引用本文： 肖彥麗, 徐雪娜, 雍曾花, 高瑜晨, 竇云龍, 袁寶強. 133 例癲癇患兒撤藥后復發危險因素分析. 癲癇雜志, 2020, 6(3): 193-198. doi: 10.7507/2096-0247.20200034 復制
兒童癲癇是兒科神經系統疾病中最常見的疾病之一，是多種原因導致的大腦神經元反復異常同步放電的一過性或突發性腦功能障礙綜合征。最新的流行病調研資料顯示，我國癲癇的發病率為 4‰～7‰，其中 2/3 的患者為兒童[1, 2]，兒童癲癇的控制是整個人群癲癇控制的重中之重。抗癲癇藥物（AEDs）是目前臨床上治療癲癇的首選手段，國際上癲癇發作的整體控制率約 60%～80%，仍有 20%～40% 為藥物難治性癲癇[3, 4]。約 20%～40% 已經撤用 AEDs 的患兒存在癲癇復發[3, 5]。復發不僅進一步影響了患兒及家庭的生活質量，而且復發患兒再治療效果也不盡相同[6]。因此，很多臨床醫生在尋找影響癲癇患兒撤藥后復發的危險因素，本文回顧性分析 2017 年 1 月—2019 年 3 月于徐州醫科大學附屬醫院兒童神經科門診就診的 133 例撤藥的癲癇患兒的臨床診治資料進行，尋找癲癇患兒復發的危險因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2017 年 1 月—2019 年 3 月就診于徐州醫科大學附屬醫院兒童神經科門診的癲癇患兒的門診紙質病歷，建立檔案并進行整理和隨訪，詳細記錄每例患兒的性別、起病年齡、外傷史、治療前發作頻率、治療前腦電圖（EEG）情況、影像學、用藥種類、家族史、服藥后達到癲癇發作控制時間（達控時間）、治療前病程、共患病、發作類型、撤藥速度及治療前 EEG 情況。所有病例由小兒神經專科醫生（主任醫師）進行診斷和隨訪，EEG 由獲得國家醫學考試中心的 EEG 專業資格人員進行描記和閱讀。
1.2 納入標準
① 符合 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定的癲癇診斷標準[2]，發作類型根據 2010 年 ILAE 修訂的標準分型[7]，予以 AEDs 治療；
② 開始撤藥前至少 2 年無癲癇發作；
③ 已停藥患兒隨訪觀察不得少于 12 個月。
1.3 排除標準
① 患兒或監護人拒絕減停藥或自行突然停藥者；
② 對發作時情況不確定者；
③ 失訪者。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，各項危險因素的評價采用單因素分析，如 χ2 檢驗；選擇有統計學意義的因素進行多因素 Logistic 多元回歸分析，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 入組患兒基礎資料
本研究共納入 133 例癲癇患兒，男 82 例（61.65%），女 51 例（38.35%），男女比例 1.61∶1，起病年齡 21 d～16 歲 1 月，平均（4.70±3.22）歲。嬰兒期（自出生～12 月齡內）起病者 33 例（24.81%）；幼兒期（1～3 歲）起病 23 例（17.29%）；學齡前期（3～6 歲）起病 39 例（29.33%）；學齡期及青春期（6～17 歲）起病 38 例（28.57%）。局灶性發作 78 例（58.65%）；全面性發作 47 例（35.34%），其中強直型 18 例（13.53%）、失神發作 10 例（7.52%）、強直-陣攣型 9 例（6.77%）、陣攣型 6 例（4.51%）、失張力發作 4 例（3.01%）；多種發作類型（局灶性發作繼發全面性發作）8 例（6.01%）。133 例癲癇患兒中，27 例（20.30%）可診斷為癲癇綜合征，包括伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇 14 例（51.85%），兒童失神癲癇 12 例（44.45%），嬰兒良性肌陣攣癲癇 1 例（3.70%）。單藥治療 90 例（67.67%），聯合用藥治療 43 例（32.33%），其中兩藥聯合為 41 例（30.83%），三藥聯合為 2 例（1.5%）。
2.2 癲癇患兒撤藥后復發的單因素分析
根據隨訪期內有無復發，將 133 例癲癇患兒分為復發組 42 例（31.58%）和非復發組 91 例（68.42%）。其中，復發組患兒有 13 例（30.95%）是在減藥過程中復發，21 例（50.00%）在撤藥后 12 個月內復發，8 例（19.05%）在撤藥 12 個月后復發。復發組與非復發組患兒在性別、起病年齡、外傷史、治療前發作頻率、影像學、家族史、撤藥速度及治療前 EEG 情況在 AEDs 撤藥后復發率差異無統計學意義（P 均>0.05）。而撤藥前 EEG 情況、用藥種類、達控時間、治療前病程、共患病及多種發作類型在 AEDs 撤藥后復發率的差異有統計學意義（P 均<0.05），見表 1。
表1
133 例癲癇患兒復發單因素分析（n，%）
Table1.
Single factor analysis of 133 children with epilepsy relapse（n，%）
2.3 癲癇患兒復發因素的 Logistic 分析
以患兒撤藥后是否復發為因變量，以單因素方差分析中差異有統計學意義項為自變量，進行 Logistic 多元回歸分析，結果顯示撤藥前 EEG 異常［OR=9.268，95%CI（2.255，38.092）］、聯合用藥治療［OR=3.205，95%CI（1.159，8.866）］及治療前病程>1 年［OR=5.363，95%CI（1.781，16.150）］均與兒童癲癇復發具有相關性（P<0.05），見表 2。
表2
133 例癲癇兒童復發的多因素分析
Table2.
Multivariate analysis of 133 children with epilepsy relapse
3 討論
近年來，國際上對癲癇患兒撤藥后的復發影響因素已有不少研究[8-12]，但就影響因素并未達成共識，也未形成統一標準來指導何時撤藥以及如何撤藥。由于臨床病例的復雜性和個性化差異，AEDs 何時撤藥大多取決于臨床醫師的臨床經驗，因此影響癲癇患兒撤藥后復發的因素也就有所差異。2013 年意大利抗癲癇協會的撤藥指南中指出在癲癇患者控制無發作至少 2 年可考慮撤藥[13]。本研究中 133 例癲癇兒童病例中所有患兒均至少無發作 2 年才開始撤藥。因此，在一定程度上保證了我們的臨床資料與文獻資料具有一定的可比性。關于癲癇患者撤藥后的復發率，國外一項回顧性分析結果提示撤藥后總體復發率波動在 12%～67%[14]，一般認為平均復發率為 20%～40%[3, 5]。國內研究顯示至少 2 年無發作后撤藥的復發率在 25%～60% 之間[12]。在本次研究中，撤藥患兒共 133 例，有 42 例復發，復發率為 31.58%，復發率在文獻報道范圍內。有研究表明，大多數癲癇患兒復發發生在撤藥早期，60%～80% 在撤藥后 1 年內復發[15-17]。本研究將撤藥后至少 1 年患兒納入研究，保證了結果的可靠性。多數研究者認為起病年齡、發作頻率、發作類型、撤藥前 EEG、達控時間等是復發的危險因素。而本研究中得出減藥前 EEG 異常、聯合用藥及治療前病程>1 年是癲癇患兒復發的獨立危險因素。
在眾多影響癲癇撤藥后復發的因素中，撤藥前 EEG 異常是一個基本公認的引起癲癇復發的危險因素[5, 18-20]。本研究也得出撤藥前 EEG 異常是引起癲癇患兒復發的因素，分析可能原因是撤藥前 EEG 異常者提示顱內有異常腦電活動，撤藥后復發可能性大[8, 13]。Chen 等[21]報道了癲癇患者撤藥前 EEG 仍有異常放電者中，其停藥后的復發率高達 73.2%。Verrotti 等[8]深入分析了撤藥后 EEG 異常放電在復發中的預測價值，也發現在撤藥前存在 EEG 異常患兒約有 60% 復發，他認為撤藥前 EEG 仍有異常放電是復發的危險因素之一。國外有 Meta 分析也證實撤藥前的異常 EEG 是癲癇復發的危險因素的觀點[18-19]。因此，ILAE 公布的癲癇診斷實用性操作標準中把 EEG 作為一項客觀的檢查手段用于指導減停藥。臨床應用中我們一般要求癲癇患兒在撤藥后 5 年內必須保證每年進行 1～2 次常規或動態 EEG 的檢測來判斷患兒是否會出現癲癇復發。
本研究提示聯合用藥是引起癲癇患兒復發的重要危險因素，與國內外學者認為聯合用藥是癲癇患兒撤藥后復發積極因素的觀點一致[9, 18, 22]。單藥難以控制的癲癇患兒往往考慮換藥或是添加一種 AEDs 進行聯合治療，需聯合用藥才能臨床緩解的癲癇患兒可能發作類型復雜、發作頻率高等，其發展為難治性癲癇可能性大，因此預后差，撤藥后復發率隨之增加[22]。Ohta 等[23]的研究也指出，臨床達控前使用 AEDs 種類≥2 種其撤藥后復發率為 27.8%，而單藥就能達控的患兒其撤藥后復發率僅為 4.7%。在本研究中，43 例癲癇患兒使用聯合用藥，其中 21 例（48.84%）復發；有 90 例癲癇患兒使用單藥治療，其中 21 例（23.33%）復發（見表 1），聯合用藥者的復發率明顯高于單藥治療者的復發率。Kalita J等[24]在一項回顧性研究中得出，存在發作頻率高、神經功能缺損及 EEG 異常等情況時，往往需要使用多種 AEDs 達到臨床緩解。因此，很多研究者認為撤藥前聯合用藥是癲癇復發的獨立預測因素。
治療前病程是指癲癇首次發作至開始接受抗癲癇治療的病程時間。本研究認為治療前病程長是癲癇復發的危險因素之一。癲癇治療前病程長短對復發的影響目前仍有爭議。有研究表明，治療前病程短即發病早期就開始接受 AEDs 治療可降低癲癇患兒撤藥后的短期復發率，但不影響癲癇的長期預后[25, 26]。然而，Su 等[27]通過多因素研究表明，治療前病程長不是復發的獨立危險因素。認為開始治療的時機應該由治療前的發作頻率來決定。在我們的臨床觀察中，導致治療前病程長的原因，一方面是家長對癲癇的理解及重視程度不高，延誤治療；另一方面，有些發作類型不典型的癲癇不容易被早期發現，耽誤患兒病情。郁兆勇[28]在不同治療時機對癲癇復發率的影響研究中得出，≤2 次的癲癇發作是進行癲癇治療、降低癲癇病早期復發率的最佳時機。
關于存在多種發作類型與復發之間的關系，目前還有不同的觀點。本研究在單因素分析中得出，存在多種發作類型是影響癲癇患兒撤藥后復發的因素之一，但在 Logistic 多因素分析中發現有多種發作類型并非癲癇復發的危險因素。國內外也有相關報道指出有多種發作類型的患兒復發風險高[5, 28, 29]。從神經網絡學的觀點來看，多種發作類型影響復發的可能原因是有多種發作類型的癲癇患兒在同一個神經網絡中存在多個致癇點或存在多個致癇網絡，因此這類患兒可能需要多種藥物聯合應用方可控制發作，同時多個致癇點的存在可導致較多腦組織的不可逆損傷，從而導致撤藥后有較高的復發風險[30]。有研究認為在癲癇患者復發的諸多危險因素中，發作類型是最重要的危險因素[31]。相關文獻指出，癥狀性或隱源性癲癇的復發風險高，其原因是此類患兒有明確的病因，如染色體異常、結構性或代謝性異常、局灶性或彌漫性腦部疾病等，往往為藥物難治性癲癇，需長時間服藥控制癲癇發作，撤藥后有較高的復發風險[22, 29]。
在本研究發現，撤藥前 EEG 異常、聯合用藥及治療前病程長是導致癲癇患兒撤藥后復發的危險因素，提示臨床醫生在癲癇患兒撤藥關鍵時間點上，要充分考慮上述因素是否存在，并與患兒家長進行充分的溝通后再進行撤藥，并制定個體化的撤藥方案，從而將復發率降至最低。本研究局限性在于是小樣本的回顧性研究，但是納入組的癲癇患兒各臨床特征均衡可比，故可以排除其他因素對本研究的影響；可為兒童癲癇醫師評估撤藥提供一定的參考，但是仍需要大樣本和長期隨訪性研究來獲得更具代表性的結果。
兒童癲癇是兒科神經系統疾病中最常見的疾病之一，是多種原因導致的大腦神經元反復異常同步放電的一過性或突發性腦功能障礙綜合征。最新的流行病調研資料顯示，我國癲癇的發病率為 4‰～7‰，其中 2/3 的患者為兒童[1, 2]，兒童癲癇的控制是整個人群癲癇控制的重中之重。抗癲癇藥物（AEDs）是目前臨床上治療癲癇的首選手段，國際上癲癇發作的整體控制率約 60%～80%，仍有 20%～40% 為藥物難治性癲癇[3, 4]。約 20%～40% 已經撤用 AEDs 的患兒存在癲癇復發[3, 5]。復發不僅進一步影響了患兒及家庭的生活質量，而且復發患兒再治療效果也不盡相同[6]。因此，很多臨床醫生在尋找影響癲癇患兒撤藥后復發的危險因素，本文回顧性分析 2017 年 1 月—2019 年 3 月于徐州醫科大學附屬醫院兒童神經科門診就診的 133 例撤藥的癲癇患兒的臨床診治資料進行，尋找癲癇患兒復發的危險因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2017 年 1 月—2019 年 3 月就診于徐州醫科大學附屬醫院兒童神經科門診的癲癇患兒的門診紙質病歷，建立檔案并進行整理和隨訪，詳細記錄每例患兒的性別、起病年齡、外傷史、治療前發作頻率、治療前腦電圖（EEG）情況、影像學、用藥種類、家族史、服藥后達到癲癇發作控制時間（達控時間）、治療前病程、共患病、發作類型、撤藥速度及治療前 EEG 情況。所有病例由小兒神經專科醫生（主任醫師）進行診斷和隨訪，EEG 由獲得國家醫學考試中心的 EEG 專業資格人員進行描記和閱讀。
1.2 納入標準
① 符合 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定的癲癇診斷標準[2]，發作類型根據 2010 年 ILAE 修訂的標準分型[7]，予以 AEDs 治療；
② 開始撤藥前至少 2 年無癲癇發作；
③ 已停藥患兒隨訪觀察不得少于 12 個月。
1.3 排除標準
① 患兒或監護人拒絕減停藥或自行突然停藥者；
② 對發作時情況不確定者；
③ 失訪者。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，各項危險因素的評價采用單因素分析，如 χ2 檢驗；選擇有統計學意義的因素進行多因素 Logistic 多元回歸分析，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 入組患兒基礎資料
本研究共納入 133 例癲癇患兒，男 82 例（61.65%），女 51 例（38.35%），男女比例 1.61∶1，起病年齡 21 d～16 歲 1 月，平均（4.70±3.22）歲。嬰兒期（自出生～12 月齡內）起病者 33 例（24.81%）；幼兒期（1～3 歲）起病 23 例（17.29%）；學齡前期（3～6 歲）起病 39 例（29.33%）；學齡期及青春期（6～17 歲）起病 38 例（28.57%）。局灶性發作 78 例（58.65%）；全面性發作 47 例（35.34%），其中強直型 18 例（13.53%）、失神發作 10 例（7.52%）、強直-陣攣型 9 例（6.77%）、陣攣型 6 例（4.51%）、失張力發作 4 例（3.01%）；多種發作類型（局灶性發作繼發全面性發作）8 例（6.01%）。133 例癲癇患兒中，27 例（20.30%）可診斷為癲癇綜合征，包括伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇 14 例（51.85%），兒童失神癲癇 12 例（44.45%），嬰兒良性肌陣攣癲癇 1 例（3.70%）。單藥治療 90 例（67.67%），聯合用藥治療 43 例（32.33%），其中兩藥聯合為 41 例（30.83%），三藥聯合為 2 例（1.5%）。
2.2 癲癇患兒撤藥后復發的單因素分析
根據隨訪期內有無復發，將 133 例癲癇患兒分為復發組 42 例（31.58%）和非復發組 91 例（68.42%）。其中，復發組患兒有 13 例（30.95%）是在減藥過程中復發，21 例（50.00%）在撤藥后 12 個月內復發，8 例（19.05%）在撤藥 12 個月后復發。復發組與非復發組患兒在性別、起病年齡、外傷史、治療前發作頻率、影像學、家族史、撤藥速度及治療前 EEG 情況在 AEDs 撤藥后復發率差異無統計學意義（P 均>0.05）。而撤藥前 EEG 情況、用藥種類、達控時間、治療前病程、共患病及多種發作類型在 AEDs 撤藥后復發率的差異有統計學意義（P 均<0.05），見表 1。
表1
133 例癲癇患兒復發單因素分析（n，%）
Table1.
Single factor analysis of 133 children with epilepsy relapse（n，%）
2.3 癲癇患兒復發因素的 Logistic 分析
以患兒撤藥后是否復發為因變量，以單因素方差分析中差異有統計學意義項為自變量，進行 Logistic 多元回歸分析，結果顯示撤藥前 EEG 異常［OR=9.268，95%CI（2.255，38.092）］、聯合用藥治療［OR=3.205，95%CI（1.159，8.866）］及治療前病程>1 年［OR=5.363，95%CI（1.781，16.150）］均與兒童癲癇復發具有相關性（P<0.05），見表 2。
表2
133 例癲癇兒童復發的多因素分析
Table2.
Multivariate analysis of 133 children with epilepsy relapse
3 討論
近年來，國際上對癲癇患兒撤藥后的復發影響因素已有不少研究[8-12]，但就影響因素并未達成共識，也未形成統一標準來指導何時撤藥以及如何撤藥。由于臨床病例的復雜性和個性化差異，AEDs 何時撤藥大多取決于臨床醫師的臨床經驗，因此影響癲癇患兒撤藥后復發的因素也就有所差異。2013 年意大利抗癲癇協會的撤藥指南中指出在癲癇患者控制無發作至少 2 年可考慮撤藥[13]。本研究中 133 例癲癇兒童病例中所有患兒均至少無發作 2 年才開始撤藥。因此，在一定程度上保證了我們的臨床資料與文獻資料具有一定的可比性。關于癲癇患者撤藥后的復發率，國外一項回顧性分析結果提示撤藥后總體復發率波動在 12%～67%[14]，一般認為平均復發率為 20%～40%[3, 5]。國內研究顯示至少 2 年無發作后撤藥的復發率在 25%～60% 之間[12]。在本次研究中，撤藥患兒共 133 例，有 42 例復發，復發率為 31.58%，復發率在文獻報道范圍內。有研究表明，大多數癲癇患兒復發發生在撤藥早期，60%～80% 在撤藥后 1 年內復發[15-17]。本研究將撤藥后至少 1 年患兒納入研究，保證了結果的可靠性。多數研究者認為起病年齡、發作頻率、發作類型、撤藥前 EEG、達控時間等是復發的危險因素。而本研究中得出減藥前 EEG 異常、聯合用藥及治療前病程>1 年是癲癇患兒復發的獨立危險因素。
在眾多影響癲癇撤藥后復發的因素中，撤藥前 EEG 異常是一個基本公認的引起癲癇復發的危險因素[5, 18-20]。本研究也得出撤藥前 EEG 異常是引起癲癇患兒復發的因素，分析可能原因是撤藥前 EEG 異常者提示顱內有異常腦電活動，撤藥后復發可能性大[8, 13]。Chen 等[21]報道了癲癇患者撤藥前 EEG 仍有異常放電者中，其停藥后的復發率高達 73.2%。Verrotti 等[8]深入分析了撤藥后 EEG 異常放電在復發中的預測價值，也發現在撤藥前存在 EEG 異常患兒約有 60% 復發，他認為撤藥前 EEG 仍有異常放電是復發的危險因素之一。國外有 Meta 分析也證實撤藥前的異常 EEG 是癲癇復發的危險因素的觀點[18-19]。因此，ILAE 公布的癲癇診斷實用性操作標準中把 EEG 作為一項客觀的檢查手段用于指導減停藥。臨床應用中我們一般要求癲癇患兒在撤藥后 5 年內必須保證每年進行 1～2 次常規或動態 EEG 的檢測來判斷患兒是否會出現癲癇復發。
本研究提示聯合用藥是引起癲癇患兒復發的重要危險因素，與國內外學者認為聯合用藥是癲癇患兒撤藥后復發積極因素的觀點一致[9, 18, 22]。單藥難以控制的癲癇患兒往往考慮換藥或是添加一種 AEDs 進行聯合治療，需聯合用藥才能臨床緩解的癲癇患兒可能發作類型復雜、發作頻率高等，其發展為難治性癲癇可能性大，因此預后差，撤藥后復發率隨之增加[22]。Ohta 等[23]的研究也指出，臨床達控前使用 AEDs 種類≥2 種其撤藥后復發率為 27.8%，而單藥就能達控的患兒其撤藥后復發率僅為 4.7%。在本研究中，43 例癲癇患兒使用聯合用藥，其中 21 例（48.84%）復發；有 90 例癲癇患兒使用單藥治療，其中 21 例（23.33%）復發（見表 1），聯合用藥者的復發率明顯高于單藥治療者的復發率。Kalita J等[24]在一項回顧性研究中得出，存在發作頻率高、神經功能缺損及 EEG 異常等情況時，往往需要使用多種 AEDs 達到臨床緩解。因此，很多研究者認為撤藥前聯合用藥是癲癇復發的獨立預測因素。
治療前病程是指癲癇首次發作至開始接受抗癲癇治療的病程時間。本研究認為治療前病程長是癲癇復發的危險因素之一。癲癇治療前病程長短對復發的影響目前仍有爭議。有研究表明，治療前病程短即發病早期就開始接受 AEDs 治療可降低癲癇患兒撤藥后的短期復發率，但不影響癲癇的長期預后[25, 26]。然而，Su 等[27]通過多因素研究表明，治療前病程長不是復發的獨立危險因素。認為開始治療的時機應該由治療前的發作頻率來決定。在我們的臨床觀察中，導致治療前病程長的原因，一方面是家長對癲癇的理解及重視程度不高，延誤治療；另一方面，有些發作類型不典型的癲癇不容易被早期發現，耽誤患兒病情。郁兆勇[28]在不同治療時機對癲癇復發率的影響研究中得出，≤2 次的癲癇發作是進行癲癇治療、降低癲癇病早期復發率的最佳時機。
關于存在多種發作類型與復發之間的關系，目前還有不同的觀點。本研究在單因素分析中得出，存在多種發作類型是影響癲癇患兒撤藥后復發的因素之一，但在 Logistic 多因素分析中發現有多種發作類型并非癲癇復發的危險因素。國內外也有相關報道指出有多種發作類型的患兒復發風險高[5, 28, 29]。從神經網絡學的觀點來看，多種發作類型影響復發的可能原因是有多種發作類型的癲癇患兒在同一個神經網絡中存在多個致癇點或存在多個致癇網絡，因此這類患兒可能需要多種藥物聯合應用方可控制發作，同時多個致癇點的存在可導致較多腦組織的不可逆損傷，從而導致撤藥后有較高的復發風險[30]。有研究認為在癲癇患者復發的諸多危險因素中，發作類型是最重要的危險因素[31]。相關文獻指出，癥狀性或隱源性癲癇的復發風險高，其原因是此類患兒有明確的病因，如染色體異常、結構性或代謝性異常、局灶性或彌漫性腦部疾病等，往往為藥物難治性癲癇，需長時間服藥控制癲癇發作，撤藥后有較高的復發風險[22, 29]。
在本研究發現，撤藥前 EEG 異常、聯合用藥及治療前病程長是導致癲癇患兒撤藥后復發的危險因素，提示臨床醫生在癲癇患兒撤藥關鍵時間點上，要充分考慮上述因素是否存在，并與患兒家長進行充分的溝通后再進行撤藥，并制定個體化的撤藥方案，從而將復發率降至最低。本研究局限性在于是小樣本的回顧性研究，但是納入組的癲癇患兒各臨床特征均衡可比，故可以排除其他因素對本研究的影響；可為兒童癲癇醫師評估撤藥提供一定的參考，但是仍需要大樣本和長期隨訪性研究來獲得更具代表性的結果。
