因而僅使用 AEDs。總的來說，有 3 例患者（43%）癲癇無發作。
該單中心研究有以下幾個不足之處需要考慮：① 考慮到 66 例患者的樣本量相對較小，可能發生限制統計有效性的 2 型統計錯誤；② ≥6 個月的隨訪相對較短，假定 LE 診斷后 5 年內有一定的腫瘤發展風險，研究中非副腫瘤抗體陽性患者的比例可能過高；③ 研究中 32% 的患者沒有接受 MRI 檢查（多由于存在體內金屬物質）。這可能導致確診自身免疫組的例數被低估。我們期待未來有設計更加理想的前瞻性研究能夠完善并修正本研究結果。
4 結論
當沒有其它可能的解釋時，對遲發性癲癇發作患者進行診斷的過程中，應考慮采用顱腦 MRI 和神經靶向抗體檢測，因為相當大的比例（在本研究樣本中為 6%）通過兩種診斷方式之一被確診為自身免疫起源，且經過免疫學和 AEDs 治療后得到很好的效果。即使在沒有特定神經抗體的情況下，Graus 標準也有助于確診 LE。年輕患者和伴有抑郁癥的患者（雖然不明顯，但伴有認知功能障礙）因自身免疫而新發癲癇的風險較高。
表1
人口學和臨床特點
表2
確診為自身免疫性起源患者的臨床和臨床旁輔助檢查數據
表3
確診為自身免疫起源患者的臨床結局
表4
未確診組患者臨床資料
非誘導性新發癲癇發作在 60 歲之后開始增加，其中很多病因不明。發達國家由于人口結構的改變，遲發性癲癇發作的管理將是未來的一項主要挑戰。最近發現自身免疫是非誘導性癲癇發作的相關原因。它常常表現作為邊緣性腦炎（Limbic encephalitis, LE）。LE 的典型臨床表現包括亞急性發作的短暫記憶缺陷、與邊緣系統有關的精神癥狀，以及癲癇發作。顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號、腦脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）和顳區腦電圖（EEG）異常比較常見。直到大約 2000 年，幾乎所有 LE 病例都被認為是起源于副腫瘤綜合征。隨后才確定有非副腫瘤形式。今天，非副腫瘤性 LE 被認為比副腫瘤性的更占主導地位。如接觸蛋白相關性蛋白樣-2（Contactin associated protein-like 2, CASPR2）、富亮氨酸腦膠質瘤滅活蛋白 1（Leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體、甘氨酸受體（Glycine receptors，GlyRs）、雙肽基-肽酶樣蛋白 6（Dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DPPX）、代謝型谷氨酸受體 5（metabotropic glutamate receptor 5，mGlu5）和 γ-氨基丁酸 B 受體（GABABR）或谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD）這些針對神經抗原的抗體支持了這一診斷。
自身免疫在遲發性癲癇發展中的相關性仍不清楚，特別是在約占老年癲癇的 25%～45%非病灶性病例中。因此，本隊列研究的目的是調查自身免疫在非病灶性晚發性癲癇患者中的作用，并且這些患者沒有副腫瘤病史。對患者自身免疫性病因的鑒別應根據核磁共振（MRI）特征、CSF 分布、EEG 特征和臨床結局來做出。
1 資料與方法
本研究為前瞻性單中心觀察性研究。所有患者均按最佳醫療標準進行治療。所有數據都是在臨床常規中獲得的，沒有出于研究目的審查。
1.1 病例資料
這項研究經過地方機構審查委員會的批準。納入 2011 年 4 月—2016 年 1 月期間在德國/格賴夫斯瓦爾德大學醫院（服務人口約 30 萬人）就診的所有新診斷的遲發性非病灶性癲癇（≥55 歲）且無腫瘤病史的患者。該醫院是整個集水區唯一提供神經護理服務的醫院。因此，可以認為所有新發癲癇患者均被轉診至該中心。
納入標準包括：≥55 歲的一次癲癇發作、癲癇持續狀態或癲癇發作≤6 個月。排除標準包括：① 腦部影像學檢查［計算機斷層掃描（CT）或 MRI（1.5 或 3T）］顯示有潛在致癇性病灶者，除非病變符合 LE 診斷，即內側顳葉包括海馬和杏仁核區域的 T2/FLAIR 高信號改變；② 腫瘤病史或腫瘤神經抗體史（排除副腫瘤綜合征）。
通過審閱病歷和與患者訪談收集臨床數據。特別注意患者是首次癲癇發作還是有反復發作（每次發作間隔至少 24 h）。首次調查時還特別記錄了患者的認知損害和抑郁癥狀情況。出于研究目的，記錄以下臨床數據：常規 EEG（國際 10-20 電極放置系統），腦影像和 CSF 檢查［CSF 細胞計數和寡克隆帶（Oligoclonal bands, OCB）］。檢測所有患者血清和 CSF 中的針對 GAD65 抗原、N-甲基 D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）、GABABR、AMPAR1/2、DPPX、mGluR5、LGI1、CASPR2、電壓門控鉀復合物（Voltagegatedpotassium complex, VGKCc）抗原、GlyRs 的抗體和針對神經氈的非典型抗體。使用以下檢測方法：① 在小鼠大腦上針對神經氈抗體和 GAD65-抗體（由德國呂貝克 Euroimmun 公司提供的矢狀小鼠切片）進行間接免疫熒光；② VGKCc-Ab-放射免疫沉淀試驗（RIA）（英國加的夫 RSR 公司；值> 100pmol/L 視為陽性）；③ 基于細胞水平檢測的針對 LGI1、CASPR2、NMDAR、GlyR、AMPAR1/2、GABABR、GAD65、DPPX 和 mGluR5 抗原的抗體（Euroimmun 生產的帶有轉染的和稍固定的細胞生物芯片；使用稀釋至 1∶16 的血清和未稀釋的 CSF；在室溫下培養 30 min；二次抗體：山羊-抗人免疫球蛋白 G［IgG；重鏈和輕鏈（H+L）］與 Alexa Fluor 594（美國賓夕法尼亞州西葛羅夫 JacksonImmunoResearch 公司，郵編 109-585-088）綴合，稀釋至 1∶100，在室溫培養 30 min。通過室溫培養針對 1∶100 稀釋度的 IgG Fcγ 片段的山羊抗人免疫球蛋白 30 min，來證實 IgG 陽性。有經驗的檢測者使用周圍（假定是陰性）信號范圍作為各自陰性對照來確定是否存在抗體。抗體表面抗原以 1∶2 的倍數進行終點滴定。此外，所有標本均通過在小鼠腦切片進行間接免疫熒光和免疫印跡（德國弗賴堡 Ravo 公司）進行副腫瘤相關神經組織抗體測試。如果兩種檢測結果一致，則可以確定為副腫瘤相關神經組織抗體陽性。
下面的抗體序列被認為是不確定的（既沒有明確指定自身免疫性腦炎也不是完全陰性）：CASPR2 1∶16～1∶120；不與 LGI1 或 CASPR2 反應的 VGKCc 抗體和不與特定的基于細胞水平測定反應的針對小鼠神經氈抗體。
對診斷為自身免疫病因的患者在 3 個月后（如果可行）和近期（≥12 個月）進行隨訪評估。評估指標包括：癲癇發作情況、神經心理評估、腦成像、EEG、血清和 CSF 采集（如有采集）。最初采取免疫抑制治療（Immunosuppressive therapy, IT）和/或抗癲癇藥物（AEDs）治療的方案是由主治醫生決定的。我們對疑似 LE 患者進行腫瘤篩查，包括胸部/腹部 CT 掃描以及婦科/泌尿科檢查。
以前瞻性方式對患者進行識別。診斷則通過回顧性方式得出。依據最新發布的基于臨床、輔助檢查和血清學數據共識來確定自身免疫病因的診斷。若存在以下情況則明確診斷這些新發患者為 LE：① MRI 顯示為高度局限于雙側顳葉內側的 T2/FLAIR 相異常信號；② 至少存在以下兩種情況之一：CSF 細胞增多癥（白細胞計數>5 個細胞/mm3），或涉及顳葉的 EEG 癲癇樣或慢波活動；③ 有根據地排除其他可能的原因；④ 針對細胞表面或突觸蛋白抗體的檢測可以替代這些情況中任意一種。目前，共識中所提到的臨床標準[亞急性起病的工作記憶缺陷（快速進展<3 個月），癲癇發作或涉及到邊緣系統的精神癥狀]已被我們的新發癲癇發作標準所代替。
第二類則包括未確診病例：具有未知的特異性神經抗體或潛在的腦炎單側顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號，抗體陰性。
剩下的則被定義為非自身免疫性起源。
進行了 5 次非參數 Kruskal-Wallis 檢驗用于組間比較，P 值≤0.05 被認為具有統計學意義。對于多重檢驗，將有統計學意義的閾值設置為≤0.01 來校正。
2 結果
所篩查的 97 例患者中，有 66 例（36 例女性）符合納入條件。臨床資料總結見表 1。“支持信息”的詳細情況見原文鏈接表 S1。由于以下原因排除了 30 例患者：誤診或隨后發現更早時候就存在癲癇發作（11 例），腫瘤并可能因此存在副腫瘤情況（18 例），癥狀性癲癇（1 例硬膜下血腫，1 例腦梗死），所有患者副腫瘤相關神經組織抗體均為陰性。由于一些患者體內有金屬物體或植入物的信息不足，所以納入的患者中有 21 例（32%）未進行 MRI 掃描，而僅行頭顱 CT 檢查。
2.1 確診自身免疫組
4 例患者（6%）符合確切的自身免疫起源的診斷標準。這 4 例患者也均被明確診斷為 LE；其他的診斷被排除（表 2、3）。2 例男性患者（1 和 2）分別在 5 周（患者 1）和 1d（患者 2）內有數次癲癇發作。雖然他們最初的 MRI 表現正常，但 EEG 顯示一側顳區有慢波，且其中 1 例患者 CSF 計數升高。2 例患者均接受了 AEDs 治療和免疫治療（患者 1：甲基強的松龍 500 mg/d，連續 5d，接著 5 個周期的血漿置換；患者 2：潑尼松龍 80 mg/d，連續 4 周，隨后逐漸減量至 10 mg/d，維持 7 周）。患者最初的神經心理學損害在經過 IT 和 AEDs 治療后得到明顯改善（患者 1：明顯的語言和形象記憶損害、注意力損害、精神運動遲緩；患者 2：輕度記憶損害以及輕度抑郁癥）。
另 2 例女性患者（3 和 4）分別在 1 d（患者 3）和 3 周（患者 4）內有癲癇發作。發作時 2 例患者均有雙側顳葉內側 T2 加權 FLAIR 相信號增高（圖 1），未在血清和 CSF 中檢測到抗體。患者 4 MRI 異常最明顯處示同側（即右側）的顳區有間歇性慢波和尖波，還有明顯的神經心理學損害（語言和形象記憶損害）。患者 3 的認知功能受到了類似的影響，此外還有廣泛性注意力不足。患者 3 接受了 IT（甲基強的松龍 500 mg/d，持續 5 d，然后潑尼松龍 80 mg/d，逐漸減量）和 AEDs 治療，3 個月后隨訪癲癇無發作。神經心理學損害有適度改善。患者 4 拒絕 IT 治療，接受 AEDs 治療，僅在兩種 AEDs 聯合治療時才達到癲癇無發作；記憶損害恢復迅速且在 3 個月后基本正常；3 個月復查時 MRI 也顯示正常。
2.2 未確診組
7 例患者（11%）歸類于未確診組（詳細信息見原文鏈接表 S4）：① 4 例患者的 CASPR2 抗體或 VGKCc 抗體血清滴度低，與 LGI1 或 CASPR2（患者Ⅰ和Ⅱ）或神經氈抗體（患者Ⅲ和Ⅳ）未發生反應，其中 1 例患者（患者Ⅳ）在血清和 CSF 中均為上述情況。患者Ⅲ最初 MRI 顯示正常，接受左乙拉西坦治療并在 15 個月隨訪時癲癇無發作。患者Ⅳ的血清和 CSF 中均檢測到非特異性神經氈抗體，MRI 顯示右側海馬 T2/FLAIR 相高信號，還有明顯的神經心理學損害（記憶力、注意力損害和精神運動性遲緩），該患者經過 IT 治療（潑尼松龍 80 mg/d，逐漸減量）癲癇無發作；② 3 例患者表現為單側顳葉內側 T2/FLAIR 相高信號（均在左側），但未檢測到神經抗體：患者ⅤCSF 細胞計數升高，使用阿昔洛韋、氨芐西林和頭孢曲松治療 2 周；該患者在 9 個月后隨訪時癲癇無發作，當時使用了第二種 AEDs（左乙拉西坦）。患者Ⅳ的治療方案為潑尼松龍 80 mg/d（逐漸減量）和兩種 AEDs 聯合治療（左乙拉西坦與奧卡西平），但在 24 個月后隨訪時仍有癲癇發作。隨訪時復查 MRI 顯示左側海馬萎縮。患者Ⅶ最初 CSF 檢測正常，但在 5 個月后隨訪時 CSF 細胞計數升高。該患者接受的是阿昔洛韋治療，繼以潑尼松龍（80 mg/d，逐漸減量）。復查 MRI 顯示左側海馬萎縮；盡管進行了充分的抗癲癇治療，該患者仍有癲癇發作（圖 1c）。
2.3 非自身免疫組
55 例患者可能的病因分別為血管源性（7 例）、退行性（6 例）、血管和退行性合并型（12 例），病因未知（30 例）。
2.4 組間比較
確診自身免疫起源組的患者更為年輕，非免疫組年齡較大，而未確診組患者年齡則在兩組之間（P= 0.007 9）。另一具有顯著組間差異的指標為抑郁癥患病率（確診自身免疫組 50%；未確診組 0%；非自身免疫組 4%；P=0.008）。性別分布、癲癇發作次數（單次或多次）和認知障礙在三組間無統計學差異。
3 討論
這項前瞻性觀察性人群隊列研究的目的是調查在≥55 歲患者隊列中明確由自身免疫介導的新發癲癇發作所占比例。該研究在急診部完成，且以人群為基礎。選擇這個年齡組是因為在這一年齡非誘發性癲癇發作的發生率開始上升。在我們所研究的病例中，6% 的患者的非誘發性癲癇發作是由自身免疫所介導，更確切地說是邊緣性腦炎。
本研究結果表明自身免疫是遲發型癲癇的一種相關病因，因此在制定個體診斷方式時應予以考慮。伴有抑郁的 55～65 歲患者發生自身免疫介導的遲發型癲癇風險更高。所有確診自身免疫性病因的患者都有認知功能障礙（三組之間比較差異無統計學意義）。在我們研究樣本中，高滴度的 CASPR2 抗體陽性和雙側顳葉內側中T2/FLAIR 相高信號是重要診斷線索。CASPR2[一種表達在外周和中樞神經系統（PNS，CNS）的膜蛋白]抗體相關的一系列臨床表現已得到明確。
據報道最常見的初始 CNS 癥狀為認知障礙和癲癇發作。Joubert 等報道 CSF 中存在 CASPR2 抗體主要與邊緣癥狀和顳葉癲癇有關，很少與腫瘤相關，而僅在血清中存在 CASPR2 抗體則與患者 PNS 癥狀有關。這引出了一個疑問：如果起病時的臨床表現有助于區分抗體陽性和陰性患者，并且可能影響診療決定，那么應該將檢測血清和/或 CSF 中的抗體作為個體診斷方案的一部分嗎？應該注意的是，本研究僅考慮了新診斷的癲癇患者，而未考慮那些具有 LE 核心癥狀的患者。然而，與 LGI1 陽性腦炎相比，腦病中常見的意識障礙或認知功能障礙在 CASPR2 陽性腦炎的急性期非常少見，且與其他自身免疫性腦病相比，CASPR2 陽性腦炎的癥狀也較輕。此外，同一研究組發現了在 1 年多的時間里大約 1/3 的 CASPR2 抗體陽性的患者存在臨床癥狀進展。而本研究患者表現出的顳葉內側的緩慢進展的 MRI 異常也符合這一觀察。在這一年齡組中發現的其他抗體是針對 LGI1 或 GABABR 的，除 CASPR2 抗體外提及的最常見的兩種抗體。
通過接受免疫治療（3 例）和 AEDs 治療（4 例）后，所有確診自身免疫起源的患者均再無癲癇無發作且認知功能得到了明顯改善。與之前的報道一致，攜帶 CASPR2 抗體的 2 例患者的臨床癥狀改善與血清/CSF 抗體滴度降低有關。
未確診組（11%）在幾個方面的表現介于自身免疫起源組和非自身免疫組之間。可能是由該組中部分患者存在的自身免疫活動導致，但這在個體層面上并不明確。4 例患者疑似有特異性神經抗體，另 3 例患者在沒有其它可能解釋的情況下，MRI 表現為單側顳葉內側信號增高。但后者也可以在非免疫性疾病中觀察到，甚至由于癲癇本身。即使確實有確診為 LE 同時存在單側 MRI 異常（當發現特異性抗體時）的情況，但單憑 MRI 改變對于該診斷不具有特異性。
3 例接受了免疫治療的患者中，僅 1 例癲癇無發作。對于另一些患者，主治醫生認為不具備免疫治療的明確指征，因而僅使用 AEDs。總的來說，有 3 例患者（43%）癲癇無發作。
該單中心研究有以下幾個不足之處需要考慮：① 考慮到 66 例患者的樣本量相對較小，可能發生限制統計有效性的 2 型統計錯誤；② ≥6 個月的隨訪相對較短，假定 LE 診斷后 5 年內有一定的腫瘤發展風險，研究中非副腫瘤抗體陽性患者的比例可能過高；③ 研究中 32% 的患者沒有接受 MRI 檢查（多由于存在體內金屬物質）。這可能導致確診自身免疫組的例數被低估。我們期待未來有設計更加理想的前瞻性研究能夠完善并修正本研究結果。
4 結論
當沒有其它可能的解釋時，對遲發性癲癇發作患者進行診斷的過程中，應考慮采用顱腦 MRI 和神經靶向抗體檢測，因為相當大的比例（在本研究樣本中為 6%）通過兩種診斷方式之一被確診為自身免疫起源，且經過免疫學和 AEDs 治療后得到很好的效果。即使在沒有特定神經抗體的情況下，Graus 標準也有助于確診 LE。年輕患者和伴有抑郁癥的患者（雖然不明顯，但伴有認知功能障礙）因自身免疫而新發癲癇的風險較高。
表1
人口學和臨床特點
表2
確診為自身免疫性起源患者的臨床和臨床旁輔助檢查數據
表3
確診為自身免疫起源患者的臨床結局
表4
未確診組患者臨床資料
