越來越多的自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）患者的資料顯示，其臨床表現和結局的特異性依賴于患者腦脊液、血清中特定抗原的抗體。這些特異性包括了癲癇相關的臨床表現及對抗癲癇藥物的反應。雖然學者們對這一類疾病的研究熱情不斷增加，且發現了新的抗體和相關的臨床綜合征，但仍有一些問題需要進一步解答。首先，鑒于每一種自身免疫性抗體介導的綜合征的嚴重程度、患者特點、治療時間不盡相同，治療需要個體化；其次，缺乏隨機對照試驗是形成適當的免疫治療策略的重大障礙。文章就一些已闡明的 AE 患者的癲癇診斷和治療方面的新進展和挑戰作一綜述，并闡述在這一新興領域中合理應用精確藥物的原則。
引用本文： VogrigAlberto, JoubertBastien, Andre-ObadiaNathalie, 陳鄧, 慕潔. 抗體介導的自身免疫性腦炎患者的癲癇特點. 癲癇雜志, 2020, 6(3): 235-248. doi: 10.7507/2096-0247.20200043 復制
要點
? 癲癇是一系列免疫介導的神經系統疾病譜的一部分
? 在自身抗體的診斷明確之前，當滿足一定標準時，應從臨床角度懷疑自身免疫性癲癇
? 當高度懷疑自身免疫性腦炎時，可在獲得抗體結果之前討論啟動免疫治療
? 出現不同的自身免疫抗體，其治療的敏感性和預后差異很大
? 考慮到諸如年齡、性別、癌癥的存在和抗體類型等因素的個性化治療方法目前是有必要的
癲癇是一系列免疫介導的神經系統疾病譜的一部分，包括急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、Rasmussen 腦炎、多系統炎癥性疾病（如結節病或系統性紅斑狼瘡）、神經系統副腫瘤綜合征（Paraneoplastic neurologic disorders，PNS）和自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）。在這些疾病中，PNS 和 AE 因其與廣泛的循環抗神經抗體（不同亞型的特異性抗體）相關而脫穎而出，而這些抗體可被用作生物標記物。臨床醫生能夠通過上述抗體將患者分為具有不同臨床表現和潛在特定病理生理過程的組別。
目前的研究認為，與針對核蛋白或細胞質蛋白的抗體（如 Hu、Ma2 或 CV2/CRMP5）相關的疾病，其特點是 T 細胞介導的神經元不可逆損傷，而自身免疫過程的觸發因素往往是癌癥。此時，癲癇通常作為邊緣葉腦炎的一部分出現；除癲癇發作外，邊緣葉腦炎的含義還包括出現精神錯亂、順行記憶障礙和情緒變化。在這種情況下，患者對免疫治療的反應往往不理想。相反，當自身免疫過程累及細胞膜表面抗原時，例如 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N‐methyl‐d‐aspartate receptor，NMDAR）抗體，則與癌癥的聯系不太一致，其誘因往往有病毒感染，且患者通常較為年輕，并共患其他免疫疾病。富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucine‐rich glioma 1，LGI1）抗體也屬于這一類，其被定義為一種臨床綜合征，很少與腫瘤相關，但與其他免疫球蛋白 G4（Immunoglobulin G4，IgG4）介導的疾病一樣，常與特定的人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）單倍型相關。在這種情況下，抗體介導的皮質網絡破壞可能參與了癲癇發生，因此早期的免疫治療可能會對控制癲癇發作有效。介于兩者之間，位于突觸細胞內抗原的抗體，如谷氨酸脫羧酶 65 型（Glutamic acid decarboxylase isotype 65，GAD65）抗體，則引起一種慢性/進行性顳葉癲癇，該病很少是副腫瘤性的，但通常免疫治療無效。近年來，對伴神經元表面抗體的癲癇患者研究已經幫助確定了一系列關的臨床特異性，包括癲癇癥狀學、腦電圖（EEG）和頭部核磁共振成像（MRI）特征以及治療反應和預后。本綜述從抗體的角度，討論 AE 相關癲癇的診斷和治療，并探討個體化治療的必要性。
1 檢索策略和篩選標準
本綜述的文獻通過搜索 2000 年 1 月—2019 年 4 月間 PubMed 數據庫和參考相關文獻獲得的。檢索詞包括“自身免疫性癲癇”、“自身免疫性腦炎”與“癲癇”、“自身免疫性腦炎”與“癲癇發作”、“自身免疫性腦炎”與“腦電圖”。檢索語言限制為英語。最終參考文獻的清單基于與本綜述主題的相關性確定。
2 自身免疫性腦炎和副腫瘤綜合征中與癲癇有關的主要亞型
2.1 對N-甲基-D-天門冬氨酸敏感的谷氨酸能受體抗體腦炎
抗 NMDA 受體抗體（NMDAR-Ab）與主要影響年輕女性的急性腦炎綜合征有關。這種綜合征表現為一個刻板的過程，表現為病毒樣前驅癥狀隨后出現精神癥狀和認知障礙。在后期，患者出現反應性降低、激動、肌緊張、自主神經功能失調和運動障礙（表 1）。超過 3/4 的患者出現癲癇發作，通常是從早期即出現，可以是局灶性的，也可以是全面性的。癲癇癥狀學和發作起源可以是顳葉、顳外或多灶性的，反映出與經典的邊緣腦炎病例相比，NMDAR-Ab 相關綜合征存在更廣泛的皮質功能障礙。然而，目前按很少有詳細的視頻腦電圖（VEEG）描述報道。根據我們的經驗，臨床和 EEG 數據顯示大部分癲癇發作是顳葉起源的。然而，一些起源于額中央區，導致顯著的運動表現，如強直或陣攣發作（圖 1）。據報道，有 6%～40% 的患者會出現癲癇持續狀態。在抗癲癇藥物（AEDs）的使用和管理方面，特別是在重癥監護的情況下，必須謹慎地考慮藥物升級，因為：① 過度運動可能與癲癇發作相混淆；② 一旦啟動免疫抑制治療，癲癇通常會緩解。
表1
不同抗神經抗體特異性的臨床特點
圖1
頭皮腦電圖記錄一例N-甲基-D-天門冬氨酸受體抗體性腦炎患者的右側強直發作
高通濾波器 0.530 Hz，低通濾波 70 Hz，波幅 70 μV/mm，黑色分隔=1 s。發作期腦電顯示起始時局灶性節律（左額中央區，Fp1-C3）的特征性時空演變，振幅逐漸增大，頻率逐漸減慢，并擴散到鄰近的電極，進而擴布到其他位置。運動性癲癇發作，特別是強直性發作，是 NMDAR 抗體腦炎常見的局灶性發作
NMDAR-Ab 腦炎的臨床表現因年齡和性別而異（圖 2a）。男性患者和兒童更常以癲癇作為他們唯一的初始癥狀。例如，在<12 歲的患兒中，癲癇發作是 72% 病例的首發神經癥狀，而超過半數的癲癇發作是局灶性的（42%）。相比之下，最初患有性癲癇的女性比男性更快地出現其他非癲癇癥狀（精神障礙、精神錯亂和異常運動）。兒童癲癇發作可能特別難以診斷，因為他們可能表現為單側張力障礙或強直姿勢，或突然單側疼痛，涉及面部和手臂。更為復雜的是，大多數年輕患者在發作后出現神經功能缺損。這些包括運動麻痹（Todd 麻痹），對癲癇發作起源于優勢半球的患者可有失語癥，兩者均可持續數小時至數日，因此，當患兒到急診就診時，發作后的癥狀可能很突出，需要迅速與急性卒中綜合征鑒別。
圖2
抗體介導的腦炎中癲癇發作相關的特異性
示意圖展現了癲癇發作在疾病中的演變，取決于患者特征（性別和年齡）和相關神經元抗體的類型。這些曲線是根據系統回顧文獻和作者個人經驗所得的數據設計的。縱軸的數據點僅適用于抗體相關綜合征的某一亞組。a. NMDAR-Ab 腦炎；b. LGI1-Ab 腦炎；c. GAD65-Ab 腦炎；d. GABAAR-Ab 腦炎；e. GABABR-Ab 腦炎。FBDS，面臂肌張力障礙樣癲癇；GABAAR，γ-氨基丁酸受體 A 型；GABABRγ-氨基丁酸受體 B 型；GAD65，谷氨酸脫羧酶 65；Gen，全面性；LE，邊緣腦炎；LGI1，亮氨酸腦膠質瘤 1；MTL，顳葉內側；NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體；TLE，顳葉癲癇
EEG 監測有助于 NMDAR-Ab 腦炎的診斷，因為其高靈敏度（96%），僅有少數患者（4%）腦電改變不明顯。更重要的是，最近研究表明，第一次 EEG 記錄對臨床結局有預測價值，即出現正常的后頭部節律與良好的預后相關。值得注意的是，在 NMDAR-Ab 腦炎患者中觀察到一種稱為超級 δ 刷（Extreme delta brush，EDB）的 EEG 模式。EDB 被定義為一種連續的 δ 活動，同時疊加有 β 波頻率范圍的快速活動（圖 3）。它類似于早產兒的 δ 活動，但主要影響額葉區域，是同步和對稱的。患者出現這種模式的腦電應考慮 NMDAR-Ab 腦炎，但這種改變并非特異性的，有報道稱其他病因引起的成人危重疾病也可出現。最近，有研究報道了與 NMDAR-Ab 腦炎相關的兩種新的 EEG 模式：14～20 Hz 范圍內的過度 β 活動（Excessive beta activity，EBA）和泛化的 δ 活動（Generalized delta activity，GDA），后者被定義為彌漫、同步的節律性 δ 活動（圖 3）。它們在疾病的發展過程中遵循一個特殊的時間順序：EBA 首先出現，且在額區顯著，隨后是 EDB 和 GDA。這種 EEG 的演變似乎證實了這樣一個假設：該病在解剖學上是從皮質結構發展到皮質下結構的。事實上，研究認為 EBA 和 EDB 起源于皮層，并與癲癇、認知和行為表現相關，而 GDA 則與異常運動（運動障礙）同時出現，提示基底節可能參與其中。由于 AEDs 的強化對 GDA 和相關的過度運動沒有影響，這種節律性 EEG 模式不應被誤認為癲癇持續狀態。有研究發現在多達 20% 的患者，主要是在意識水平下降的患者中，觀察到亞臨床癲癇放電，從而證實了連續 EEG 監測的重要性。
圖3
2 例 N-甲基-D-天門冬氨酸受體抗體性腦炎的腦電圖改變
高通濾波器 0.530 Hz，低通濾波 70 Hz，波幅 70 μV/mm，黑色分隔=1 s。第一行（a-e）記錄了一例有 4 周精神障礙病史的患者在 1 個月內的 EEG 演變。在入院前，患者出現了一種抗精神病藥物惡性綜合征。最初觀察到過度的 β 性（EBA）（a，b）。EBA 逐漸被彌漫的慢波背景和疊加的快速活動（c）所取代。慢波隨后變成節律（d），而快波成分則并不十分規律。患者接受皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白和環磷酰胺治療。未發現相關腫瘤。在恢復階段（e），觀察到正常背景的再現。臨床預后良好。第二排（f-j）顯示了一例難治性 NMDAR 抗體腦炎患者超過 1 年的 EEG 演變。與前一種情況類似，在起病時（f）觀察到一個 EBA 階段，隨后觀察到一個超級 δ 刷（EDB）樣模式（g，h）。患者接受多種治療，包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、環磷酰胺、鞘內注射甲氨蝶呤、托西單抗和硼替佐米。這些治療對臨床癥狀和腦脊液抗體滴度沒有明顯的作用。可觀察到嚴重慢波背景持續存在，提示彌漫性腦病（i-j）。臨床演變極差
雖然癲癇發作是 NMDAR-Ab 腦炎的核心癥狀，但長期癲癇的風險可能非常低。最近的一項前瞻性研究表明，80% 以上的急性癲癇患者在發病后 6 個月內出現最后一次癲癇發作，所有病例在 2 年內均達到癲癇無發作。因此，在處理 NMDAR-Ab 腦炎時，可能無需長期使用 AEDs。
2.2 抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸敏感的谷氨酸受體 GluA1/GluA2 亞單位的腦炎
以抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體抗體（α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolepropionic acid，AMPAR-Ab）為靶點的 AE 可表現為急性腦病，其癥狀和腦部 MRI 異常可僅限于邊緣區，也可以既有邊緣區也有非邊緣區受累（表 1）。此外，這類患者中偶爾會發現疊加其他抗神經元抗體（根據病例系列報道，為 0%～40%），這可能會影響臨床表現和預后。因此，可以觀察到不同研究中存在重要的臨床變異。癲癇發作不是 AMPAR-Ab 腦炎的顯著特征，但可能是對患者有害的，并可能導致長期的癲癇持續狀態。值得注意的是，血清抗 AMPAR 的 GluA2/GluA3 亞單位或僅僅抗 GluA3 亞單位的抗體，偶爾會見于 Rasmussen 腦炎患者中，但他們在生理病理學上的相關性存在爭議。關于 AMPAR 腦炎中癲癇預后的文獻中，信息貧乏。我們之前報道過一例患者，他在腦炎初期發展為對三種不同的 AEDs 不敏感的癲癇，但對免疫治療（大劑量皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白）反應良好。患者在最后一次隨訪（發病后 31 個月）時仍無癲癇發作。因此，作者認為，對于那些度過了急性期、EEG 和 MRI 正常的患者，長期的 AEDs 治療可能沒有必要。
2.3 針對富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體
抗 LGI1 抗體（LGI1-Ab）與一種腦炎綜合征有關，特點是影響中老年人，其中 66% 為男性（表 1）。自身免疫過程主要影響兩個大腦區域：運動皮層和顳葉內側（Mesial temporal lobe，MTL）結構，導致兩種不同的陣發性神經癥狀：面臂肌張力障礙樣發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS），也稱為強直/肌張力障礙性發作，和 MTL 發作（圖 2b）。
FDBS 被認為是 LGI1-Ab 腦炎的一種特征性征象。這種癲癇發作表現通常是同側半面（76%），短時間（<3s）和頻繁（每天多達幾百次）的手臂強直性收縮；不太常見的癥狀可有同側腿（34%）和/或軀干（28%）受累。這種緊張性收縮表現為一個鬼臉和手臂特殊姿勢。當腿部受到牽連時，這會導致頻繁摔倒，有時會造成創傷。FBDS 可發生在清醒和睡眠時，可由軀體或情緒因素誘發，卻很少有敏感的先兆。FBDS 在疾病的開始階段通常是單側的，此后常演變成雙側的。當出現雙側受累時，盡管對側的 FBDS 可能在前一個 FBDS 后短時間內出現，但兩側是獨立受累的。通過 EEG/肌電圖（Electromyography，EMG）聯合記錄，可以識別出額極、額葉或中央區域由持續約 700ms 的慢波組成的特定 EEG 模式。這個慢波后緊接出現在對側手臂的強直收縮。有時在標準 EEG 記錄中，FBDS 發生之前會出現廣泛的衰減或電壓壓低的模式。
顳葉癲癇發作也可能在 66%～89% 的患者中發生。通常包括短暫的、極其頻繁的 MTL 發作，表現為植物神經癥狀、精神幻覺或發作性恐懼。此外，伴有顯著心動過緩和立毛的癲癇發作是邊緣系統和島葉受累的特殊表現。伴有雙側強直陣攣演變的癲癇發作通常出現在疾病的晚期，此時也存在認知障礙。盡管 MTL 發作幾乎每日都有，但大多數表現為亞臨床發作，且發作間期異常罕見。因此，EEG 監測，特別是長程 VEEG 監測的重要性不言而喻。此外，在 LGI1-Ab 腦炎中觀察到患者對過度通氣存在顯著敏感性。這一現象在免疫介導的局部持續性癲癇和血清陰性的 AE 中也有報道。
AEDs 對 FBDS 無效。更重要的是，一項研究稱，該人群中，AEDs 的嚴重不良反應率異常高。最近一項研究中，半數 LGI1 患者由于皮膚黏膜藥物不良反應（主要是黃斑丘疹）而被迫更換 AEDs。1 例患者甚至出現伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（Drug rash accompanied by eosinophilia and systemic symptoms syndrome，DRESS），這是一種潛在的致命皮膚病。發生這種皮膚不良反應的根本原因可能與 LGI1-Ab 腦炎患者中存在的特殊 HLA 亞型有關。事實上，有文獻證明：① AEDs 的皮膚不良反應與特定的 HLA 等位基因相關；② 大多數 LGI1 患者存在 DRB1*07:01‐DQB1*02:02 和 DRB4 單倍型基因。此外，有些 AEDs（包括卡馬西平和奧卡西平），可能會加重低鈉血癥（一部分患者中已經存在抗利尿激素分泌異常綜合征）。而低鈉血癥必須進行糾正，否則癲癇發作可能惡化。這也對 LGI1-Ab 腦炎患者選擇 AEDs 提出了挑戰。此外，特別是使用左乙拉西坦、吡侖帕奈、唑尼沙胺或托吡酯時，必須監測所有患者的精神不良事件。
免疫治療，特別是類固醇激素療法，已被證明對 FBDS 和認知障礙有好處。而 AEDs 通常能更好地控制 MTL 發作。
盡管治療困難，LGI1-Ab 腦炎患者的長期癲癇預后良好，其中 71% 的患者在 4 年的中位隨訪時間內不需 AEDs 即達到無發作。在患兒中，LGI1-AE 罕見（<10 例報告），且與成人相比有幾個重要的差異：① 未出現 FBDS；② 未觀察到低鈉血癥；③ 患兒中女性略占優勢，而大多數成人患者是男性；④ 患兒中未發現合并癌癥，然而，多達 11% 的成人患者中發現了各種類型的腫瘤；⑤ 在腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）中未發現 LGI1-Ab。盡管有這些區別，主要表現為局灶性發作的癲癇是兒童 LGI1-Ab 腦炎的一個突出的特點，大約半數的病例研究報道了患兒有癲癇發作。
這種血清抗體在孤立性癲癇發作中的相關性和診斷價值尚不清楚。盡管如此，有病例報道發現，LGI1-Ab 相關的兒童癲癇發作對免疫治療和 AEDs，特別是鈉通道阻滯劑有良好的反應。
2.4 抗接觸蛋白-2 相關蛋白抗體
抗接觸蛋白-2 相關蛋白抗體（Anti‐CASPR2 antibodies，CASPR2-Ab）存在于不同自身免疫性神經綜合征患者中（表 1）。這些包括中樞神經系統（Central nervous system，CNS）癥狀，如 AE 和過度運動性運動障礙，以及周圍神經系統（Peripheral nervous system，PNS）癥狀，如周圍神經過度興奮。也可見周圍和中樞均受累的，例如 Morvan 綜合征。這種與同一生物標志物相關，卻出現多樣性表現原因尚不清楚。然而我們認為，CSF 中 CASPR2-Ab 陽性的患者表現為 AE，而沒有 CSF 自身抗體的患者可能只發展為周圍神經興奮性亢進或 Morvan 綜合征。
癲癇發作主要見于腦炎患者，主要是 MTL 發作，有時出現伴有輕度或重度順行性遺忘和額葉功能障礙的雙側強直陣攣演變。據報道，71%～89% 的 CASPR2-Ab 腦炎患者患有癲癇。CASPR2-Ab 腦炎患者中約1/3出現小腦共濟失調患。雖然腦炎發病時表現為典型的急性起病，出現癲癇發作和順行性遺忘，但該病通常會持續數月或數年，癥狀波動，部分患者免疫治療有效。癲癇發作通常容易被 AEDs 控制，但根據我們的經驗，AEDs 需要長期維持以避免癲癇復發。僅少數患者會發展成難治性癲癇。
2.5 針對二肽基肽酶蛋白 6 的抗體
抗二肽基肽酶蛋白 6 抗體（Anti‐DDPX antibodies，DPPX-Ab）存在于腦炎綜合征患者中，該綜合征表現為消化性前驅癥狀（大量腹瀉和體重減輕）、精神錯亂、行為改變和各種皮質興奮性亢進癥狀（震顫、神經叢亢進、肌陣攣抽搐和調味品）等（表 1）。這種疾病常經過一個漫長的過程，對免疫治療部分有反應。癲癇在這些患者中的發病率尚不清楚；已有報道患者可出現全面性癲癇發作和癲癇持續狀態。相關癲癇的長期演變仍有待闡明。
2.6 抗谷氨酸脫羧酶 65 蛋白的抗體
抗抗谷氨酸脫羧酶 65 抗體（Anti‐GAD65 antibodies，GAD65-Ab）可在各種自身免疫性神經綜合征中出現，包括小腦共濟失調、邊緣腦炎和僵硬人綜合征（Stiff person syndrome，SPS）。GAD65-Ab 腦炎的特征是顯著的 MTL 發作，這些發作通常是耐藥的（表 1）。短期記憶障礙、執行障礙癥狀和情緒障礙是常見的伴隨癥狀。一項研究報道，約 15% 的 GAD65-Ab 神經綜合征是副腫瘤性的，這一發現與其他研究不一致。根據我們自己的經驗（未公布的數據），大多數與 GAD65 相關的癲癇患者是女性，盡管已發現發病年齡有很大的差異，其中位數為 30 歲。我們的病例中無一例副腫瘤性，但有半數以上的非神經系統自身免疫性疾病，包括甲狀腺功能減退癥和糖尿病。在 MTL 癲癇患者中，57% 表現為孤立性癲癇，43% 提示有邊緣腦炎的綜合癥狀。從長期來看，這兩種患者之間存在著大量重疊，最終都發展成了耐藥性癲癇、認知障礙和頻繁額葉功能改變。值得注意的是，與其他不良事件綜合征相比，該病的病程似乎更多為慢性/進行性，而不是急性/亞急性形式（圖 2c）。由于這個原因，且考慮到超過半數的病例有不明顯的頭部 MRI 發現，有一部分在發病時僅表現為顳葉癲癇的 GAD65-Ab 患者，很可能被漏診了。然而，早期診斷是最重要的，因為在疾病的后期進行免疫治療，即便不是完全無效，療效也可能會降低。在診斷中，應考慮 1 型糖尿病（Diabetes mellitus type 1，DM1）的神經無癥狀患者可能合并 GAD65-Ab。這種情況下，GAD65-Ab 鞘內合成（Intrathecal synthesis，IS）增加這一現象，對證明神經綜合征與 GAD 自身免疫性相關特別重要。IS 可使用以下公式計算：［CSF GAD 抗體滴度/血清 GAD 抗體滴度］/［CSF 白蛋白/血清白蛋白］。長時間穩定的高抗體滴度，提示免疫介導的神經系統受累，而且是重要的診斷線索，可指導臨床醫生實踐。值得注意的是，盡管在治療后獲得良好發作控制的患者中通常可觀察到抗體滴度下降，GAD 抗體水平與癲癇的嚴重程度或持續時間無關。相反，GAD65-Ab 在免疫治療后很少完全消失。
采用一線免疫療法（皮質類固醇或靜脈注射免疫球蛋白/血漿置換術），對癲癇發作的療效一般。因此，通常需要更為積極和長期的免疫抑制治療。
2.7 針對 γ-氨基丁酸受體 A 型的抗體
抗 γ-氨基丁酸受體 A 型（anti‐GABAAR antibodies，GABAAR-Ab）的 AE 可影響成人和兒童，主要表現為急性腦炎，大多數患者伴有局灶性或全面性癲癇發作（圖 2d）。癲癇持續狀態、運動障礙、意識水平下降、認知和行為障礙常見。頭部 MRI 可能顯示非常獨特的累積皮質下結構的多灶和非同步的液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）高信號。GABAAR-Ab 的患兒比成人患者更容易出現癲癇發作。大多數患者在免疫治療開始后好轉。
2.8 針對 γ-氨基丁酸受體 B 型的抗體
抗 GABABR 抗體（GABABR-Ab）發現于一組癥狀類似的患者中，均表現為急性癲癇發作，并伴有邊緣系統功能障礙癥狀。癲癇發作可以是局灶性的，也可以是全面性的，通常很難控制，且癲癇持續狀態常見（表 1）。然而，癲癇似乎只在疾病早期階段才表現突出（圖 2e）。報道的病例中，約半數為中老年人和重度吸煙者，合并有小細胞肺癌（Small cell lung carcinoma，SCLC）。非腫瘤性病例可能累及年輕患者，這些患者往往對免疫治療反應更好。大多數癌癥患者最終會死于腫瘤進展。在一項基于 22 例副腫瘤病例的隊列研究中，我們證實了耐藥癲癇發作出現在疾病的第一階段（孤立性癲癇發作階段）。隨后幾乎毫無例外的進展到腦炎階段，表現為明顯的意識模糊，且在 81% 的患者中被觀察到的驚人類似的癲癇持續狀態，因此，抗 GABABR 抗體的患者是癲癇學家非常感興趣的，且常常是一個診斷上的難題。事實上，在最初的“癲癇發作期”，沒有出現提示邊緣腦炎的相關認知或行為癥狀。此外，頭部 MRI 和大部分發作間期 EEG 檢查結果可正常。因此，大多數患者被診斷為“隱源性”癲癇并出院返家。只有通過 CSF 分析，發現炎性改變時，才會指導臨床醫生懷疑免疫介導的癲癇。不幸的是，腰穿通常只有在腦炎綜合征發生時才進行。在癲癇發作頻繁的初始階段之后，發作頻率趨于降低，而患者逐漸發展為認知障礙，包括大量順行性遺忘和定向障礙。在這個隊列中，癌癥相關的死亡率很高，但是對于那些存活下來的患者，癲癇發作在 1 年（38%）時已經較為少見，在 2 年時則基本消失（圖 2e）。
2.9 抗甘氨酸受體抗體
抗甘氨酸受體抗體（Anti‐GlyR antibodies，GlyR-Ab）首次在伴有強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎（Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）患者中被描述。癲癇發作在 PERM 患者中很少見，通常出現在疾病的后期而非發病時。一項大型隊列研究報道稱，GlyR-Ab 的 PERM 患者癲癇發作率高達 13%。此外，還有報道兒童急性腦病合并全面或局灶性癲癇，涉及 GlyR-Ab 的病例。這些患者通常對免疫治療反應良好。此外，一些研究表明，在一小部分原因不明的癲癇患者中可以檢測到 GlyR-Ab。盡管這些數據較為零散，但其表明少數不明原因癲癇腦病患者可能帶有 GlyR-Ab，且可能對免疫治療有反應。
2.10 針對 5 型代謝型谷氨酸受體抗體
抗 5 型代謝型谷氨酸受體抗體（mGluR5 Ab）最初見于 4 例邊緣腦炎和霍奇金淋巴瘤（Ophelia 綜合征）。所有的病例都有情緒和性格的改變，以及癲癇發作。所有病例在治療潛在的腫瘤后均恢復良好。最近，有 11 例新病例報道，證明這種疾病可以在沒有腫瘤關聯的情況下發生，或者與除了霍奇金淋巴瘤以外的腫瘤（如 SCLC）一起發生。患者表現不僅局限于邊緣腦炎，而是更為復雜的神經精神綜合征，55% 的患者出現癲癇發作。與成人相比，兒童更容易出現癲癇持續狀態并表現出明顯的 EEG 減慢。總的來看，經過 4 年的中位隨訪，所有被研究的患者都達到了癲癇無發作。
2.11 針對軸突蛋白 3α 的抗體
最近，有報道描述了 5 例有抗軸突蛋白 3α 抗體的患者，其表現為前軀有病毒感染樣癥狀，隨即突發意識模糊、意識水平下降和全面性癲癇發作。大多數患者的預后很差，僅 1 例在類固醇治療后有實質性的恢復。所有患者中均未發現腫瘤。
2.12 針對髓鞘少突膠質細胞糖蛋白的抗體
以鞘少突膠質細胞糖蛋白蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）為靶點的抗體（MOG-Ab）被認為是一種生物標記物，定義了一類廣泛的炎性脫髓鞘疾病，包括 ADEM、視神經脊髓炎譜系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、視神經炎（Optic neuritis，ON）和長節段橫貫性脊髓炎（Longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）。年齡是決定臨床表型的主要因素，ADEM 在兒童 MOG-Ab 相關病例中更為常見，而視神經和脊髓臨床表現（ON 和/或 LETM）在青少年和成人中更為常見。許多患者發展為復發性疾病，而復發通常發生在皮質類固醇減量或停用期間。有髓鞘的少突膠質細胞也存在于皮質灰質這一事實，可以從病理生理學角度解釋最近報道的 MOG-Ab 相關皮質綜合征病例。
在患兒中，孤立性癲癇發作可以是 MOG-Ab 腦炎的最初表現。癲癇發作在這種患者中通常是局灶性和叢集性的，有時演變為雙側強直陣攣和癲癇持續狀態。該病的臨床表現通常與 ADEM 的診斷不一致（包括腦病、局灶性神經癥狀和癲癇發作）。頭部 MRI 和 CSF 檢查可顯示輕微的炎癥改變。癲癇發作往往對免疫治療和 AEDs 反應良好，但它們通常預示著進一步的臨床進展，通常可能在數月到數年后以脫髓鞘事件的形式出現。
在年輕成人患者中，MOG 相關腦炎通常表現為雙側強直陣攣性發作，在發作之前或之后發生或較少發生其他脫髓鞘事件。CFS 提示細胞數增高，腦 MRI 常表現為單側、皮質、FLAIR 高信號和水腫性病變。這種影像學表現需要與癲癇發作引起的腦 MRI 改變相鑒別，后者彌散加權成像（Diffusion‐weighted imaging，DWI）上的改變更突出，反映了細胞毒性水腫。總的來說，兒童和成人的癲癇預后都相當好，但在一個長期 AEDs 治療的亞組患者中出現了非誘發癲癇的復發，表明該病可能有潛在的膠質增生。
3 何時應考慮自身免疫性癲癇，及哪些標本應該送檢
AE 的診斷依賴于具有提示性的臨床表現與發現特異性抗神經元抗體。癲癇通常作為更復雜的神經心理學癥狀群的一部分出現在 AE 中，這一規律的少數例外是 GAD65 的初始階段、GABABR 相關綜合征或 LGI1 相關綜合征的 FBDS 階段。在自身抗體確診之前，當滿足一組標準時，基于臨床證據可懷疑有 AE。這可以使免疫治療能夠盡早開始。在新發癲癇發作或中樞神經系統局灶性病變的情形下，上述標準包括亞急性記憶缺陷、精神狀態改變或精神癥狀，并伴有腦 MRI（如 T2 加權 FLAIR 序列中涉及一個或兩個 MTL 的高信號）或 CSF 化驗（多胞癥、CSF 特異性寡克隆帶）提示炎性改變。為避免誤診，應合理排除其他病因。癲癇抗體患病率（Antibody prevalence in epilepsy，APE）評分也類似的提出了一套適用于有孤立的或明顯的癲癇發作患者的標準。
4 一種特殊的臨床情況：新發難治性癲癇持續狀態
一種特殊的需要考慮進行抗體檢測的臨床情況是新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）。這以概念適用于既往健康的個體，盡管經過了 72 h 的全面檢查，但仍出現病因不明的難治性癲癇持續狀態。最近在一項共識的提案中討論了 NORSE 及其主要亞組的操作性定義，該亞組的特征是發病前先出現發熱（稱 FIRES）。這些疾病和先前描述的 AE 綜合征之間存在幾個重要的差異。首先，NORSE 和 FIRES 的病理生理學仍然不清楚，在大多數患者中，沒有發現相關抗體。其次，有數項證據表明炎癥機制參與其中，但尚不清楚它們是長期癲癇發作的原因還是結果。特別是在某些情況下觀察到包括白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）在內的細胞因子產生過度。然而，即使在抗體陰性的情況下，免疫療法也能有效地終止癲癇發作。最后，AE 也可以呈現為 NORSE，而未進行 GABAAR 抗體檢測者可能占據了所謂“抗體陰性”病例中的一部分。
5 抗體檢測的技術陷阱
為了提高抗體檢測，臨床醫生應考慮幾種選擇：① 同時檢測 CSF 和血清，因為抗體可能并不同時存在于兩種樣本中（如用血清檢測 LGI1 抗體的敏感性更高，而 NMDA、AMPAR 或 GABABR -AB 檢測 CSF 敏感性更高）；② 傾向于多個自身抗體的套餐檢驗，而不是單一抗體檢驗，這樣即費時又效率較低；③ 特別是在抗體陰性的情況下，可將 CSF 和血清樣本送至參考實驗室，以便通過嚙齒動物腦組織進行免疫組化，作為指導抗體檢測和鑒定新抗體特異性的“預實驗”；④ 在可行的情況下，將樣本儲存在生物資料庫中，以備將來研究之用（圖 4）。相反，僅在血清中低滴度或與臨床表現不匹配的抗體應考慮可能為假陽性。在結果可疑的情況下，參考專業中心的意見是必要的。
圖4
建議疑似免疫介導癲癇患者的診斷和治療流程
AEDs，抗癲癇藥物；CBZ，卡馬西平；CSF，腦脊液；IGEV，靜脈注射免疫球蛋白；LEV，左乙拉西坦；MRI，磁共振成像，OXC，奧卡西平；PER，吡侖帕奈；TPM，托吡酯；ZNS，唑尼沙胺
盡管進行了全面的抗體檢測，但約 7% 的邊緣腦炎病例仍呈抗體陰性。
6 治療
我們建議的免疫治療策略（圖 4）在很大程度上反映了 NMDAR-Ab 腦炎治療的既往經驗和我們的個人經驗。其他形式的 AE，特別是與細胞內抗原相關的 AE，正如 GAD65-Ab 腦炎，可能有不同的反應模式，因而需要更長的治療過程。
最初，需要進行一系列全面的檢查，以排除其他診斷，并確定是否存在潛在的腫瘤。如果發現腫瘤，對其進行治療可以改善，甚至有時徹底的改變癲癇發作的預后。當對 AE 高度懷疑時，在獲得抗體結果之前即需要探討啟動免疫治療，包括使用皮質醇，靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG），或兩者結合。血漿置換對那些有 IGIV 禁忌癥，如高凝狀態或嚴重的腎損害的患者是一種有效的替代方法。如果尚未排除潛在的腫瘤，我們建議使用不含皮質醇，IVIG。AE 滿足以下條件即可確診：① 抗體檢測陽性；② 表型與抗體檢測相符合；③ 排除其他診斷。此時，我們建議在沒有化療指征的前提下在早期使用二線免疫治療（如利妥昔單抗）。臨床癥狀較輕的患者可僅使用一線治療。相反，對于有嚴重神經系統受累或認知功能惡化風險高的患者，應考慮使用環磷酰胺添加治療。總的來說，預期結果越差，治療就應該越積極，以預防神經系統后遺癥。能夠了解疾病過程中神經系統狀態變化的客觀指標（如正規的神經心理測試、連續的 EEG 檢查和連續 VEEG 監測等手段），對制定進一步強化免疫治療的決策具有重要意義。
在 NORSE 患者中，用 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素或 IL-6 受體抑制劑托珠單抗治療少部分患者是有效的。然而，后者增加了發生嚴重感染并發癥的風險。目前，沒有足夠的證據常規推薦 NORSE 患者使用 IL-1 或 IL-6 拮抗劑：需要進行更大規模的前瞻性研究，以得出明確結論。
總的來說，盡管 AEDs 在這種情況下預期療效很低（10.7%），但在免疫介導的癲癇患者中，AEDs 通常與免疫療法聯合使用。這么做出的理由是：① 少數患者，尤其是血清陰性的患者，單獨使用 AEDs 可能達到癲癇無發作；② 即使免疫治療失敗，患者也可從 AEDs 中獲益。值得注意的是，鈉通道阻滯劑似乎是最有效的控制癲癇無發作的藥物。另一方面，據報道，左乙拉西坦在 LGI1-Ab 腦炎中可能不如卡馬西平有效，其使用受到誘發和/或加重嚴重行為障礙風險的限制。
我們的實踐推薦是將免疫治療作為 AE 癲癇病因治療的基石。AEDs 作為對癥治療，應從單一藥物開始，可選擇鈉通道阻滯劑（如卡馬西平、奧卡西平、醋酸沙利卡巴地平、拉莫三嗪或拉科酰胺）。然而，鑒于在 LGI1-Ab 腦炎人群中皮膚不良反應的發生率很高，快速增加芳香性 AEDs 的劑量時需要特別謹慎。如果第一個 AEDs 治療無效，建議使用具有不同或多種作用機制的第二個藥物（如丙戊酸鈉）作為添加治療藥物。按照國際指南的建議，癲癇持續狀態的治療需要靜脈注射和快速藥物滴定。在大多數 NMDAR-Ab、GABABR-Ab 和 LGI1-Ab 患者中，腦炎緩解后使用 AEDs 進行長期治療可能是不必要的。因此，我們建議，可考慮在 EEG 無癲癇樣放電且頭部 MRI 未見活動炎癥跡象的癲癇患者中停用 AEDs。在這一亞組患者中，減停藥需要逐步進行（幾個月以上），每次減停一個 AEDs，整個停藥期間進行 EEG 隨訪。相反，GAD65-Ab 相關腦炎患者可能需要長期免疫抑制和長期 AEDs 治療。
7 結論和未來研究方向
以神經元抗原為靶點的抗體在自身免疫性癲癇患者中的數量已被闡述，且其數量將繼續增加。在大多數情況下，癲癇發作屬于 AE 綜合征的一部分，隨時間推移，AE 可能比癲癇本身更明顯。隨著臨床證據的不斷積累，發現臨床表現在很大程度上取決于患者血清和/或腦脊液中檢測到的自身抗體所針對的抗原。正確認識這些抗體特異性綜合征將提高潛在自身免疫性癲癇患者的診斷準確性。然而，這種抗體特異性神經綜合征的確切特征仍在研究中。基于患者的年齡和性別、是否存在癌癥、抗體類型和治療時機等因素綜合考慮，制定個性化治療方法是必要的。
致謝 在一次會議上，這份手稿的內容被用作教學工具。我們非常感謝 Véréna Landel 的英語編輯（de la Recherche 診所，里昂文明醫院）
利益沖突 所有作者都沒有任何利益沖突要披露。我們確認，我們已經閱讀了本雜志關于道德出版物相關問題的立場，并確認本文符合這些準則。
作者貢獻 A.V、B.J.和 J.H.起草了手稿的提綱。所有作者都對撰稿作出了貢獻，并認可了最終提交的版本。
譯自：Vogrig A, Joubert B, André-Obadia N, Gigli GL, Rheims S, Honnorat J.Seizure specificities in patients with antibody-mediated autoimmune encephalitis. Epilepsia, 2019, 60(8): 1508-1525. doi: 10.1111/epi.16282.
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要點
? 癲癇是一系列免疫介導的神經系統疾病譜的一部分
? 在自身抗體的診斷明確之前，當滿足一定標準時，應從臨床角度懷疑自身免疫性癲癇
? 當高度懷疑自身免疫性腦炎時，可在獲得抗體結果之前討論啟動免疫治療
? 出現不同的自身免疫抗體，其治療的敏感性和預后差異很大
? 考慮到諸如年齡、性別、癌癥的存在和抗體類型等因素的個性化治療方法目前是有必要的
癲癇是一系列免疫介導的神經系統疾病譜的一部分，包括急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、Rasmussen 腦炎、多系統炎癥性疾病（如結節病或系統性紅斑狼瘡）、神經系統副腫瘤綜合征（Paraneoplastic neurologic disorders，PNS）和自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）。在這些疾病中，PNS 和 AE 因其與廣泛的循環抗神經抗體（不同亞型的特異性抗體）相關而脫穎而出，而這些抗體可被用作生物標記物。臨床醫生能夠通過上述抗體將患者分為具有不同臨床表現和潛在特定病理生理過程的組別。
目前的研究認為，與針對核蛋白或細胞質蛋白的抗體（如 Hu、Ma2 或 CV2/CRMP5）相關的疾病，其特點是 T 細胞介導的神經元不可逆損傷，而自身免疫過程的觸發因素往往是癌癥。此時，癲癇通常作為邊緣葉腦炎的一部分出現；除癲癇發作外，邊緣葉腦炎的含義還包括出現精神錯亂、順行記憶障礙和情緒變化。在這種情況下，患者對免疫治療的反應往往不理想。相反，當自身免疫過程累及細胞膜表面抗原時，例如 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N‐methyl‐d‐aspartate receptor，NMDAR）抗體，則與癌癥的聯系不太一致，其誘因往往有病毒感染，且患者通常較為年輕，并共患其他免疫疾病。富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucine‐rich glioma 1，LGI1）抗體也屬于這一類，其被定義為一種臨床綜合征，很少與腫瘤相關，但與其他免疫球蛋白 G4（Immunoglobulin G4，IgG4）介導的疾病一樣，常與特定的人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）單倍型相關。在這種情況下，抗體介導的皮質網絡破壞可能參與了癲癇發生，因此早期的免疫治療可能會對控制癲癇發作有效。介于兩者之間，位于突觸細胞內抗原的抗體，如谷氨酸脫羧酶 65 型（Glutamic acid decarboxylase isotype 65，GAD65）抗體，則引起一種慢性/進行性顳葉癲癇，該病很少是副腫瘤性的，但通常免疫治療無效。近年來，對伴神經元表面抗體的癲癇患者研究已經幫助確定了一系列關的臨床特異性，包括癲癇癥狀學、腦電圖（EEG）和頭部核磁共振成像（MRI）特征以及治療反應和預后。本綜述從抗體的角度，討論 AE 相關癲癇的診斷和治療，并探討個體化治療的必要性。
1 檢索策略和篩選標準
本綜述的文獻通過搜索 2000 年 1 月—2019 年 4 月間 PubMed 數據庫和參考相關文獻獲得的。檢索詞包括“自身免疫性癲癇”、“自身免疫性腦炎”與“癲癇”、“自身免疫性腦炎”與“癲癇發作”、“自身免疫性腦炎”與“腦電圖”。檢索語言限制為英語。最終參考文獻的清單基于與本綜述主題的相關性確定。
2 自身免疫性腦炎和副腫瘤綜合征中與癲癇有關的主要亞型
2.1 對N-甲基-D-天門冬氨酸敏感的谷氨酸能受體抗體腦炎
抗 NMDA 受體抗體（NMDAR-Ab）與主要影響年輕女性的急性腦炎綜合征有關。這種綜合征表現為一個刻板的過程，表現為病毒樣前驅癥狀隨后出現精神癥狀和認知障礙。在后期，患者出現反應性降低、激動、肌緊張、自主神經功能失調和運動障礙（表 1）。超過 3/4 的患者出現癲癇發作，通常是從早期即出現，可以是局灶性的，也可以是全面性的。癲癇癥狀學和發作起源可以是顳葉、顳外或多灶性的，反映出與經典的邊緣腦炎病例相比，NMDAR-Ab 相關綜合征存在更廣泛的皮質功能障礙。然而，目前按很少有詳細的視頻腦電圖（VEEG）描述報道。根據我們的經驗，臨床和 EEG 數據顯示大部分癲癇發作是顳葉起源的。然而，一些起源于額中央區，導致顯著的運動表現，如強直或陣攣發作（圖 1）。據報道，有 6%～40% 的患者會出現癲癇持續狀態。在抗癲癇藥物（AEDs）的使用和管理方面，特別是在重癥監護的情況下，必須謹慎地考慮藥物升級，因為：① 過度運動可能與癲癇發作相混淆；② 一旦啟動免疫抑制治療，癲癇通常會緩解。
表1
不同抗神經抗體特異性的臨床特點
圖1
頭皮腦電圖記錄一例N-甲基-D-天門冬氨酸受體抗體性腦炎患者的右側強直發作
高通濾波器 0.530 Hz，低通濾波 70 Hz，波幅 70 μV/mm，黑色分隔=1 s。發作期腦電顯示起始時局灶性節律（左額中央區，Fp1-C3）的特征性時空演變，振幅逐漸增大，頻率逐漸減慢，并擴散到鄰近的電極，進而擴布到其他位置。運動性癲癇發作，特別是強直性發作，是 NMDAR 抗體腦炎常見的局灶性發作
NMDAR-Ab 腦炎的臨床表現因年齡和性別而異（圖 2a）。男性患者和兒童更常以癲癇作為他們唯一的初始癥狀。例如，在<12 歲的患兒中，癲癇發作是 72% 病例的首發神經癥狀，而超過半數的癲癇發作是局灶性的（42%）。相比之下，最初患有性癲癇的女性比男性更快地出現其他非癲癇癥狀（精神障礙、精神錯亂和異常運動）。兒童癲癇發作可能特別難以診斷，因為他們可能表現為單側張力障礙或強直姿勢，或突然單側疼痛，涉及面部和手臂。更為復雜的是，大多數年輕患者在發作后出現神經功能缺損。這些包括運動麻痹（Todd 麻痹），對癲癇發作起源于優勢半球的患者可有失語癥，兩者均可持續數小時至數日，因此，當患兒到急診就診時，發作后的癥狀可能很突出，需要迅速與急性卒中綜合征鑒別。
圖2
抗體介導的腦炎中癲癇發作相關的特異性
示意圖展現了癲癇發作在疾病中的演變，取決于患者特征（性別和年齡）和相關神經元抗體的類型。這些曲線是根據系統回顧文獻和作者個人經驗所得的數據設計的。縱軸的數據點僅適用于抗體相關綜合征的某一亞組。a. NMDAR-Ab 腦炎；b. LGI1-Ab 腦炎；c. GAD65-Ab 腦炎；d. GABAAR-Ab 腦炎；e. GABABR-Ab 腦炎。FBDS，面臂肌張力障礙樣癲癇；GABAAR，γ-氨基丁酸受體 A 型；GABABRγ-氨基丁酸受體 B 型；GAD65，谷氨酸脫羧酶 65；Gen，全面性；LE，邊緣腦炎；LGI1，亮氨酸腦膠質瘤 1；MTL，顳葉內側；NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體；TLE，顳葉癲癇
EEG 監測有助于 NMDAR-Ab 腦炎的診斷，因為其高靈敏度（96%），僅有少數患者（4%）腦電改變不明顯。更重要的是，最近研究表明，第一次 EEG 記錄對臨床結局有預測價值，即出現正常的后頭部節律與良好的預后相關。值得注意的是，在 NMDAR-Ab 腦炎患者中觀察到一種稱為超級 δ 刷（Extreme delta brush，EDB）的 EEG 模式。EDB 被定義為一種連續的 δ 活動，同時疊加有 β 波頻率范圍的快速活動（圖 3）。它類似于早產兒的 δ 活動，但主要影響額葉區域，是同步和對稱的。患者出現這種模式的腦電應考慮 NMDAR-Ab 腦炎，但這種改變并非特異性的，有報道稱其他病因引起的成人危重疾病也可出現。最近，有研究報道了與 NMDAR-Ab 腦炎相關的兩種新的 EEG 模式：14～20 Hz 范圍內的過度 β 活動（Excessive beta activity，EBA）和泛化的 δ 活動（Generalized delta activity，GDA），后者被定義為彌漫、同步的節律性 δ 活動（圖 3）。它們在疾病的發展過程中遵循一個特殊的時間順序：EBA 首先出現，且在額區顯著，隨后是 EDB 和 GDA。這種 EEG 的演變似乎證實了這樣一個假設：該病在解剖學上是從皮質結構發展到皮質下結構的。事實上，研究認為 EBA 和 EDB 起源于皮層，并與癲癇、認知和行為表現相關，而 GDA 則與異常運動（運動障礙）同時出現，提示基底節可能參與其中。由于 AEDs 的強化對 GDA 和相關的過度運動沒有影響，這種節律性 EEG 模式不應被誤認為癲癇持續狀態。有研究發現在多達 20% 的患者，主要是在意識水平下降的患者中，觀察到亞臨床癲癇放電，從而證實了連續 EEG 監測的重要性。
圖3
2 例 N-甲基-D-天門冬氨酸受體抗體性腦炎的腦電圖改變
高通濾波器 0.530 Hz，低通濾波 70 Hz，波幅 70 μV/mm，黑色分隔=1 s。第一行（a-e）記錄了一例有 4 周精神障礙病史的患者在 1 個月內的 EEG 演變。在入院前，患者出現了一種抗精神病藥物惡性綜合征。最初觀察到過度的 β 性（EBA）（a，b）。EBA 逐漸被彌漫的慢波背景和疊加的快速活動（c）所取代。慢波隨后變成節律（d），而快波成分則并不十分規律。患者接受皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白和環磷酰胺治療。未發現相關腫瘤。在恢復階段（e），觀察到正常背景的再現。臨床預后良好。第二排（f-j）顯示了一例難治性 NMDAR 抗體腦炎患者超過 1 年的 EEG 演變。與前一種情況類似，在起病時（f）觀察到一個 EBA 階段，隨后觀察到一個超級 δ 刷（EDB）樣模式（g，h）。患者接受多種治療，包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、環磷酰胺、鞘內注射甲氨蝶呤、托西單抗和硼替佐米。這些治療對臨床癥狀和腦脊液抗體滴度沒有明顯的作用。可觀察到嚴重慢波背景持續存在，提示彌漫性腦病（i-j）。臨床演變極差
雖然癲癇發作是 NMDAR-Ab 腦炎的核心癥狀，但長期癲癇的風險可能非常低。最近的一項前瞻性研究表明，80% 以上的急性癲癇患者在發病后 6 個月內出現最后一次癲癇發作，所有病例在 2 年內均達到癲癇無發作。因此，在處理 NMDAR-Ab 腦炎時，可能無需長期使用 AEDs。
2.2 抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸敏感的谷氨酸受體 GluA1/GluA2 亞單位的腦炎
以抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體抗體（α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolepropionic acid，AMPAR-Ab）為靶點的 AE 可表現為急性腦病，其癥狀和腦部 MRI 異常可僅限于邊緣區，也可以既有邊緣區也有非邊緣區受累（表 1）。此外，這類患者中偶爾會發現疊加其他抗神經元抗體（根據病例系列報道，為 0%～40%），這可能會影響臨床表現和預后。因此，可以觀察到不同研究中存在重要的臨床變異。癲癇發作不是 AMPAR-Ab 腦炎的顯著特征，但可能是對患者有害的，并可能導致長期的癲癇持續狀態。值得注意的是，血清抗 AMPAR 的 GluA2/GluA3 亞單位或僅僅抗 GluA3 亞單位的抗體，偶爾會見于 Rasmussen 腦炎患者中，但他們在生理病理學上的相關性存在爭議。關于 AMPAR 腦炎中癲癇預后的文獻中，信息貧乏。我們之前報道過一例患者，他在腦炎初期發展為對三種不同的 AEDs 不敏感的癲癇，但對免疫治療（大劑量皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白）反應良好。患者在最后一次隨訪（發病后 31 個月）時仍無癲癇發作。因此，作者認為，對于那些度過了急性期、EEG 和 MRI 正常的患者，長期的 AEDs 治療可能沒有必要。
2.3 針對富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體
抗 LGI1 抗體（LGI1-Ab）與一種腦炎綜合征有關，特點是影響中老年人，其中 66% 為男性（表 1）。自身免疫過程主要影響兩個大腦區域：運動皮層和顳葉內側（Mesial temporal lobe，MTL）結構，導致兩種不同的陣發性神經癥狀：面臂肌張力障礙樣發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS），也稱為強直/肌張力障礙性發作，和 MTL 發作（圖 2b）。
FDBS 被認為是 LGI1-Ab 腦炎的一種特征性征象。這種癲癇發作表現通常是同側半面（76%），短時間（<3s）和頻繁（每天多達幾百次）的手臂強直性收縮；不太常見的癥狀可有同側腿（34%）和/或軀干（28%）受累。這種緊張性收縮表現為一個鬼臉和手臂特殊姿勢。當腿部受到牽連時，這會導致頻繁摔倒，有時會造成創傷。FBDS 可發生在清醒和睡眠時，可由軀體或情緒因素誘發，卻很少有敏感的先兆。FBDS 在疾病的開始階段通常是單側的，此后常演變成雙側的。當出現雙側受累時，盡管對側的 FBDS 可能在前一個 FBDS 后短時間內出現，但兩側是獨立受累的。通過 EEG/肌電圖（Electromyography，EMG）聯合記錄，可以識別出額極、額葉或中央區域由持續約 700ms 的慢波組成的特定 EEG 模式。這個慢波后緊接出現在對側手臂的強直收縮。有時在標準 EEG 記錄中，FBDS 發生之前會出現廣泛的衰減或電壓壓低的模式。
顳葉癲癇發作也可能在 66%～89% 的患者中發生。通常包括短暫的、極其頻繁的 MTL 發作，表現為植物神經癥狀、精神幻覺或發作性恐懼。此外，伴有顯著心動過緩和立毛的癲癇發作是邊緣系統和島葉受累的特殊表現。伴有雙側強直陣攣演變的癲癇發作通常出現在疾病的晚期，此時也存在認知障礙。盡管 MTL 發作幾乎每日都有，但大多數表現為亞臨床發作，且發作間期異常罕見。因此，EEG 監測，特別是長程 VEEG 監測的重要性不言而喻。此外，在 LGI1-Ab 腦炎中觀察到患者對過度通氣存在顯著敏感性。這一現象在免疫介導的局部持續性癲癇和血清陰性的 AE 中也有報道。
AEDs 對 FBDS 無效。更重要的是，一項研究稱，該人群中，AEDs 的嚴重不良反應率異常高。最近一項研究中，半數 LGI1 患者由于皮膚黏膜藥物不良反應（主要是黃斑丘疹）而被迫更換 AEDs。1 例患者甚至出現伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（Drug rash accompanied by eosinophilia and systemic symptoms syndrome，DRESS），這是一種潛在的致命皮膚病。發生這種皮膚不良反應的根本原因可能與 LGI1-Ab 腦炎患者中存在的特殊 HLA 亞型有關。事實上，有文獻證明：① AEDs 的皮膚不良反應與特定的 HLA 等位基因相關；② 大多數 LGI1 患者存在 DRB1*07:01‐DQB1*02:02 和 DRB4 單倍型基因。此外，有些 AEDs（包括卡馬西平和奧卡西平），可能會加重低鈉血癥（一部分患者中已經存在抗利尿激素分泌異常綜合征）。而低鈉血癥必須進行糾正，否則癲癇發作可能惡化。這也對 LGI1-Ab 腦炎患者選擇 AEDs 提出了挑戰。此外，特別是使用左乙拉西坦、吡侖帕奈、唑尼沙胺或托吡酯時，必須監測所有患者的精神不良事件。
免疫治療，特別是類固醇激素療法，已被證明對 FBDS 和認知障礙有好處。而 AEDs 通常能更好地控制 MTL 發作。
盡管治療困難，LGI1-Ab 腦炎患者的長期癲癇預后良好，其中 71% 的患者在 4 年的中位隨訪時間內不需 AEDs 即達到無發作。在患兒中，LGI1-AE 罕見（<10 例報告），且與成人相比有幾個重要的差異：① 未出現 FBDS；② 未觀察到低鈉血癥；③ 患兒中女性略占優勢，而大多數成人患者是男性；④ 患兒中未發現合并癌癥，然而，多達 11% 的成人患者中發現了各種類型的腫瘤；⑤ 在腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）中未發現 LGI1-Ab。盡管有這些區別，主要表現為局灶性發作的癲癇是兒童 LGI1-Ab 腦炎的一個突出的特點，大約半數的病例研究報道了患兒有癲癇發作。
這種血清抗體在孤立性癲癇發作中的相關性和診斷價值尚不清楚。盡管如此，有病例報道發現，LGI1-Ab 相關的兒童癲癇發作對免疫治療和 AEDs，特別是鈉通道阻滯劑有良好的反應。
2.4 抗接觸蛋白-2 相關蛋白抗體
抗接觸蛋白-2 相關蛋白抗體（Anti‐CASPR2 antibodies，CASPR2-Ab）存在于不同自身免疫性神經綜合征患者中（表 1）。這些包括中樞神經系統（Central nervous system，CNS）癥狀，如 AE 和過度運動性運動障礙，以及周圍神經系統（Peripheral nervous system，PNS）癥狀，如周圍神經過度興奮。也可見周圍和中樞均受累的，例如 Morvan 綜合征。這種與同一生物標志物相關，卻出現多樣性表現原因尚不清楚。然而我們認為，CSF 中 CASPR2-Ab 陽性的患者表現為 AE，而沒有 CSF 自身抗體的患者可能只發展為周圍神經興奮性亢進或 Morvan 綜合征。
癲癇發作主要見于腦炎患者，主要是 MTL 發作，有時出現伴有輕度或重度順行性遺忘和額葉功能障礙的雙側強直陣攣演變。據報道，71%～89% 的 CASPR2-Ab 腦炎患者患有癲癇。CASPR2-Ab 腦炎患者中約1/3出現小腦共濟失調患。雖然腦炎發病時表現為典型的急性起病，出現癲癇發作和順行性遺忘，但該病通常會持續數月或數年，癥狀波動，部分患者免疫治療有效。癲癇發作通常容易被 AEDs 控制，但根據我們的經驗，AEDs 需要長期維持以避免癲癇復發。僅少數患者會發展成難治性癲癇。
2.5 針對二肽基肽酶蛋白 6 的抗體
抗二肽基肽酶蛋白 6 抗體（Anti‐DDPX antibodies，DPPX-Ab）存在于腦炎綜合征患者中，該綜合征表現為消化性前驅癥狀（大量腹瀉和體重減輕）、精神錯亂、行為改變和各種皮質興奮性亢進癥狀（震顫、神經叢亢進、肌陣攣抽搐和調味品）等（表 1）。這種疾病常經過一個漫長的過程，對免疫治療部分有反應。癲癇在這些患者中的發病率尚不清楚；已有報道患者可出現全面性癲癇發作和癲癇持續狀態。相關癲癇的長期演變仍有待闡明。
2.6 抗谷氨酸脫羧酶 65 蛋白的抗體
抗抗谷氨酸脫羧酶 65 抗體（Anti‐GAD65 antibodies，GAD65-Ab）可在各種自身免疫性神經綜合征中出現，包括小腦共濟失調、邊緣腦炎和僵硬人綜合征（Stiff person syndrome，SPS）。GAD65-Ab 腦炎的特征是顯著的 MTL 發作，這些發作通常是耐藥的（表 1）。短期記憶障礙、執行障礙癥狀和情緒障礙是常見的伴隨癥狀。一項研究報道，約 15% 的 GAD65-Ab 神經綜合征是副腫瘤性的，這一發現與其他研究不一致。根據我們自己的經驗（未公布的數據），大多數與 GAD65 相關的癲癇患者是女性，盡管已發現發病年齡有很大的差異，其中位數為 30 歲。我們的病例中無一例副腫瘤性，但有半數以上的非神經系統自身免疫性疾病，包括甲狀腺功能減退癥和糖尿病。在 MTL 癲癇患者中，57% 表現為孤立性癲癇，43% 提示有邊緣腦炎的綜合癥狀。從長期來看，這兩種患者之間存在著大量重疊，最終都發展成了耐藥性癲癇、認知障礙和頻繁額葉功能改變。值得注意的是，與其他不良事件綜合征相比，該病的病程似乎更多為慢性/進行性，而不是急性/亞急性形式（圖 2c）。由于這個原因，且考慮到超過半數的病例有不明顯的頭部 MRI 發現，有一部分在發病時僅表現為顳葉癲癇的 GAD65-Ab 患者，很可能被漏診了。然而，早期診斷是最重要的，因為在疾病的后期進行免疫治療，即便不是完全無效，療效也可能會降低。在診斷中，應考慮 1 型糖尿病（Diabetes mellitus type 1，DM1）的神經無癥狀患者可能合并 GAD65-Ab。這種情況下，GAD65-Ab 鞘內合成（Intrathecal synthesis，IS）增加這一現象，對證明神經綜合征與 GAD 自身免疫性相關特別重要。IS 可使用以下公式計算：［CSF GAD 抗體滴度/血清 GAD 抗體滴度］/［CSF 白蛋白/血清白蛋白］。長時間穩定的高抗體滴度，提示免疫介導的神經系統受累，而且是重要的診斷線索，可指導臨床醫生實踐。值得注意的是，盡管在治療后獲得良好發作控制的患者中通常可觀察到抗體滴度下降，GAD 抗體水平與癲癇的嚴重程度或持續時間無關。相反，GAD65-Ab 在免疫治療后很少完全消失。
采用一線免疫療法（皮質類固醇或靜脈注射免疫球蛋白/血漿置換術），對癲癇發作的療效一般。因此，通常需要更為積極和長期的免疫抑制治療。
2.7 針對 γ-氨基丁酸受體 A 型的抗體
抗 γ-氨基丁酸受體 A 型（anti‐GABAAR antibodies，GABAAR-Ab）的 AE 可影響成人和兒童，主要表現為急性腦炎，大多數患者伴有局灶性或全面性癲癇發作（圖 2d）。癲癇持續狀態、運動障礙、意識水平下降、認知和行為障礙常見。頭部 MRI 可能顯示非常獨特的累積皮質下結構的多灶和非同步的液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）高信號。GABAAR-Ab 的患兒比成人患者更容易出現癲癇發作。大多數患者在免疫治療開始后好轉。
2.8 針對 γ-氨基丁酸受體 B 型的抗體
抗 GABABR 抗體（GABABR-Ab）發現于一組癥狀類似的患者中，均表現為急性癲癇發作，并伴有邊緣系統功能障礙癥狀。癲癇發作可以是局灶性的，也可以是全面性的，通常很難控制，且癲癇持續狀態常見（表 1）。然而，癲癇似乎只在疾病早期階段才表現突出（圖 2e）。報道的病例中，約半數為中老年人和重度吸煙者，合并有小細胞肺癌（Small cell lung carcinoma，SCLC）。非腫瘤性病例可能累及年輕患者，這些患者往往對免疫治療反應更好。大多數癌癥患者最終會死于腫瘤進展。在一項基于 22 例副腫瘤病例的隊列研究中，我們證實了耐藥癲癇發作出現在疾病的第一階段（孤立性癲癇發作階段）。隨后幾乎毫無例外的進展到腦炎階段，表現為明顯的意識模糊，且在 81% 的患者中被觀察到的驚人類似的癲癇持續狀態，因此，抗 GABABR 抗體的患者是癲癇學家非常感興趣的，且常常是一個診斷上的難題。事實上，在最初的“癲癇發作期”，沒有出現提示邊緣腦炎的相關認知或行為癥狀。此外，頭部 MRI 和大部分發作間期 EEG 檢查結果可正常。因此，大多數患者被診斷為“隱源性”癲癇并出院返家。只有通過 CSF 分析，發現炎性改變時，才會指導臨床醫生懷疑免疫介導的癲癇。不幸的是，腰穿通常只有在腦炎綜合征發生時才進行。在癲癇發作頻繁的初始階段之后，發作頻率趨于降低，而患者逐漸發展為認知障礙，包括大量順行性遺忘和定向障礙。在這個隊列中，癌癥相關的死亡率很高，但是對于那些存活下來的患者，癲癇發作在 1 年（38%）時已經較為少見，在 2 年時則基本消失（圖 2e）。
2.9 抗甘氨酸受體抗體
抗甘氨酸受體抗體（Anti‐GlyR antibodies，GlyR-Ab）首次在伴有強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎（Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）患者中被描述。癲癇發作在 PERM 患者中很少見，通常出現在疾病的后期而非發病時。一項大型隊列研究報道稱，GlyR-Ab 的 PERM 患者癲癇發作率高達 13%。此外，還有報道兒童急性腦病合并全面或局灶性癲癇，涉及 GlyR-Ab 的病例。這些患者通常對免疫治療反應良好。此外，一些研究表明，在一小部分原因不明的癲癇患者中可以檢測到 GlyR-Ab。盡管這些數據較為零散，但其表明少數不明原因癲癇腦病患者可能帶有 GlyR-Ab，且可能對免疫治療有反應。
2.10 針對 5 型代謝型谷氨酸受體抗體
抗 5 型代謝型谷氨酸受體抗體（mGluR5 Ab）最初見于 4 例邊緣腦炎和霍奇金淋巴瘤（Ophelia 綜合征）。所有的病例都有情緒和性格的改變，以及癲癇發作。所有病例在治療潛在的腫瘤后均恢復良好。最近，有 11 例新病例報道，證明這種疾病可以在沒有腫瘤關聯的情況下發生，或者與除了霍奇金淋巴瘤以外的腫瘤（如 SCLC）一起發生。患者表現不僅局限于邊緣腦炎，而是更為復雜的神經精神綜合征，55% 的患者出現癲癇發作。與成人相比，兒童更容易出現癲癇持續狀態并表現出明顯的 EEG 減慢。總的來看，經過 4 年的中位隨訪，所有被研究的患者都達到了癲癇無發作。
2.11 針對軸突蛋白 3α 的抗體
最近，有報道描述了 5 例有抗軸突蛋白 3α 抗體的患者，其表現為前軀有病毒感染樣癥狀，隨即突發意識模糊、意識水平下降和全面性癲癇發作。大多數患者的預后很差，僅 1 例在類固醇治療后有實質性的恢復。所有患者中均未發現腫瘤。
2.12 針對髓鞘少突膠質細胞糖蛋白的抗體
以鞘少突膠質細胞糖蛋白蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）為靶點的抗體（MOG-Ab）被認為是一種生物標記物，定義了一類廣泛的炎性脫髓鞘疾病，包括 ADEM、視神經脊髓炎譜系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、視神經炎（Optic neuritis，ON）和長節段橫貫性脊髓炎（Longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）。年齡是決定臨床表型的主要因素，ADEM 在兒童 MOG-Ab 相關病例中更為常見，而視神經和脊髓臨床表現（ON 和/或 LETM）在青少年和成人中更為常見。許多患者發展為復發性疾病，而復發通常發生在皮質類固醇減量或停用期間。有髓鞘的少突膠質細胞也存在于皮質灰質這一事實，可以從病理生理學角度解釋最近報道的 MOG-Ab 相關皮質綜合征病例。
在患兒中，孤立性癲癇發作可以是 MOG-Ab 腦炎的最初表現。癲癇發作在這種患者中通常是局灶性和叢集性的，有時演變為雙側強直陣攣和癲癇持續狀態。該病的臨床表現通常與 ADEM 的診斷不一致（包括腦病、局灶性神經癥狀和癲癇發作）。頭部 MRI 和 CSF 檢查可顯示輕微的炎癥改變。癲癇發作往往對免疫治療和 AEDs 反應良好，但它們通常預示著進一步的臨床進展，通常可能在數月到數年后以脫髓鞘事件的形式出現。
在年輕成人患者中，MOG 相關腦炎通常表現為雙側強直陣攣性發作，在發作之前或之后發生或較少發生其他脫髓鞘事件。CFS 提示細胞數增高，腦 MRI 常表現為單側、皮質、FLAIR 高信號和水腫性病變。這種影像學表現需要與癲癇發作引起的腦 MRI 改變相鑒別，后者彌散加權成像（Diffusion‐weighted imaging，DWI）上的改變更突出，反映了細胞毒性水腫。總的來說，兒童和成人的癲癇預后都相當好，但在一個長期 AEDs 治療的亞組患者中出現了非誘發癲癇的復發，表明該病可能有潛在的膠質增生。
3 何時應考慮自身免疫性癲癇，及哪些標本應該送檢
AE 的診斷依賴于具有提示性的臨床表現與發現特異性抗神經元抗體。癲癇通常作為更復雜的神經心理學癥狀群的一部分出現在 AE 中，這一規律的少數例外是 GAD65 的初始階段、GABABR 相關綜合征或 LGI1 相關綜合征的 FBDS 階段。在自身抗體確診之前，當滿足一組標準時，基于臨床證據可懷疑有 AE。這可以使免疫治療能夠盡早開始。在新發癲癇發作或中樞神經系統局灶性病變的情形下，上述標準包括亞急性記憶缺陷、精神狀態改變或精神癥狀，并伴有腦 MRI（如 T2 加權 FLAIR 序列中涉及一個或兩個 MTL 的高信號）或 CSF 化驗（多胞癥、CSF 特異性寡克隆帶）提示炎性改變。為避免誤診，應合理排除其他病因。癲癇抗體患病率（Antibody prevalence in epilepsy，APE）評分也類似的提出了一套適用于有孤立的或明顯的癲癇發作患者的標準。
4 一種特殊的臨床情況：新發難治性癲癇持續狀態
一種特殊的需要考慮進行抗體檢測的臨床情況是新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）。這以概念適用于既往健康的個體，盡管經過了 72 h 的全面檢查，但仍出現病因不明的難治性癲癇持續狀態。最近在一項共識的提案中討論了 NORSE 及其主要亞組的操作性定義，該亞組的特征是發病前先出現發熱（稱 FIRES）。這些疾病和先前描述的 AE 綜合征之間存在幾個重要的差異。首先，NORSE 和 FIRES 的病理生理學仍然不清楚，在大多數患者中，沒有發現相關抗體。其次，有數項證據表明炎癥機制參與其中，但尚不清楚它們是長期癲癇發作的原因還是結果。特別是在某些情況下觀察到包括白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）在內的細胞因子產生過度。然而，即使在抗體陰性的情況下，免疫療法也能有效地終止癲癇發作。最后，AE 也可以呈現為 NORSE，而未進行 GABAAR 抗體檢測者可能占據了所謂“抗體陰性”病例中的一部分。
5 抗體檢測的技術陷阱
為了提高抗體檢測，臨床醫生應考慮幾種選擇：① 同時檢測 CSF 和血清，因為抗體可能并不同時存在于兩種樣本中（如用血清檢測 LGI1 抗體的敏感性更高，而 NMDA、AMPAR 或 GABABR -AB 檢測 CSF 敏感性更高）；② 傾向于多個自身抗體的套餐檢驗，而不是單一抗體檢驗，這樣即費時又效率較低；③ 特別是在抗體陰性的情況下，可將 CSF 和血清樣本送至參考實驗室，以便通過嚙齒動物腦組織進行免疫組化，作為指導抗體檢測和鑒定新抗體特異性的“預實驗”；④ 在可行的情況下，將樣本儲存在生物資料庫中，以備將來研究之用（圖 4）。相反，僅在血清中低滴度或與臨床表現不匹配的抗體應考慮可能為假陽性。在結果可疑的情況下，參考專業中心的意見是必要的。
圖4
建議疑似免疫介導癲癇患者的診斷和治療流程
AEDs，抗癲癇藥物；CBZ，卡馬西平；CSF，腦脊液；IGEV，靜脈注射免疫球蛋白；LEV，左乙拉西坦；MRI，磁共振成像，OXC，奧卡西平；PER，吡侖帕奈；TPM，托吡酯；ZNS，唑尼沙胺
盡管進行了全面的抗體檢測，但約 7% 的邊緣腦炎病例仍呈抗體陰性。
6 治療
我們建議的免疫治療策略（圖 4）在很大程度上反映了 NMDAR-Ab 腦炎治療的既往經驗和我們的個人經驗。其他形式的 AE，特別是與細胞內抗原相關的 AE，正如 GAD65-Ab 腦炎，可能有不同的反應模式，因而需要更長的治療過程。
最初，需要進行一系列全面的檢查，以排除其他診斷，并確定是否存在潛在的腫瘤。如果發現腫瘤，對其進行治療可以改善，甚至有時徹底的改變癲癇發作的預后。當對 AE 高度懷疑時，在獲得抗體結果之前即需要探討啟動免疫治療，包括使用皮質醇，靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG），或兩者結合。血漿置換對那些有 IGIV 禁忌癥，如高凝狀態或嚴重的腎損害的患者是一種有效的替代方法。如果尚未排除潛在的腫瘤，我們建議使用不含皮質醇，IVIG。AE 滿足以下條件即可確診：① 抗體檢測陽性；② 表型與抗體檢測相符合；③ 排除其他診斷。此時，我們建議在沒有化療指征的前提下在早期使用二線免疫治療（如利妥昔單抗）。臨床癥狀較輕的患者可僅使用一線治療。相反，對于有嚴重神經系統受累或認知功能惡化風險高的患者，應考慮使用環磷酰胺添加治療。總的來說，預期結果越差，治療就應該越積極，以預防神經系統后遺癥。能夠了解疾病過程中神經系統狀態變化的客觀指標（如正規的神經心理測試、連續的 EEG 檢查和連續 VEEG 監測等手段），對制定進一步強化免疫治療的決策具有重要意義。
在 NORSE 患者中，用 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素或 IL-6 受體抑制劑托珠單抗治療少部分患者是有效的。然而，后者增加了發生嚴重感染并發癥的風險。目前，沒有足夠的證據常規推薦 NORSE 患者使用 IL-1 或 IL-6 拮抗劑：需要進行更大規模的前瞻性研究，以得出明確結論。
總的來說，盡管 AEDs 在這種情況下預期療效很低（10.7%），但在免疫介導的癲癇患者中，AEDs 通常與免疫療法聯合使用。這么做出的理由是：① 少數患者，尤其是血清陰性的患者，單獨使用 AEDs 可能達到癲癇無發作；② 即使免疫治療失敗，患者也可從 AEDs 中獲益。值得注意的是，鈉通道阻滯劑似乎是最有效的控制癲癇無發作的藥物。另一方面，據報道，左乙拉西坦在 LGI1-Ab 腦炎中可能不如卡馬西平有效，其使用受到誘發和/或加重嚴重行為障礙風險的限制。
我們的實踐推薦是將免疫治療作為 AE 癲癇病因治療的基石。AEDs 作為對癥治療，應從單一藥物開始，可選擇鈉通道阻滯劑（如卡馬西平、奧卡西平、醋酸沙利卡巴地平、拉莫三嗪或拉科酰胺）。然而，鑒于在 LGI1-Ab 腦炎人群中皮膚不良反應的發生率很高，快速增加芳香性 AEDs 的劑量時需要特別謹慎。如果第一個 AEDs 治療無效，建議使用具有不同或多種作用機制的第二個藥物（如丙戊酸鈉）作為添加治療藥物。按照國際指南的建議，癲癇持續狀態的治療需要靜脈注射和快速藥物滴定。在大多數 NMDAR-Ab、GABABR-Ab 和 LGI1-Ab 患者中，腦炎緩解后使用 AEDs 進行長期治療可能是不必要的。因此，我們建議，可考慮在 EEG 無癲癇樣放電且頭部 MRI 未見活動炎癥跡象的癲癇患者中停用 AEDs。在這一亞組患者中，減停藥需要逐步進行（幾個月以上），每次減停一個 AEDs，整個停藥期間進行 EEG 隨訪。相反，GAD65-Ab 相關腦炎患者可能需要長期免疫抑制和長期 AEDs 治療。
7 結論和未來研究方向
以神經元抗原為靶點的抗體在自身免疫性癲癇患者中的數量已被闡述，且其數量將繼續增加。在大多數情況下，癲癇發作屬于 AE 綜合征的一部分，隨時間推移，AE 可能比癲癇本身更明顯。隨著臨床證據的不斷積累，發現臨床表現在很大程度上取決于患者血清和/或腦脊液中檢測到的自身抗體所針對的抗原。正確認識這些抗體特異性綜合征將提高潛在自身免疫性癲癇患者的診斷準確性。然而，這種抗體特異性神經綜合征的確切特征仍在研究中。基于患者的年齡和性別、是否存在癌癥、抗體類型和治療時機等因素綜合考慮，制定個性化治療方法是必要的。
致謝 在一次會議上，這份手稿的內容被用作教學工具。我們非常感謝 Véréna Landel 的英語編輯（de la Recherche 診所，里昂文明醫院）
利益沖突 所有作者都沒有任何利益沖突要披露。我們確認，我們已經閱讀了本雜志關于道德出版物相關問題的立場，并確認本文符合這些準則。
作者貢獻 A.V、B.J.和 J.H.起草了手稿的提綱。所有作者都對撰稿作出了貢獻，并認可了最終提交的版本。
譯自：Vogrig A, Joubert B, André-Obadia N, Gigli GL, Rheims S, Honnorat J.Seizure specificities in patients with antibody-mediated autoimmune encephalitis. Epilepsia, 2019, 60(8): 1508-1525. doi: 10.1111/epi.16282.
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