癲癇發生在全球約 1%～2% 的人群中，其特點是周期性和不可預測的重復性癲癇發作并伴有急性全身和神經損傷。其中大多數藥物難治性癲癇病例為顳葉癲癇（TLE），是一種類型相當獨特的癲癇綜合癥，其發病機制尚不明確，可能與基因表達模式、細胞凋亡、神經膠質細胞增生、神經傳遞和信號傳導異常，以及受體功能紊亂等有關。目前人類顳葉腦組織和癲癇動物模型發現了一系列的蛋白以及其涉及的相應信號通路參與 TLE 的形成，文章翻閱和整理了大量國內外相關文獻，對 TLE 海馬組織中相關蛋白及通道進行匯總，期望對臨床治療難治性癲癇提供依據和指導。
引用本文： 李柯麓, 任惠. 顳葉癲癇海馬組織中相關蛋白及通道的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(6): 509-512. doi: 10.7507/2096-0247.20180082 復制
癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，以周期性和不可預測的重復性癲癇發作伴有急性全身和神經損傷為特點，其中約 1/5 為藥物難治性癲癇。顳葉癲癇（TLE）是成年期難治性癲癇最常見的類型，起源于顳葉，約占所有難治性癲癇患者的 1/3[1]，并分成幾個不同的亞組，其發病機制至今尚未明確。癲癇狀態下海馬形成存在多種病理特征，包括海馬硬化、壞死或凋亡引起的大量神經損失、神經發生、神經炎癥、顆粒細胞彌散（Granular cell diffuse, GCD）和苔蘚纖維發芽（Mossy fiber sprouting, MFS），亦有人認為海馬的病理改變是反復癇性發作的結果[2]。目前在癲癇患者顳葉腦組織和癲癇動物模型中發現了一系列的蛋白及其涉及的相應信號通路參與 TLE 的發生。
1 蛋白質組學
蛋白質組學（Proteomics）是指應用各種技術手段來研究蛋白質組的一門新興科學[3]，其主要目標之一是分離和識別感興趣的蛋白質，對蛋白質譜進行對比分析，尋找差異蛋白，并能對基因表達的蛋白水平進行定量的測定，鑒定疾病、藥物對生命過程的影響并解釋基因表達調控的機制。為了更深入地了解癲癇的發病機制，分析人類大腦皮質的蛋白質組，常采用定量蛋白質組分析來比較癲癇患者與非癲癇患者腦皮質之間的信號。通過蛋白組分析獲得的信息將有助于了解癲癇的發病機制，及早發現癲癇生物標志物，以及尋找新的治療靶點。
2 顳葉癲癇患者的海馬蛋白質組學研究
2.1 熱休克蛋白
熱休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）為細胞在應激原特別是環境高溫誘導下所生成的一組蛋白質，是催化新生蛋白的正確折疊和變性蛋白折疊的伴侶，按照蛋白的大小，熱休克蛋白共分為 HSP100、HSP90、HSP70、HSP60 以及小分子熱休克蛋（sHSPs）等[4]。它是由一系列應激反應引起的，包括癲癇發作、熱休克和缺氧。Chang 等[5]發現發病頻率較高的 TLE 患者血清 HSP70 水平較對照組明顯升高。Kirschstein 等[6]證實 HSP27 免疫反應僅在毛果蕓香堿誘發的癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）下的海馬蛋白提取物中觀察到，在沒有 SE 的情況下無 HSP27 表達，他們認為 HSP27 是 SE 下一種有價值的、敏感的、特異性的海馬分子生物標志物。
2.2 腦衰蛋白反應介導蛋白2
腦衰蛋白反應介導蛋白 2（Collapsin response mediator protein-2，CRMP2）主要與微管蛋白二聚體結合．維持細胞骨架穩定，促進軸突生長和發育。CRMP2 通過影響神經元中微管的合成從而調節軸突和樹突的生長，若 CRMP2 磷酸化則喪失了與微管蛋白異二聚體及微管蛋白結合并促進微管組裝的能力，從而失去了促進軸突生長的作用[7]。有研究發現 TLE 發生后海馬 MFS 增加，CRMP2 表達下降[8, 9]。Lee 等[10]發現毛果蕓香堿誘導的 SE 動物模型中，癲癇誘導后 GSK-3β、CRMP2 的表達水平升高及 MFS 增加，他們認為 TLE 發生后海馬 CRMP2 的時空表達特征及其磷酸化作用對揭示癲癇后海馬苔蘚纖維增生的精細調控機制可能具有重要意義。
2.3 神經膠質纖維酸性蛋白
神經膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acid protein，GFAP）是星形膠質細胞的主要成分及骨架蛋白之一，是正常和反應性星形膠質細胞的標記[11]。反應性星形膠質細胞增生是癲癇的顯著特征，可能在癲癇發作的發展和持續時間方面起著重要的作用。Focking 等[12]比較了正常海馬各亞區的蛋白質表達，發現在 CA2/3 區域內 GFAP 表達顯著上調，表明這一區域星形細胞的數量增多或體積增大。也有研究認為星形膠質細胞能激活分子通路，這些分子通路可以促進細胞釋放谷氨酸，可能刺激周圍神經元并誘發癲癇發作[13]。
2.4 生長錐相關蛋白
藥物難治性 TLE 主要病理改變包括異常的軸突生長和異常神經網絡的最終形成，而生長錐是引導神經纖維朝特定方向生長，逐步形成神經網絡的過程中最為重要的環節[14]。整合素在生長錐前緣的絲狀體和指狀結構中表達[15]，是由 α 和 β 兩個亞單位形成的二聚體。層粘連蛋白 β1 已被證實存在于難治性癲癇患者海馬組織中[16] ，推測層粘連蛋白可能與 TLE 相關。Wu 等[15]發現頑固性癲癇患者的前顳皮層組織在質膜和胞質中累積的層粘連蛋白 β1 的和整合的 α2 具有較強的熒光強度，其表達較對照組顯著增加。層粘連蛋白與生長錐表面的整合素受體結合，依靠肌動蛋白細胞骨架系統完成其運動功能，通過信號轉導系統對神經細胞軸突生長起調節作用，是神經軸突長出和苔蘚纖維發芽最可能的通路之一[17]。
2.5 內質網相關應激蛋白
內質網（Endoplasmic reliculum, ER）內環境具有極強的內穩態調節系統，體內外多種因素如氧化應激、細胞內蛋白質合成異常等均可導致真核細胞 ER 應激的產生。越來越多的證據表明反復癲癇發作會引起 ER 應激。
內質網核信號轉導蛋白 1a（IRE1a） 是 ER 網上的 I 型跨膜蛋白，具有跨膜結構域、ER 腔結構域，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和內切核糖核酸酶活性的細胞質結構域。Liu 等[18]發現頑固性 TLE 患者的 IRE1a 介導的 ER 應激促凋亡信號通路，結果表明慢性癲癇會誘發 ER 應激，而 IRE1a 介導的 ER 應激凋亡信號通路在反復發作后會引起腦損傷，提示 IRE1a- JNK 信號的激活可能在癲癇神經損傷中起重要作用，這可能為預防癲癇引起的腦損傷提供新的治療靶點。
葡萄糖調節蛋白（Glucose regulated proteins, GRP）是細胞為了適應 ER 應激狀態所產生的一類應激蛋白質，GRP78 和 GRP94 是 GRP 家族中的重要成員。GRP78 和 GRP94 在 ER 中廣泛表達，協助蛋白質折疊、分選和組裝，并提供對鈣離子的保護及釋放應激[19]。近期研究表明 ER 應激蛋白標志物 GRP78 和 GRP94 在內側 TLE 患者的顳葉新皮質中顯著增加[20]，慢性癲癇發作會導致 ER 應激反應，其過度表達可以通過抑制氧化應激和穩定鈣穩態來發揮抗細胞凋亡作用[21]。
2.6 微管蛋白
微管蛋白分為 α 微管蛋白（α-tubulin）和 β 微管蛋白（β-tubulin）, 是神經元骨架極重要的組成部分，在神經元的生長發育過程中及成熟期決定神經結構的可塑性。在癲癇大鼠模型的海馬 CA3 區和海馬齒狀回中報道的 α1-微管蛋白 mRNA 水平升高，提示微管形成對突觸重塑有貢獻，如苔蘚纖維發芽和神經網絡重組誘發癲癇發作[22]。也有研究發現顳葉內側癲癇患者海馬組織中 α 微管蛋白和 β 微管蛋白表達顯著下降，肌動蛋白幾近消失[23]。Hendriksen 等[24]通過基因表達序列分析發現海人酸大鼠模型中 α-tubulin 的基因表達水平升高。這些結果表明, 微管的形成有助于突觸重塑和神經網絡重組。
2.7 縫隙連接蛋白
縫隙聯接（Gapjunction，GJ）是動物細胞之間的一種特殊的聯接，癲癇灶神經元電活動同步化導致神經元群放電是癇樣放電產生與維持的機制之一，而 GJ 是同步化的結構基礎，在其中起關鍵作用[25]。縫隙連接蛋白（Connexin，CX）是構成細胞間 GJ 結構和功能的蛋白。Gajda 等[26]在大鼠急性癲癇模型中發現 CX43、CX32、CX36 mRNA 表達增加。李雪斌等[27]研究發現海人酸致癇后大鼠的顳葉皮層區及海馬區 CX32 陽性表達增多，時程越長陽性表達越多，且陽性表達在海馬比顳葉皮層更為明顯，提示 CX32 可能參與 TLE 的發生發展過程。CX32 異常表達可能導致了 GJ 的異常，間接地增加了新的電突觸數目和電傳導性，導致神經元同步化放電的擴大，引發癲癇的發作。Pannexins（Panx）是一種新型的縫隙連接型蛋白家族，存在于中樞神經系統中的 Panx 通道蛋白只有 Panxl 和 Panx2。Zappala 等[28]研究表明缺血缺氧后大鼠海馬出現膠質細胞增生，Panx2 在大多數的星形膠質細胞中表達。Panx 蛋白表達增加，可能形成更多的半通道，使通透的 ATP 增加，為鈣波的傳播提供條件，從而促進癲癇的發作。
2.8 Notch 信號家族
Notch 信號家族是一組高度保守的單次跨膜蛋白，在調節各器官細胞命運如增殖分化等過程中發揮著重要作用，迄今為止已發現了 Jagge 及 DLL 兩種配體。有證據表明星形膠質細胞在 TLE 的敏感部位海馬區有著明顯的增生, 并可能導致 TLE 耐藥性的產生[29]。Sha 等[30]發現在海人酸誘發的小鼠 TLE 模型和人類的致癇組織中 Notch 信號被激活，在癲癇發生的慢性階段 Notch 信號仍然在神經系統中上調，且 Notch 信號的激活伴隨著癲癇發作次數的增加。Notch 激活的時間和空間模式都表明異常的 Notch 信號可能參與了 TLE 發生的異常神經回路的形成。
2.9 瞬時受體電位通道
瞬時受體電位通道（Transient receptor potential channels，TRPC）家族是近年來發現存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的一類非選擇性陽離子通道，包括 TRPC1-TRPC7 共 7 個同系物 [31]。在生理條件下，TRPC3 和 TRPC6 是小鼠大腦中最豐富的形態，同時也富含于人類海馬中[32]。Zeng 等[33]發現頑固性癲癇切除的 TLE 病灶 TRPC3 和 TRPC6 蛋白表達明顯高于對照組，在 SE 小鼠海馬區 CA3 區也顯著增加，且其在苔蘚纖維通路中的突觸重組有不同的參與途徑。
2.10 Toll樣受體蛋白
Toll 樣受體蛋白（Toll-like receptors，TLRs）是一類天然免疫的模式識別受體。TLR4 是免疫系統的一個關鍵的感受器，TLR4 信號失調，由于單核苷酸多態性可能改變配體結合和抗炎細胞因子之間的平衡, 從而調節慢性炎癥的風險[34]。有證據表明炎癥介質可能會在包括 TLE 在內的多種病灶中被激活，炎癥基因表達的持續上調可能會導致其發病機制。Derkow 等[35]研究發現 TLR9 特有配體通過激活小膠質細胞后分泌一些可溶性因子，進而引起了對神經元的毒性作用。也有報道指出癲癇患者海馬神經元損傷的 DNA 能夠刺激小神經膠質細胞表達 TLR9，由此產生的 TNF-α 通過 NF-κB信號傳導途徑，導致海馬齒狀回神經細胞的減少[36]。
3 結語
難治性 TLE 的發病機制目前尚未闡明，其形成是許多重要的基因、蛋白質和信號通路等復雜機制組成的。目前國內外的同類型研究多是針對既往報道的蛋白進行的重復驗證方面的，缺乏對癲癇異常蛋白的整體、宏觀性的探索性研究。我們可以通過目前新技術發現差異蛋白在更大的樣本中以及實驗癲癇腦組織中進行驗證，從而探索難治性癲癇患者發生相關的蛋白以及相應的信號通路，為進一步的機制研究、藥物開發等提供理論依據。
癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，以周期性和不可預測的重復性癲癇發作伴有急性全身和神經損傷為特點，其中約 1/5 為藥物難治性癲癇。顳葉癲癇（TLE）是成年期難治性癲癇最常見的類型，起源于顳葉，約占所有難治性癲癇患者的 1/3[1]，并分成幾個不同的亞組，其發病機制至今尚未明確。癲癇狀態下海馬形成存在多種病理特征，包括海馬硬化、壞死或凋亡引起的大量神經損失、神經發生、神經炎癥、顆粒細胞彌散（Granular cell diffuse, GCD）和苔蘚纖維發芽（Mossy fiber sprouting, MFS），亦有人認為海馬的病理改變是反復癇性發作的結果[2]。目前在癲癇患者顳葉腦組織和癲癇動物模型中發現了一系列的蛋白及其涉及的相應信號通路參與 TLE 的發生。
1 蛋白質組學
蛋白質組學（Proteomics）是指應用各種技術手段來研究蛋白質組的一門新興科學[3]，其主要目標之一是分離和識別感興趣的蛋白質，對蛋白質譜進行對比分析，尋找差異蛋白，并能對基因表達的蛋白水平進行定量的測定，鑒定疾病、藥物對生命過程的影響并解釋基因表達調控的機制。為了更深入地了解癲癇的發病機制，分析人類大腦皮質的蛋白質組，常采用定量蛋白質組分析來比較癲癇患者與非癲癇患者腦皮質之間的信號。通過蛋白組分析獲得的信息將有助于了解癲癇的發病機制，及早發現癲癇生物標志物，以及尋找新的治療靶點。
2 顳葉癲癇患者的海馬蛋白質組學研究
2.1 熱休克蛋白
熱休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）為細胞在應激原特別是環境高溫誘導下所生成的一組蛋白質，是催化新生蛋白的正確折疊和變性蛋白折疊的伴侶，按照蛋白的大小，熱休克蛋白共分為 HSP100、HSP90、HSP70、HSP60 以及小分子熱休克蛋（sHSPs）等[4]。它是由一系列應激反應引起的，包括癲癇發作、熱休克和缺氧。Chang 等[5]發現發病頻率較高的 TLE 患者血清 HSP70 水平較對照組明顯升高。Kirschstein 等[6]證實 HSP27 免疫反應僅在毛果蕓香堿誘發的癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）下的海馬蛋白提取物中觀察到，在沒有 SE 的情況下無 HSP27 表達，他們認為 HSP27 是 SE 下一種有價值的、敏感的、特異性的海馬分子生物標志物。
2.2 腦衰蛋白反應介導蛋白2
腦衰蛋白反應介導蛋白 2（Collapsin response mediator protein-2，CRMP2）主要與微管蛋白二聚體結合．維持細胞骨架穩定，促進軸突生長和發育。CRMP2 通過影響神經元中微管的合成從而調節軸突和樹突的生長，若 CRMP2 磷酸化則喪失了與微管蛋白異二聚體及微管蛋白結合并促進微管組裝的能力，從而失去了促進軸突生長的作用[7]。有研究發現 TLE 發生后海馬 MFS 增加，CRMP2 表達下降[8, 9]。Lee 等[10]發現毛果蕓香堿誘導的 SE 動物模型中，癲癇誘導后 GSK-3β、CRMP2 的表達水平升高及 MFS 增加，他們認為 TLE 發生后海馬 CRMP2 的時空表達特征及其磷酸化作用對揭示癲癇后海馬苔蘚纖維增生的精細調控機制可能具有重要意義。
2.3 神經膠質纖維酸性蛋白
神經膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acid protein，GFAP）是星形膠質細胞的主要成分及骨架蛋白之一，是正常和反應性星形膠質細胞的標記[11]。反應性星形膠質細胞增生是癲癇的顯著特征，可能在癲癇發作的發展和持續時間方面起著重要的作用。Focking 等[12]比較了正常海馬各亞區的蛋白質表達，發現在 CA2/3 區域內 GFAP 表達顯著上調，表明這一區域星形細胞的數量增多或體積增大。也有研究認為星形膠質細胞能激活分子通路，這些分子通路可以促進細胞釋放谷氨酸，可能刺激周圍神經元并誘發癲癇發作[13]。
2.4 生長錐相關蛋白
藥物難治性 TLE 主要病理改變包括異常的軸突生長和異常神經網絡的最終形成，而生長錐是引導神經纖維朝特定方向生長，逐步形成神經網絡的過程中最為重要的環節[14]。整合素在生長錐前緣的絲狀體和指狀結構中表達[15]，是由 α 和 β 兩個亞單位形成的二聚體。層粘連蛋白 β1 已被證實存在于難治性癲癇患者海馬組織中[16] ，推測層粘連蛋白可能與 TLE 相關。Wu 等[15]發現頑固性癲癇患者的前顳皮層組織在質膜和胞質中累積的層粘連蛋白 β1 的和整合的 α2 具有較強的熒光強度，其表達較對照組顯著增加。層粘連蛋白與生長錐表面的整合素受體結合，依靠肌動蛋白細胞骨架系統完成其運動功能，通過信號轉導系統對神經細胞軸突生長起調節作用，是神經軸突長出和苔蘚纖維發芽最可能的通路之一[17]。
2.5 內質網相關應激蛋白
內質網（Endoplasmic reliculum, ER）內環境具有極強的內穩態調節系統，體內外多種因素如氧化應激、細胞內蛋白質合成異常等均可導致真核細胞 ER 應激的產生。越來越多的證據表明反復癲癇發作會引起 ER 應激。
內質網核信號轉導蛋白 1a（IRE1a） 是 ER 網上的 I 型跨膜蛋白，具有跨膜結構域、ER 腔結構域，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和內切核糖核酸酶活性的細胞質結構域。Liu 等[18]發現頑固性 TLE 患者的 IRE1a 介導的 ER 應激促凋亡信號通路，結果表明慢性癲癇會誘發 ER 應激，而 IRE1a 介導的 ER 應激凋亡信號通路在反復發作后會引起腦損傷，提示 IRE1a- JNK 信號的激活可能在癲癇神經損傷中起重要作用，這可能為預防癲癇引起的腦損傷提供新的治療靶點。
葡萄糖調節蛋白（Glucose regulated proteins, GRP）是細胞為了適應 ER 應激狀態所產生的一類應激蛋白質，GRP78 和 GRP94 是 GRP 家族中的重要成員。GRP78 和 GRP94 在 ER 中廣泛表達，協助蛋白質折疊、分選和組裝，并提供對鈣離子的保護及釋放應激[19]。近期研究表明 ER 應激蛋白標志物 GRP78 和 GRP94 在內側 TLE 患者的顳葉新皮質中顯著增加[20]，慢性癲癇發作會導致 ER 應激反應，其過度表達可以通過抑制氧化應激和穩定鈣穩態來發揮抗細胞凋亡作用[21]。
2.6 微管蛋白
微管蛋白分為 α 微管蛋白（α-tubulin）和 β 微管蛋白（β-tubulin）, 是神經元骨架極重要的組成部分，在神經元的生長發育過程中及成熟期決定神經結構的可塑性。在癲癇大鼠模型的海馬 CA3 區和海馬齒狀回中報道的 α1-微管蛋白 mRNA 水平升高，提示微管形成對突觸重塑有貢獻，如苔蘚纖維發芽和神經網絡重組誘發癲癇發作[22]。也有研究發現顳葉內側癲癇患者海馬組織中 α 微管蛋白和 β 微管蛋白表達顯著下降，肌動蛋白幾近消失[23]。Hendriksen 等[24]通過基因表達序列分析發現海人酸大鼠模型中 α-tubulin 的基因表達水平升高。這些結果表明, 微管的形成有助于突觸重塑和神經網絡重組。
2.7 縫隙連接蛋白
縫隙聯接（Gapjunction，GJ）是動物細胞之間的一種特殊的聯接，癲癇灶神經元電活動同步化導致神經元群放電是癇樣放電產生與維持的機制之一，而 GJ 是同步化的結構基礎，在其中起關鍵作用[25]。縫隙連接蛋白（Connexin，CX）是構成細胞間 GJ 結構和功能的蛋白。Gajda 等[26]在大鼠急性癲癇模型中發現 CX43、CX32、CX36 mRNA 表達增加。李雪斌等[27]研究發現海人酸致癇后大鼠的顳葉皮層區及海馬區 CX32 陽性表達增多，時程越長陽性表達越多，且陽性表達在海馬比顳葉皮層更為明顯，提示 CX32 可能參與 TLE 的發生發展過程。CX32 異常表達可能導致了 GJ 的異常，間接地增加了新的電突觸數目和電傳導性，導致神經元同步化放電的擴大，引發癲癇的發作。Pannexins（Panx）是一種新型的縫隙連接型蛋白家族，存在于中樞神經系統中的 Panx 通道蛋白只有 Panxl 和 Panx2。Zappala 等[28]研究表明缺血缺氧后大鼠海馬出現膠質細胞增生，Panx2 在大多數的星形膠質細胞中表達。Panx 蛋白表達增加，可能形成更多的半通道，使通透的 ATP 增加，為鈣波的傳播提供條件，從而促進癲癇的發作。
2.8 Notch 信號家族
Notch 信號家族是一組高度保守的單次跨膜蛋白，在調節各器官細胞命運如增殖分化等過程中發揮著重要作用，迄今為止已發現了 Jagge 及 DLL 兩種配體。有證據表明星形膠質細胞在 TLE 的敏感部位海馬區有著明顯的增生, 并可能導致 TLE 耐藥性的產生[29]。Sha 等[30]發現在海人酸誘發的小鼠 TLE 模型和人類的致癇組織中 Notch 信號被激活，在癲癇發生的慢性階段 Notch 信號仍然在神經系統中上調，且 Notch 信號的激活伴隨著癲癇發作次數的增加。Notch 激活的時間和空間模式都表明異常的 Notch 信號可能參與了 TLE 發生的異常神經回路的形成。
2.9 瞬時受體電位通道
瞬時受體電位通道（Transient receptor potential channels，TRPC）家族是近年來發現存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的一類非選擇性陽離子通道，包括 TRPC1-TRPC7 共 7 個同系物 [31]。在生理條件下，TRPC3 和 TRPC6 是小鼠大腦中最豐富的形態，同時也富含于人類海馬中[32]。Zeng 等[33]發現頑固性癲癇切除的 TLE 病灶 TRPC3 和 TRPC6 蛋白表達明顯高于對照組，在 SE 小鼠海馬區 CA3 區也顯著增加，且其在苔蘚纖維通路中的突觸重組有不同的參與途徑。
2.10 Toll樣受體蛋白
Toll 樣受體蛋白（Toll-like receptors，TLRs）是一類天然免疫的模式識別受體。TLR4 是免疫系統的一個關鍵的感受器，TLR4 信號失調，由于單核苷酸多態性可能改變配體結合和抗炎細胞因子之間的平衡, 從而調節慢性炎癥的風險[34]。有證據表明炎癥介質可能會在包括 TLE 在內的多種病灶中被激活，炎癥基因表達的持續上調可能會導致其發病機制。Derkow 等[35]研究發現 TLR9 特有配體通過激活小膠質細胞后分泌一些可溶性因子，進而引起了對神經元的毒性作用。也有報道指出癲癇患者海馬神經元損傷的 DNA 能夠刺激小神經膠質細胞表達 TLR9，由此產生的 TNF-α 通過 NF-κB信號傳導途徑，導致海馬齒狀回神經細胞的減少[36]。
3 結語
難治性 TLE 的發病機制目前尚未闡明，其形成是許多重要的基因、蛋白質和信號通路等復雜機制組成的。目前國內外的同類型研究多是針對既往報道的蛋白進行的重復驗證方面的，缺乏對癲癇異常蛋白的整體、宏觀性的探索性研究。我們可以通過目前新技術發現差異蛋白在更大的樣本中以及實驗癲癇腦組織中進行驗證，從而探索難治性癲癇患者發生相關的蛋白以及相應的信號通路，為進一步的機制研究、藥物開發等提供理論依據。