引用本文： 陸維, 王文華, 徐敏, 金雪剛, 王建, 陳龍. 酸棗仁湯聯合丙戊酸鈉治療外傷性癲癇的臨床療效分析. 癲癇雜志, 2020, 6(2): 108-112. doi: 10.7507/2096-0247.20200019 復制
外傷性癲癇（Post-traumatic epilepsy，PTE）是創傷性顱腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）的重癥病，臨床癥狀多表現為日常生活中經常出現自發性癲癇發作[1]。PTE 的發生率在癲癇患者中約占 10%，而因外傷造成首次癲癇發生的患者，兩年后的發生率高達 86%，并且有研究證實其發生的概率和嚴重程度與外傷的嚴重性有直接關系[1]。PTE 會對患者造成嚴重傷害，甚至危及生命，因此，研究 PTE 的治療方法是神經外科一個具有重要價值的方向。中醫認為酸棗仁具有養心安神的功效，近期有研究指出酸棗仁主要提取物酸棗仁皂苷 A（Jujuboside A，JuA）功效非常廣泛，例如延長睡眠時間（戊巴比妥鈉導致）、控制動物的自由活動、治療驚厥（戊四氮引起）等[2-4]。本試驗觀察酸棗仁湯聯合丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）對 PTE 患者的治療效果，以及評價該方案的抗癲癇療效。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集在 2017 年 1 月—2019 年 1 月于昆山市中醫醫院癲癇專科就診的 PTE 患者 30 例，年齡 31～75 歲，平均（42.5±13.5）歲。男性 16 例，平均年齡（40.5±16.5）歲，女性 14 例，平均（45.5±13.5）歲，患者均有外傷史≥3 個月，PTE 大發作或局限性發作兩次或兩次以上，口服 VPA 控制不佳。隨機分為酸棗仁湯+VPA 組，以及 VPA 組，每組各 15 例。該試驗獲得昆山市中醫院醫學倫理委員會批準，所有患者或監護人簽署知情同意書。
1.2 納入標準
① 所有患者均符合神經外科學關于 PTE 的診斷標準：發病前有明確的顱腦外傷史；既往無癲癇病史包括癲癇家族史、熱驚厥史等；在患病史中具有至少 2 次及以上典型的癲癇臨床發作；② 能夠在癲癇專科門診進行治療及隨診，接受并堅持在我院癲癇專科門診進行系列治療和治療后隨訪。
1.3 研究方法
癇性發作的患者將依照 2017 年國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 關于癲癇發作分類及癲癇和癲癇綜合征分類標準進行嚴格分類。隨后由經過統一培訓的癲癇專科醫生根據患者既往住院病歷檔案和就診情況，填寫《外傷性癲癇調查表》，調查表主要包括以下幾個內容：患者的一般情況（包括既往史、發作情況等）、影像學資料和腦電圖（EEG）資料、既往疾病的診斷和治療信息的評定。所有患者均在外傷時、癲癇發生后行顱腦斷層掃描（CT）檢查，見圖 1a、b。
圖1
患者顱腦斷層掃描
a. 外傷時；b. 癲癇發生后
Figure1. Computed tomography of the patienta. During trauma;b. after seizures
所有患者均進行至少 1 次 EEG 檢查 (60 min 以上的 VEEG 或 12 h 以上的 LEEG 監測)，見圖 2。
圖2
患者腦電圖
Figure2.
Electroencephalography of the patient
1.3.1 酸棗仁湯制備
根據張仲景《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》第六篇中關于酸棗仁湯原方的原始劑量在綜合考慮各方面因素后進行加減劑量，最終選用藥材及治療劑量如下：酸棗仁 30 g、知母 10 g、茯苓 10 g、川芎 10 g、甘草 3 g。煎煮前用純水將藥物浸泡 20 min，浸泡好后，先后用武火和文火煎煮 20 min，用現代濾過設備濾出第一次藥液，再次加水煮開，過濾第二次藥液，最終將兩次煎取的藥液混勻后，用旋蒸儀將藥液濃縮至每毫升藥液含生藥 0.486 g。由醫院制劑室制成煎劑。
1.3.2 分組給藥
按照給藥標準發放藥物給酸棗仁湯+VPA 組和 VPA 組。且對應藥物用于外傷后癲癇發作患者（外傷后 4～12 個月），其中 VPA 0.5 g，每日兩次。
1.3.3 療效判定標準
4～12 個月內顯效：采用 Engel 療效分級標準：I 級 發作完全消失或僅有先兆發作；Ⅱ級 發作極少（≤3 次/年）；Ⅲ級 發作>3 次/年，但發作減少≥75%；Ⅳ 發作減少<75%。
1.4 統計學方法
運用 SPSS 22.0 軟件對兩組患者臨床資料進行統計學分析，兩組間率的比較采用 F 檢驗，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般人口學資料及臨床特征
2017 年 1 月—2019 年 1 月于昆山市中醫醫院癲癇專科就診的 PTE 患者 30 例年齡 31～75 歲，平均（42.5±13.5）歲。男性 16 例，平均年齡（40.5±16.5）歲，女性 14 例，平均（45.5±13.5）歲。患者均為外傷 3 個月，PTE 大發作發作或局限性發作兩次或兩次以上，口服 VPA 控制不佳，并能堅持門診隨訪就診，根據外傷性癲癇分型及 Engel 療效分級決策制定門診復診及電話隨訪 9 個月。見表 1。
表1
患者一般臨床資料
Table1.
Clinical data of the patients
2.2 治療有效率
經酸棗仁湯+VPA 組治療 9 個月后，根據 Engel 療效判定，I 級、II 級為療效顯著（簡稱“顯效”），III 級為有效，IV 級無效。其中酸棗仁湯聯合 VPA 組 I 級 11 例，II 級 2 例，III 級 1 例，IV 級 1 例。治療總有效率為 93.3%，顯效率為 86.7%，VPA 組，I 級 7 例，II 級 3 例，III 級 2 例，IV 級 3 例。治療總有效率為 80.0%，顯效率為 66.7%。（注：酸棗仁湯+VPA 有 Engel 療效 III 級的 1 例患者因春節回當地自行停藥 1 個月，PTE 再發 3 次，繼續服用酸棗仁湯后未再次大發作）。兩組間比較見表 2。
表2
兩組治療有效率比較（n，%）
Table2.
Comparison of efficient between the two groups（n，%）
3 討論
PTE 的發生多因摔倒、車禍、撞擊、手術等外傷有關，均能導致腦竅傷害，昏迷不醒，淤血阻塞，腦供血不足，經絡不通，使神志昏迷，最終癇病發作。歷代中醫家也就癲癇的病因病機作出相應的闡述，如清代周學海老師所著作的《讀醫隨筆·癥治類》中就明確寫道：“癲癇，最終在于血脈······雜物凝聚于血液之中，心脈與血脈相通，產生昏悶，產生抽出與驚叫的這都是血液在肝中阻塞的表現。故對 PTE，治癇先治血，凡血不循經，溢出脈絡之外者為出血，外傷出血，血為氣之母，氣隨血之載而行于脈外，氣失所附逆犯脈外；心主神明，頭部外傷多有神志改變”。《素問·大奇論》中提到：“驚是二陽急，瘕是三陽急，癇厥是二陰急，疝是三陰急。”其中二陰是指手少陰心經，說明心與癇病關系密切，心傷則致陰血不足，血不養神，神不守舍；脾統血生血，為后天之本，血失致脾運化無力不暢，血不能上供于心，心神無所養護；肝臟為儲藏血液的主要器官且為剛臟，氣血相互依存相互促進，所以當血液虧損時就會引發肝氣虧損；血虛不能制氣就有可能導致氣逆上巔犯腦，迷閉腦竅，腦為逆氣所犯則必生眩暈或跌撲，腦受蒙閉而神昏目瞑，引動肝風則抽出。病位為心、肝、脾。病機關鍵為“血虛氣逆”，治則為“養血柔肝，安神定癇”。張仲景于《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》第六篇中提到：“虛煩虛勞不得眠，酸棗仁湯主之”，該方由酸棗仁二升、甘草一兩、知母二兩、茯苓二兩、川芎二兩五味常見方藥組成，此方具有標本兼治、養中兼清及補中有行的治療特點，藥物雖簡但是效果卓著，共奏養血安神、清熱除煩之效。
PTE 實際上是一種“獲得性”癲癇，致癇灶及周邊的蛋白質結構發生改變，導致神經傳導和離子通道異常，外界微弱的不良刺激即可致大腦同步異常放電，從而“ 點燃” 癲癇[5, 6]。PTE 發病機制復雜，涉及到多種病理生理機制，目前確切機制尚未闡明。主要觀點有如下幾個方面：興奮性突觸、γ-氨基丁酸的抑制作用、興奮性神經遞質谷氨酸、鈣離子內流、細胞外鉀離子積聚、選擇性海馬神經元缺失等[7]。
谷氨酸/甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通路的直接開放主要依靠相應靶位與激活的受體相結合；而代謝型受體通過激活細胞內膜上 G 蛋白和第二信使系統間接使離子通道開放[8, 9]。因此，NMDA 受體活性調節紊亂是癲癇和缺血等發育中神經元疾病的基礎[8-10]。由于 NMDA 受體具有多種不同變構調控位點，并且其作為一配體種門控離子通道對鈣離子具有高度通透性，從而導致鈣離子大量內流，引發癲癇渾身肌肉抽搐。
研究顯示酸棗仁主要提取物 JuA 可以下調谷氨酸的含量、降低 NMDAR1 受體的表達，但其機制尚未完全明確 [11]。JuA 的功能主要表現為對小鼠的自發活動有抑制作用，且這種作用是由于其本身會對鈣調蛋白（CaM）有非競爭性抑制作用而導致的。鄧偉等[12]研究發現，JuA 作為鈣離子阻滯劑可以通過降低細胞內鈣離子濃度，減輕鈣超載，同時還可發現 JuA 對心肌細胞的 L 型鈣通道電流 (Ica-L) 的影響。但對于 JuA 能否作為神經細胞鈣離子過載時的鈣離子阻滯劑尚未明確。前期研究表明 JuA 對血腦屏障的通過率較低[13]。但王平等[14]研究表明，通過加入川芎可以使 JuA 大量通過血腦屏障，提高 JuA 的腦內含量。因此，我們選擇酸棗仁湯作為 JuA 的有效載體用以治療 PTE。臨床中酸棗仁湯多用于治療失眠癥、焦慮癥，但對于癲癇，尤其是 PTE 的研究目前尚罕見報道。我們應用酸棗仁湯聯合 VPA 治療 PTE 具有臨床應用和深入探討的價值。
本研究入組患者為單一醫院的研究，樣本量小，且患者在既往病史上缺乏嚴格統一性，未能保證患者信息填寫規范，且自主性較強，有個別患者醫囑依從性差，自行停藥，或外地患者門診復診困難，只能通過電話隨訪，統計結果存在偏差。將來可擴大樣本量，采用多醫院、多中心聯合研究，為臨床應用提供科學依據。
外傷性癲癇（Post-traumatic epilepsy，PTE）是創傷性顱腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）的重癥病，臨床癥狀多表現為日常生活中經常出現自發性癲癇發作[1]。PTE 的發生率在癲癇患者中約占 10%，而因外傷造成首次癲癇發生的患者，兩年后的發生率高達 86%，并且有研究證實其發生的概率和嚴重程度與外傷的嚴重性有直接關系[1]。PTE 會對患者造成嚴重傷害，甚至危及生命，因此，研究 PTE 的治療方法是神經外科一個具有重要價值的方向。中醫認為酸棗仁具有養心安神的功效，近期有研究指出酸棗仁主要提取物酸棗仁皂苷 A（Jujuboside A，JuA）功效非常廣泛，例如延長睡眠時間（戊巴比妥鈉導致）、控制動物的自由活動、治療驚厥（戊四氮引起）等[2-4]。本試驗觀察酸棗仁湯聯合丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）對 PTE 患者的治療效果，以及評價該方案的抗癲癇療效。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集在 2017 年 1 月—2019 年 1 月于昆山市中醫醫院癲癇專科就診的 PTE 患者 30 例，年齡 31～75 歲，平均（42.5±13.5）歲。男性 16 例，平均年齡（40.5±16.5）歲，女性 14 例，平均（45.5±13.5）歲，患者均有外傷史≥3 個月，PTE 大發作或局限性發作兩次或兩次以上，口服 VPA 控制不佳。隨機分為酸棗仁湯+VPA 組，以及 VPA 組，每組各 15 例。該試驗獲得昆山市中醫院醫學倫理委員會批準，所有患者或監護人簽署知情同意書。
1.2 納入標準
① 所有患者均符合神經外科學關于 PTE 的診斷標準：發病前有明確的顱腦外傷史；既往無癲癇病史包括癲癇家族史、熱驚厥史等；在患病史中具有至少 2 次及以上典型的癲癇臨床發作；② 能夠在癲癇專科門診進行治療及隨診，接受并堅持在我院癲癇專科門診進行系列治療和治療后隨訪。
1.3 研究方法
癇性發作的患者將依照 2017 年國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 關于癲癇發作分類及癲癇和癲癇綜合征分類標準進行嚴格分類。隨后由經過統一培訓的癲癇專科醫生根據患者既往住院病歷檔案和就診情況，填寫《外傷性癲癇調查表》，調查表主要包括以下幾個內容：患者的一般情況（包括既往史、發作情況等）、影像學資料和腦電圖（EEG）資料、既往疾病的診斷和治療信息的評定。所有患者均在外傷時、癲癇發生后行顱腦斷層掃描（CT）檢查，見圖 1a、b。
圖1
患者顱腦斷層掃描
a. 外傷時；b. 癲癇發生后
Figure1. Computed tomography of the patienta. During trauma;b. after seizures
所有患者均進行至少 1 次 EEG 檢查 (60 min 以上的 VEEG 或 12 h 以上的 LEEG 監測)，見圖 2。
圖2
患者腦電圖
Figure2.
Electroencephalography of the patient
1.3.1 酸棗仁湯制備
根據張仲景《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》第六篇中關于酸棗仁湯原方的原始劑量在綜合考慮各方面因素后進行加減劑量，最終選用藥材及治療劑量如下：酸棗仁 30 g、知母 10 g、茯苓 10 g、川芎 10 g、甘草 3 g。煎煮前用純水將藥物浸泡 20 min，浸泡好后，先后用武火和文火煎煮 20 min，用現代濾過設備濾出第一次藥液，再次加水煮開，過濾第二次藥液，最終將兩次煎取的藥液混勻后，用旋蒸儀將藥液濃縮至每毫升藥液含生藥 0.486 g。由醫院制劑室制成煎劑。
1.3.2 分組給藥
按照給藥標準發放藥物給酸棗仁湯+VPA 組和 VPA 組。且對應藥物用于外傷后癲癇發作患者（外傷后 4～12 個月），其中 VPA 0.5 g，每日兩次。
1.3.3 療效判定標準
4～12 個月內顯效：采用 Engel 療效分級標準：I 級 發作完全消失或僅有先兆發作；Ⅱ級 發作極少（≤3 次/年）；Ⅲ級 發作>3 次/年，但發作減少≥75%；Ⅳ 發作減少<75%。
1.4 統計學方法
運用 SPSS 22.0 軟件對兩組患者臨床資料進行統計學分析，兩組間率的比較采用 F 檢驗，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般人口學資料及臨床特征
2017 年 1 月—2019 年 1 月于昆山市中醫醫院癲癇專科就診的 PTE 患者 30 例年齡 31～75 歲，平均（42.5±13.5）歲。男性 16 例，平均年齡（40.5±16.5）歲，女性 14 例，平均（45.5±13.5）歲。患者均為外傷 3 個月，PTE 大發作發作或局限性發作兩次或兩次以上，口服 VPA 控制不佳，并能堅持門診隨訪就診，根據外傷性癲癇分型及 Engel 療效分級決策制定門診復診及電話隨訪 9 個月。見表 1。
表1
患者一般臨床資料
Table1.
Clinical data of the patients
2.2 治療有效率
經酸棗仁湯+VPA 組治療 9 個月后，根據 Engel 療效判定，I 級、II 級為療效顯著（簡稱“顯效”），III 級為有效，IV 級無效。其中酸棗仁湯聯合 VPA 組 I 級 11 例，II 級 2 例，III 級 1 例，IV 級 1 例。治療總有效率為 93.3%，顯效率為 86.7%，VPA 組，I 級 7 例，II 級 3 例，III 級 2 例，IV 級 3 例。治療總有效率為 80.0%，顯效率為 66.7%。（注：酸棗仁湯+VPA 有 Engel 療效 III 級的 1 例患者因春節回當地自行停藥 1 個月，PTE 再發 3 次，繼續服用酸棗仁湯后未再次大發作）。兩組間比較見表 2。
表2
兩組治療有效率比較（n，%）
Table2.
Comparison of efficient between the two groups（n，%）
3 討論
PTE 的發生多因摔倒、車禍、撞擊、手術等外傷有關，均能導致腦竅傷害，昏迷不醒，淤血阻塞，腦供血不足，經絡不通，使神志昏迷，最終癇病發作。歷代中醫家也就癲癇的病因病機作出相應的闡述，如清代周學海老師所著作的《讀醫隨筆·癥治類》中就明確寫道：“癲癇，最終在于血脈······雜物凝聚于血液之中，心脈與血脈相通，產生昏悶，產生抽出與驚叫的這都是血液在肝中阻塞的表現。故對 PTE，治癇先治血，凡血不循經，溢出脈絡之外者為出血，外傷出血，血為氣之母，氣隨血之載而行于脈外，氣失所附逆犯脈外；心主神明，頭部外傷多有神志改變”。《素問·大奇論》中提到：“驚是二陽急，瘕是三陽急，癇厥是二陰急，疝是三陰急。”其中二陰是指手少陰心經，說明心與癇病關系密切，心傷則致陰血不足，血不養神，神不守舍；脾統血生血，為后天之本，血失致脾運化無力不暢，血不能上供于心，心神無所養護；肝臟為儲藏血液的主要器官且為剛臟，氣血相互依存相互促進，所以當血液虧損時就會引發肝氣虧損；血虛不能制氣就有可能導致氣逆上巔犯腦，迷閉腦竅，腦為逆氣所犯則必生眩暈或跌撲，腦受蒙閉而神昏目瞑，引動肝風則抽出。病位為心、肝、脾。病機關鍵為“血虛氣逆”，治則為“養血柔肝，安神定癇”。張仲景于《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》第六篇中提到：“虛煩虛勞不得眠，酸棗仁湯主之”，該方由酸棗仁二升、甘草一兩、知母二兩、茯苓二兩、川芎二兩五味常見方藥組成，此方具有標本兼治、養中兼清及補中有行的治療特點，藥物雖簡但是效果卓著，共奏養血安神、清熱除煩之效。
PTE 實際上是一種“獲得性”癲癇，致癇灶及周邊的蛋白質結構發生改變，導致神經傳導和離子通道異常，外界微弱的不良刺激即可致大腦同步異常放電，從而“ 點燃” 癲癇[5, 6]。PTE 發病機制復雜，涉及到多種病理生理機制，目前確切機制尚未闡明。主要觀點有如下幾個方面：興奮性突觸、γ-氨基丁酸的抑制作用、興奮性神經遞質谷氨酸、鈣離子內流、細胞外鉀離子積聚、選擇性海馬神經元缺失等[7]。
谷氨酸/甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通路的直接開放主要依靠相應靶位與激活的受體相結合；而代謝型受體通過激活細胞內膜上 G 蛋白和第二信使系統間接使離子通道開放[8, 9]。因此，NMDA 受體活性調節紊亂是癲癇和缺血等發育中神經元疾病的基礎[8-10]。由于 NMDA 受體具有多種不同變構調控位點，并且其作為一配體種門控離子通道對鈣離子具有高度通透性，從而導致鈣離子大量內流，引發癲癇渾身肌肉抽搐。
研究顯示酸棗仁主要提取物 JuA 可以下調谷氨酸的含量、降低 NMDAR1 受體的表達，但其機制尚未完全明確 [11]。JuA 的功能主要表現為對小鼠的自發活動有抑制作用，且這種作用是由于其本身會對鈣調蛋白（CaM）有非競爭性抑制作用而導致的。鄧偉等[12]研究發現，JuA 作為鈣離子阻滯劑可以通過降低細胞內鈣離子濃度，減輕鈣超載，同時還可發現 JuA 對心肌細胞的 L 型鈣通道電流 (Ica-L) 的影響。但對于 JuA 能否作為神經細胞鈣離子過載時的鈣離子阻滯劑尚未明確。前期研究表明 JuA 對血腦屏障的通過率較低[13]。但王平等[14]研究表明，通過加入川芎可以使 JuA 大量通過血腦屏障，提高 JuA 的腦內含量。因此，我們選擇酸棗仁湯作為 JuA 的有效載體用以治療 PTE。臨床中酸棗仁湯多用于治療失眠癥、焦慮癥，但對于癲癇，尤其是 PTE 的研究目前尚罕見報道。我們應用酸棗仁湯聯合 VPA 治療 PTE 具有臨床應用和深入探討的價值。
本研究入組患者為單一醫院的研究，樣本量小，且患者在既往病史上缺乏嚴格統一性，未能保證患者信息填寫規范，且自主性較強，有個別患者醫囑依從性差，自行停藥，或外地患者門診復診困難，只能通過電話隨訪，統計結果存在偏差。將來可擴大樣本量，采用多醫院、多中心聯合研究，為臨床應用提供科學依據。
