癲癇是兒童期常見的神經系統疾病，其中 2 歲前起病約占 7/10 000，約 39% 可表現為癲癇性腦病，主要臨床特征為嬰兒早期發病、發作形式多樣的難治性癲癇并伴隨智力障礙、發育遲緩^[1]。隨著二代基因測序的開展，越來越多的癲癇性腦病相關基因被發現，根據基因作用機制進行精準用藥為越來越多的患兒帶來了治療的希望^[1]。本文總結了一對單卵雙胎患兒 SCN8A 基因兩個位點新發雜合突變致癲癇性腦病的臨床特點并進行文獻復習。

病例介紹　單卵雙胎患兒　男，足月剖宮產。兩孩均發病，于出生后 27 天首次癲癇發作，有幾乎相同的臨床表現及病情進展，先后 3 次于我院住院治療。第一次住院：出生后 20 天，因“新生兒硬腫”入住新生兒科，住院后 1 周（出生后 27 天）出現首次抽搐，表現為青紫、眨眼、頭后仰、四肢強直抖動、凝視，每次 1 min，住院期間共發作 2 次，完善血生化、電解質、甲狀腺功能、血尿代謝篩查、頭部核磁共振（MRI）、腦脊液常規及生化等檢查均未見異常，腦電圖（EEG）提示成熟延遲。未特殊診治，好轉后出院。出院后仍間隔 2～10 天發作，表現同前，每日 2～3 次，逐漸頻繁，再次入院。第二次住院：EEG 可見額區局灶棘、尖波，住院期間給予地西泮止驚治療，效果不佳，每天發作 4～5 次，家長拒絕使用抗癲癇藥物（AEDs），拒絕完善基因檢查，要求出院。第三次住院：患兒第二次出院后仍有頻繁發作，表現同前，并出現呼吸暫停，不吃奶，反應差，收入兒科重癥監護病房（PICU）并使用氣管插管呼吸機輔助通氣治療，住院期間出現癲癇持續狀態，給予咪達唑侖 5 ug/（kg·min）泵入及丙戊酸鈉 30 mg/（kg·d）口服，無效，加用托吡酯至 5 mg/（kg·d）后，稍有控制，但每日仍有發作十余次，表現為眨眼、單個肢體輕微抖動，每次十余秒，后患兒出現發熱，排除感染因素后，考慮為托吡酯不良反應所致，逐漸減停托吡酯，并加用奧卡西平 10 mg/（kg·d），加用后第三天，發作明顯減少，后逐漸加量至 20 mg/（kg·d），發作控制。住院期間完善癲癇相關基因檢測，發現雙胎二孩均在 SCN8A 基因兩個位點：c.2944G>T、c.2945C>T 存在新發雜合突變，均為錯義變異（圖 1、2）。上述變異的致病性均尚未見文獻報道（所參考數據庫：HGMD Pro 及 PubMed），經 ACMG 分析為致病性突變。結合臨床表現，雙胎均確診為 SCN8A 基因相關癲癇性腦病。出院后家長自行減停丙戊酸鈉及奧卡西平，當地醫院購買卡馬西平 20 mg/（kg·d）口服。隨訪至 1 歲 6 月齡，目前雙胎患兒均存在嚴重認知障礙和運動發育落后，仍不能坐，只能發單音，不認人，但癲癇發作控制良好，每 2 周～1 個月發作 1 次，表現為眨眼或單個肢體輕微抖動幾秒。

圖1 c.2944G>T 雜合變異結果

a. 雙胎患兒均在 SCN8A 基因發現 c.2944G>T（編碼區第 2944 號核苷酸由 G 變為 T）雜合變異，致第 982 號氨基酸由 Ala 變為 Ser（p.Ala982Ser），為錯義變異；b. 父親該位點正常；c. 母親該位點正常

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圖2 c.2945C>T 雜合變異結果

a. 雙胎患兒均在 SCN8A 基因發現 c.2945C>T（編碼區第 2945 號核苷酸由 C 變為 T）雜合變異，致 982 號氨基酸由 Ala 變為 Val（p.Ala982Val），為錯義變異；b. 父親該位點正常；c. 母親該位點正常

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討論　2012 年，Veeramah 等^[2]首次報道了 SCN8A 基因變異導致的癲癇性腦病患者，該患者在嬰兒期起病，合并孤獨癥、共濟失調，在 15 歲時因癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）離世。在癲癇性腦病患者中，SCN8A 基因突變相關癲癇性腦病的患病率約為 1%^[1]。有學者檢測了 8 565 例不明原因癲癇性腦病患者的 70 個相關基因，SCN8A 基因突變占 3.6%^[3]。

SCN8A 基因編碼電壓依賴鈉離子通道 α 亞單位 Nav1.6，主要在興奮性神經元的軸突起始段和郎飛氏結表達，功能學研究表明，大部分 SCN8A 突變為功能獲得性（gain-of-function），可通過 3 個主要機制：① 干擾鈉離子通道失活；② 通道持續開放；③ 持續電流的增加引起神經元興奮性增高，是導致癲癇發作的主要致病機制，C.5615G>A p.R1872Q 是 SCN8A 的突變熱點區域，研究證實為功能獲得型^[4]。此外，功能喪失型（loss-of-function）的 SCN8A 基因突變也在智力障礙、孤立性運動障礙但沒有癲癇發作的病例中被證實，部分或者完全功能喪失型的突變和智力障礙、非癲癇性肌陣攣、輕度驚厥相關^[4]。

SCN8A 基因相關癲癇有多種表型，從家族型嬰兒良性癲癇（Benign familial infantile seizures BFIS）到嚴重的早發型癲癇性腦病均有發現^[5]。目前，已報道的 SCN8A 基因突變以錯義突變為主，幾乎皆為新發突變^{[3, 6]}，以早發癲癇性腦病為主要表型，與本病例結果相符。

目前大量的臨床研究都證實了 SCN8A 基因突變與癲癇腦病的相關性^[2-6]。共同的臨床表現為：① 起病早，平均起病年齡 3～4 月齡；② 癲癇發作形式多樣，可表現為：局灶性發作、局灶性發作繼發全面性發作、強直發作、陣攣發作、肌陣攣、不典型失神、癲癇性痙攣、癲癇持續狀態等，少數可有熱敏感性，以局灶性發作最為常見；③ 伴不同程度的認知障礙和運動障礙，部分可伴孤獨癥傾向、語言障礙、吞咽障礙等，最常出現的運動障礙是共濟失調和肌張力減低；④ 早期 EEG 可正常，或僅顯示局灶性或多灶性癲癇樣活動，隨著病程進展，才逐漸出現中至重度的背景異常；⑤ 頭部 MRI 通常早期表現正常，隨病程進展可出現腦萎縮；⑥ 10% 的患者可出現 SUDEP，與 SCN8A 基因表達于心臟系統的鈉離子通道相關^[7]。本病例的雙胎患兒新生兒期起病，以局灶性發作為主要表現，多種藥物難以控制，早期 EEG 無特異性表現，多次頭部 MRI 檢查未見異常，存在嚴重的認知、運動發育落后，符合以上表現。

根據 SCN8A 基因突變后鈉離子通道的功能特點，目前認為，鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers SCBs）是首選的 AEDs。Atkin 等^[8]利用體外轉染細胞模型，測定 90 種 SCBs 對攜帶 SCN8A 突變基因的細胞的鈉通道電流的抑制率，發現苯二氮卓類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平都有較高的抑制率。Boerma 等^[9]等使用高劑量的苯妥英鈉（血藥濃度 20～30 mg/L）治療 4 例患者，均達到完全控制，兩例患者因苯妥英鈉不良反應減量或停藥后，發作頻率再次增加。大樣本量研究也證實了 SCBs 對 SCN8A 基因相關癲癇腦病的有效性，Brunklaus 等^[10]搜集了 865 例鈉離子通道相關癲癇病例，其中 171 例為 SCN8A 突變，臨床及 100 余項功能學研究均證實了奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪等 SCBs 在治療中的有效性，此外，丙戊酸鈉和托吡酯也有一定療效。Schreiber 等^[11]總結了 17 例 SCN8A 基因突變致癲癇性腦病病例，SCBs 有效，其中 7 例患兒使用左乙拉西坦后加重。鑒于既往經驗，新生兒及幼兒期起病的局灶性發作癲癇，常推薦選擇左乙拉西坦，但對于 SCN8A 基因突變的癲癇，應首選 SCBs，考慮到拉莫三嗪滴定加量時間長，苯妥英鈉高濃度使用的不良反應，奧卡西平及卡馬西平可作為首選藥物，但需注意皮疹、低鈉血癥等不良反應。本報道中的雙胎患兒病程中曾使用丙戊酸鈉無效，托吡酯有一定療效，但劑量加大后產生的閉汗效應限制了其使用，加用奧卡西平后發作控制，與文獻結果一致。

本病例報道首次在雙胎患兒中發現了 SCN8A 突變引起的早發癲癇性腦病，發現的兩個基因位點既往未見報道，進一步擴展了 SCN8A 基因突變基因譜，證實了 SCBs 對 SCN8A 基因相關癲癇治療的有效性。該病例的診治過程也提示我們，對于起病早、發作多、難以控制的癲癇，需盡早完善基因檢測并按照基因特點及發病機制進行精準治療，對于更好的控制發作，改善預后，減低死殘率有非常重要的意義。

癲癇是兒童期常見的神經系統疾病，其中 2 歲前起病約占 7/10 000，約 39% 可表現為癲癇性腦病，主要臨床特征為嬰兒早期發病、發作形式多樣的難治性癲癇并伴隨智力障礙、發育遲緩^[1]。隨著二代基因測序的開展，越來越多的癲癇性腦病相關基因被發現，根據基因作用機制進行精準用藥為越來越多的患兒帶來了治療的希望^[1]。本文總結了一對單卵雙胎患兒 SCN8A 基因兩個位點新發雜合突變致癲癇性腦病的臨床特點并進行文獻復習。

病例介紹　單卵雙胎患兒　男，足月剖宮產。兩孩均發病，于出生后 27 天首次癲癇發作，有幾乎相同的臨床表現及病情進展，先后 3 次于我院住院治療。第一次住院：出生后 20 天，因“新生兒硬腫”入住新生兒科，住院后 1 周（出生后 27 天）出現首次抽搐，表現為青紫、眨眼、頭后仰、四肢強直抖動、凝視，每次 1 min，住院期間共發作 2 次，完善血生化、電解質、甲狀腺功能、血尿代謝篩查、頭部核磁共振（MRI）、腦脊液常規及生化等檢查均未見異常，腦電圖（EEG）提示成熟延遲。未特殊診治，好轉后出院。出院后仍間隔 2～10 天發作，表現同前，每日 2～3 次，逐漸頻繁，再次入院。第二次住院：EEG 可見額區局灶棘、尖波，住院期間給予地西泮止驚治療，效果不佳，每天發作 4～5 次，家長拒絕使用抗癲癇藥物（AEDs），拒絕完善基因檢查，要求出院。第三次住院：患兒第二次出院后仍有頻繁發作，表現同前，并出現呼吸暫停，不吃奶，反應差，收入兒科重癥監護病房（PICU）并使用氣管插管呼吸機輔助通氣治療，住院期間出現癲癇持續狀態，給予咪達唑侖 5 ug/（kg·min）泵入及丙戊酸鈉 30 mg/（kg·d）口服，無效，加用托吡酯至 5 mg/（kg·d）后，稍有控制，但每日仍有發作十余次，表現為眨眼、單個肢體輕微抖動，每次十余秒，后患兒出現發熱，排除感染因素后，考慮為托吡酯不良反應所致，逐漸減停托吡酯，并加用奧卡西平 10 mg/（kg·d），加用后第三天，發作明顯減少，后逐漸加量至 20 mg/（kg·d），發作控制。住院期間完善癲癇相關基因檢測，發現雙胎二孩均在 SCN8A 基因兩個位點：c.2944G>T、c.2945C>T 存在新發雜合突變，均為錯義變異（圖 1、2）。上述變異的致病性均尚未見文獻報道（所參考數據庫：HGMD Pro 及 PubMed），經 ACMG 分析為致病性突變。結合臨床表現，雙胎均確診為 SCN8A 基因相關癲癇性腦病。出院后家長自行減停丙戊酸鈉及奧卡西平，當地醫院購買卡馬西平 20 mg/（kg·d）口服。隨訪至 1 歲 6 月齡，目前雙胎患兒均存在嚴重認知障礙和運動發育落后，仍不能坐，只能發單音，不認人，但癲癇發作控制良好，每 2 周～1 個月發作 1 次，表現為眨眼或單個肢體輕微抖動幾秒。

圖1 c.2944G>T 雜合變異結果

a. 雙胎患兒均在 SCN8A 基因發現 c.2944G>T（編碼區第 2944 號核苷酸由 G 變為 T）雜合變異，致第 982 號氨基酸由 Ala 變為 Ser（p.Ala982Ser），為錯義變異；b. 父親該位點正常；c. 母親該位點正常

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圖2 c.2945C>T 雜合變異結果

a. 雙胎患兒均在 SCN8A 基因發現 c.2945C>T（編碼區第 2945 號核苷酸由 C 變為 T）雜合變異，致 982 號氨基酸由 Ala 變為 Val（p.Ala982Val），為錯義變異；b. 父親該位點正常；c. 母親該位點正常

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討論　2012 年，Veeramah 等^[2]首次報道了 SCN8A 基因變異導致的癲癇性腦病患者，該患者在嬰兒期起病，合并孤獨癥、共濟失調，在 15 歲時因癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）離世。在癲癇性腦病患者中，SCN8A 基因突變相關癲癇性腦病的患病率約為 1%^[1]。有學者檢測了 8 565 例不明原因癲癇性腦病患者的 70 個相關基因，SCN8A 基因突變占 3.6%^[3]。

SCN8A 基因編碼電壓依賴鈉離子通道 α 亞單位 Nav1.6，主要在興奮性神經元的軸突起始段和郎飛氏結表達，功能學研究表明，大部分 SCN8A 突變為功能獲得性（gain-of-function），可通過 3 個主要機制：① 干擾鈉離子通道失活；② 通道持續開放；③ 持續電流的增加引起神經元興奮性增高，是導致癲癇發作的主要致病機制，C.5615G>A p.R1872Q 是 SCN8A 的突變熱點區域，研究證實為功能獲得型^[4]。此外，功能喪失型（loss-of-function）的 SCN8A 基因突變也在智力障礙、孤立性運動障礙但沒有癲癇發作的病例中被證實，部分或者完全功能喪失型的突變和智力障礙、非癲癇性肌陣攣、輕度驚厥相關^[4]。

SCN8A 基因相關癲癇有多種表型，從家族型嬰兒良性癲癇（Benign familial infantile seizures BFIS）到嚴重的早發型癲癇性腦病均有發現^[5]。目前，已報道的 SCN8A 基因突變以錯義突變為主，幾乎皆為新發突變^{[3, 6]}，以早發癲癇性腦病為主要表型，與本病例結果相符。

目前大量的臨床研究都證實了 SCN8A 基因突變與癲癇腦病的相關性^[2-6]。共同的臨床表現為：① 起病早，平均起病年齡 3～4 月齡；② 癲癇發作形式多樣，可表現為：局灶性發作、局灶性發作繼發全面性發作、強直發作、陣攣發作、肌陣攣、不典型失神、癲癇性痙攣、癲癇持續狀態等，少數可有熱敏感性，以局灶性發作最為常見；③ 伴不同程度的認知障礙和運動障礙，部分可伴孤獨癥傾向、語言障礙、吞咽障礙等，最常出現的運動障礙是共濟失調和肌張力減低；④ 早期 EEG 可正常，或僅顯示局灶性或多灶性癲癇樣活動，隨著病程進展，才逐漸出現中至重度的背景異常；⑤ 頭部 MRI 通常早期表現正常，隨病程進展可出現腦萎縮；⑥ 10% 的患者可出現 SUDEP，與 SCN8A 基因表達于心臟系統的鈉離子通道相關^[7]。本病例的雙胎患兒新生兒期起病，以局灶性發作為主要表現，多種藥物難以控制，早期 EEG 無特異性表現，多次頭部 MRI 檢查未見異常，存在嚴重的認知、運動發育落后，符合以上表現。

根據 SCN8A 基因突變后鈉離子通道的功能特點，目前認為，鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers SCBs）是首選的 AEDs。Atkin 等^[8]利用體外轉染細胞模型，測定 90 種 SCBs 對攜帶 SCN8A 突變基因的細胞的鈉通道電流的抑制率，發現苯二氮卓類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平都有較高的抑制率。Boerma 等^[9]等使用高劑量的苯妥英鈉（血藥濃度 20～30 mg/L）治療 4 例患者，均達到完全控制，兩例患者因苯妥英鈉不良反應減量或停藥后，發作頻率再次增加。大樣本量研究也證實了 SCBs 對 SCN8A 基因相關癲癇腦病的有效性，Brunklaus 等^[10]搜集了 865 例鈉離子通道相關癲癇病例，其中 171 例為 SCN8A 突變，臨床及 100 余項功能學研究均證實了奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪等 SCBs 在治療中的有效性，此外，丙戊酸鈉和托吡酯也有一定療效。Schreiber 等^[11]總結了 17 例 SCN8A 基因突變致癲癇性腦病病例，SCBs 有效，其中 7 例患兒使用左乙拉西坦后加重。鑒于既往經驗，新生兒及幼兒期起病的局灶性發作癲癇，常推薦選擇左乙拉西坦，但對于 SCN8A 基因突變的癲癇，應首選 SCBs，考慮到拉莫三嗪滴定加量時間長，苯妥英鈉高濃度使用的不良反應，奧卡西平及卡馬西平可作為首選藥物，但需注意皮疹、低鈉血癥等不良反應。本報道中的雙胎患兒病程中曾使用丙戊酸鈉無效，托吡酯有一定療效，但劑量加大后產生的閉汗效應限制了其使用，加用奧卡西平后發作控制，與文獻結果一致。

本病例報道首次在雙胎患兒中發現了 SCN8A 突變引起的早發癲癇性腦病，發現的兩個基因位點既往未見報道，進一步擴展了 SCN8A 基因突變基因譜，證實了 SCBs 對 SCN8A 基因相關癲癇治療的有效性。該病例的診治過程也提示我們，對于起病早、發作多、難以控制的癲癇，需盡早完善基因檢測并按照基因特點及發病機制進行精準治療，對于更好的控制發作，改善預后，減低死殘率有非常重要的意義。