引用本文： 聶瓊, 閆琳琳, 伊新艷, 張璇. 誤診為腦組織鐵沉積神經變性病的特發性基底節鈣化一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 280-283. doi: 10.7507/2096-0247.202202006 復制
特發性基底節鈣化（Idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）又稱為Fahr病，是一種罕見的神經系統退行性疾病，在一般人群中患病率不足1/100萬，以進行性加重的錐體外系癥狀、認知障礙、共濟失調為特點[1]。Fahr病具有顯著的遺傳異質性，多為家族遺傳性，常染色體顯性遺傳多見，少數為常染色體隱性遺傳或散發病例[2]。過去的幾十年中，測序技術的進步極大地促進了基因的快速發現，并提高了我們對該病的認識，迄今為止，已經明確了SCL20A2、PDGFB、 PDGFRB、XPR1和MYORGD基因可以導致Fahr病，其中SCL20A2基因雜合突變最常見，占55%的病例[3]。雖然關于Fahr病的研究近幾年已經有了很大的進步，但是由于Fahr病的臨床表現復雜多樣，部分臨床表現甚至缺乏特異性，因此其鑒別診斷的難度較大，故誤診率較高。本文報道了我院收治的1例誤診為腦組織鐵沉積神經變性病的由SCL20A2基因突變導致的Fahr病，結合國內外文獻進行總結分析，以提高臨床醫生對該病的認識，減少誤診誤治。
病歷資料 患者 男，65歲。因“左上肢運動遲緩伴言語不清6年”入院。患者于6年前開始出現左上肢動作遲緩，主要表現為左側擺臂動作減少，精細動作笨拙，面部表情減少，伴言語不清，吐詞費力，類似“口吃”表現；2年前逐漸出現記憶力下降，反應遲鈍；4個月前上述癥狀加重并出現左上肢不自主抖動，表現為靜止時明顯，活動時減輕，伴有夜間翻身困難，起步困難，凍結步態。既往有冠心病、心絞痛、急性支氣管炎、咳嗽高敏綜合征、肺結節、甲狀腺結節病史，否認高血壓、糖尿病、腦梗死等病史。否認傳染病及其密切接觸史，否認藥物、食物過敏史，無疫區接觸史，無酗酒、吸煙病史。其父曾有“動作緩慢”病史。入院查體：生命體征平穩，屈曲站立姿勢，表情淡漠，言語含糊不清，記憶力差；顱腦神經查體未見異常；運動系統：無明顯肌萎縮及肥大，四肢肌張力增高，四肢肌力5級，左上肢對指、握拳、輪替動作緩慢，左上肢靜止時有不自主抖動， 雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準， 步行速度緩慢，呈小碎步，轉身困難；感覺系統：深淺感覺系統正常；反射：雙側肱二頭肌腱反射、肱三頭肌肌腱反射、橈骨膜反射、雙側膝反射、雙側踝反射未見異常；病理征（?）。
入院后完善相關檢查：實驗室檢查：血常規、尿常規、糞便常規加隱血、血糖血脂、糖化血紅蛋白、血生化、B型鈉尿肽、同型半胱氨酸、心肌酶譜、凝血五項等未見明顯異常，血清鈣、磷、鎂水平正常，血清甲狀旁腺激素、甲狀腺功能7項正常。心臟彩超+心功能測定示：主動脈瓣狹窄（中度）、主動脈瓣鈣化并反流（中量）。鎖骨下動脈彩超檢查示：右側鎖骨下動脈斑塊形成。泌尿系統彩超示：前列腺增大并鈣化。殘余尿測定：排尿后殘余尿量約為13 mL。頸動脈、椎動脈彩超檢查示：右側頸外動脈起始段狹窄（狹窄率<50%）。影像學檢查示：顱腦核磁共振檢查T2加權成像顯示雙側蒼白球對稱性中央高信號周圍低信號（圖1），與“虎眼”相一致，提示病理性鐵積聚，為典型的中性粒細胞壞死的表現。
圖1
患者的顱腦核磁共振檢查T2加權成像
雙側蒼白球對稱性中央高信號周圍低信號
根據患者臨床表現、體格檢查、輔助檢查，影像學檢查，擬診該患者為腦組織鐵沉積神經變性病。隨后完善顱腦計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化（圖2）。基因檢測，結果顯示SLC20A2:c.1794+1（IVS10）G>A雜合突變（圖3）。
圖2
顱腦CT
雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化
圖3
基因檢測SLC20A2:c.1794+1(IVS10)G>A雜合突變
討論 Fahr病是一種非常罕見的神經系統退行性疾病，其病因及發病機制目前尚不明確[1]。SLC20A2基因位于8p11.21染色體上，編碼III型鈉-磷協同轉運體2 （PiT2）[4]。PiT2是一種參與維持無機磷酸鹽（norganic Phosphate，Pi）穩態的細胞膜轉運體，主要是將細胞外的Pi轉運到細胞內，當SLC20A2基因發生突變時，PiT2轉運Pi的活性喪失，使細胞內無法攝取足夠的Pi，從而導致細胞內Pi穩態的破壞從而可能引發Fahr病[5]。Fahr病的臨床癥狀多種多樣，不同的臨床表現可能與疾病持續時間和最初涉及的病變部位有關，與致病突變基因無明顯相關性，常見的臨床表現包括運動功能障礙，如肌張力障礙、帕金森綜合征、抽搐、言語改變、共濟失調、舞蹈病等。精神癥狀，如精神分裂癥樣精神病、情緒和人格障礙、強迫癥狀和認知障礙，特別是執行功能障礙也比較多見[6-8]。
目前臨床上廣泛使用的是Moskowitz等[9]在1971年提出的特異性診斷標準，核心特征包括：① 神經影像學表現為雙側基底節鈣化，可有其他區域受累；② 進行性加重的運動障礙、神經精神癥狀，大部分患者在40～50歲發病 （也可以更早發病）；③ 生化檢查無異常，無線粒體或代謝性疾病或其他系統性疾病的臨床表現；④ 鈣化非由感染、創傷或中毒原因所致；⑤ 有常染色體顯性遺傳的家族史。若有家族病史，可以在不具備前兩個標準之一的情況下作出診斷。若無家族史，僅當鈣化是典型的Fahr病時，滿足前4個標準即可診斷Fahr病。從顱腦CT出現后，顱內鈣化的病例報告數量逐年增加，在CT上鈣化灶區域顯示的是容易識別的高密度影，然而，在常規顱腦磁共振成像上結果卻沒有特異性[10]。鈣是一種抗磁性物質，在T1加權成像上可能看起來很亮，但在更高的濃度下，在T1加權成像上鈣信號的強度就會減弱；另一方面，鈣化灶在T2加權磁共振成像中可能表現為低信號/高信號，這是由于鈣化灶成分不同，可能混有其他礦物質，如鋅、錳、鐵和鎂等[11]。最近，有研究者提出，磁化率加權成像（SWI），一種對血液制品和鐵具有高靈敏度的全速度補償3D梯度回波磁共振序列，可以明確識別鈣化，表現為低強度，與其他磁共振序列相比具有更高的靈敏度[10]。綜上，對此次誤診原因分析：① 對本病認識不足；② 影像學檢查手段不足，鈣沉積、鐵沉積磁共振T2加權圖像上均可以出現蒼白球兩側呈低密度，中心區域呈高強度；③ 診斷思維局限。
目前Fahr病的治療主要是對癥處理，改善患者生活質量。左旋多巴和抗膽堿能藥物可以緩解帕金森病的癥狀，肌張力障礙可以通過使用苯二氮卓類藥物和肉毒桿菌毒素來控制；出現精神癥狀的患者可以使用情緒穩定劑或抗精神病藥物進行治療，但應注意一些抗精神藥物可能會加重錐體外系癥狀，因此要權衡利弊[10]。最近的薈萃分析證實了非含氮二膦酸鹽對人群動脈鈣化的有益影響，非含氮雙膦酸鹽在Fahr患者身上進行了測試，結果顯示它們能通過血腦屏障改善癥狀[4]。但需注意的是，目前為止無論是何種治療方法都僅能幫助控制癥狀而已，阻止疾病進展方面還有很長的路要走。
本例老年患者顱腦CT示：雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化，以及帕金森綜合征（動作緩慢/震顫/步態異常）的病史及家族史，其遺傳分析顯示：SLC20A2:c.1794+1（IVS10）G>A雜合突變，這與Fahr相一致。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
特發性基底節鈣化（Idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）又稱為Fahr病，是一種罕見的神經系統退行性疾病，在一般人群中患病率不足1/100萬，以進行性加重的錐體外系癥狀、認知障礙、共濟失調為特點[1]。Fahr病具有顯著的遺傳異質性，多為家族遺傳性，常染色體顯性遺傳多見，少數為常染色體隱性遺傳或散發病例[2]。過去的幾十年中，測序技術的進步極大地促進了基因的快速發現，并提高了我們對該病的認識，迄今為止，已經明確了SCL20A2、PDGFB、 PDGFRB、XPR1和MYORGD基因可以導致Fahr病，其中SCL20A2基因雜合突變最常見，占55%的病例[3]。雖然關于Fahr病的研究近幾年已經有了很大的進步，但是由于Fahr病的臨床表現復雜多樣，部分臨床表現甚至缺乏特異性，因此其鑒別診斷的難度較大，故誤診率較高。本文報道了我院收治的1例誤診為腦組織鐵沉積神經變性病的由SCL20A2基因突變導致的Fahr病，結合國內外文獻進行總結分析，以提高臨床醫生對該病的認識，減少誤診誤治。
病歷資料 患者 男，65歲。因“左上肢運動遲緩伴言語不清6年”入院。患者于6年前開始出現左上肢動作遲緩，主要表現為左側擺臂動作減少，精細動作笨拙，面部表情減少，伴言語不清，吐詞費力，類似“口吃”表現；2年前逐漸出現記憶力下降，反應遲鈍；4個月前上述癥狀加重并出現左上肢不自主抖動，表現為靜止時明顯，活動時減輕，伴有夜間翻身困難，起步困難，凍結步態。既往有冠心病、心絞痛、急性支氣管炎、咳嗽高敏綜合征、肺結節、甲狀腺結節病史，否認高血壓、糖尿病、腦梗死等病史。否認傳染病及其密切接觸史，否認藥物、食物過敏史，無疫區接觸史，無酗酒、吸煙病史。其父曾有“動作緩慢”病史。入院查體：生命體征平穩，屈曲站立姿勢，表情淡漠，言語含糊不清，記憶力差；顱腦神經查體未見異常；運動系統：無明顯肌萎縮及肥大，四肢肌張力增高，四肢肌力5級，左上肢對指、握拳、輪替動作緩慢，左上肢靜止時有不自主抖動， 雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準， 步行速度緩慢，呈小碎步，轉身困難；感覺系統：深淺感覺系統正常；反射：雙側肱二頭肌腱反射、肱三頭肌肌腱反射、橈骨膜反射、雙側膝反射、雙側踝反射未見異常；病理征（?）。
入院后完善相關檢查：實驗室檢查：血常規、尿常規、糞便常規加隱血、血糖血脂、糖化血紅蛋白、血生化、B型鈉尿肽、同型半胱氨酸、心肌酶譜、凝血五項等未見明顯異常，血清鈣、磷、鎂水平正常，血清甲狀旁腺激素、甲狀腺功能7項正常。心臟彩超+心功能測定示：主動脈瓣狹窄（中度）、主動脈瓣鈣化并反流（中量）。鎖骨下動脈彩超檢查示：右側鎖骨下動脈斑塊形成。泌尿系統彩超示：前列腺增大并鈣化。殘余尿測定：排尿后殘余尿量約為13 mL。頸動脈、椎動脈彩超檢查示：右側頸外動脈起始段狹窄（狹窄率<50%）。影像學檢查示：顱腦核磁共振檢查T2加權成像顯示雙側蒼白球對稱性中央高信號周圍低信號（圖1），與“虎眼”相一致，提示病理性鐵積聚，為典型的中性粒細胞壞死的表現。
圖1
患者的顱腦核磁共振檢查T2加權成像
雙側蒼白球對稱性中央高信號周圍低信號
根據患者臨床表現、體格檢查、輔助檢查，影像學檢查，擬診該患者為腦組織鐵沉積神經變性病。隨后完善顱腦計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化（圖2）。基因檢測，結果顯示SLC20A2:c.1794+1（IVS10）G>A雜合突變（圖3）。
圖2
顱腦CT
雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化
圖3
基因檢測SLC20A2:c.1794+1(IVS10)G>A雜合突變
討論 Fahr病是一種非常罕見的神經系統退行性疾病，其病因及發病機制目前尚不明確[1]。SLC20A2基因位于8p11.21染色體上，編碼III型鈉-磷協同轉運體2 （PiT2）[4]。PiT2是一種參與維持無機磷酸鹽（norganic Phosphate，Pi）穩態的細胞膜轉運體，主要是將細胞外的Pi轉運到細胞內，當SLC20A2基因發生突變時，PiT2轉運Pi的活性喪失，使細胞內無法攝取足夠的Pi，從而導致細胞內Pi穩態的破壞從而可能引發Fahr病[5]。Fahr病的臨床癥狀多種多樣，不同的臨床表現可能與疾病持續時間和最初涉及的病變部位有關，與致病突變基因無明顯相關性，常見的臨床表現包括運動功能障礙，如肌張力障礙、帕金森綜合征、抽搐、言語改變、共濟失調、舞蹈病等。精神癥狀，如精神分裂癥樣精神病、情緒和人格障礙、強迫癥狀和認知障礙，特別是執行功能障礙也比較多見[6-8]。
目前臨床上廣泛使用的是Moskowitz等[9]在1971年提出的特異性診斷標準，核心特征包括：① 神經影像學表現為雙側基底節鈣化，可有其他區域受累；② 進行性加重的運動障礙、神經精神癥狀，大部分患者在40～50歲發病 （也可以更早發病）；③ 生化檢查無異常，無線粒體或代謝性疾病或其他系統性疾病的臨床表現；④ 鈣化非由感染、創傷或中毒原因所致；⑤ 有常染色體顯性遺傳的家族史。若有家族病史，可以在不具備前兩個標準之一的情況下作出診斷。若無家族史，僅當鈣化是典型的Fahr病時，滿足前4個標準即可診斷Fahr病。從顱腦CT出現后，顱內鈣化的病例報告數量逐年增加，在CT上鈣化灶區域顯示的是容易識別的高密度影，然而，在常規顱腦磁共振成像上結果卻沒有特異性[10]。鈣是一種抗磁性物質，在T1加權成像上可能看起來很亮，但在更高的濃度下，在T1加權成像上鈣信號的強度就會減弱；另一方面，鈣化灶在T2加權磁共振成像中可能表現為低信號/高信號，這是由于鈣化灶成分不同，可能混有其他礦物質，如鋅、錳、鐵和鎂等[11]。最近，有研究者提出，磁化率加權成像（SWI），一種對血液制品和鐵具有高靈敏度的全速度補償3D梯度回波磁共振序列，可以明確識別鈣化，表現為低強度，與其他磁共振序列相比具有更高的靈敏度[10]。綜上，對此次誤診原因分析：① 對本病認識不足；② 影像學檢查手段不足，鈣沉積、鐵沉積磁共振T2加權圖像上均可以出現蒼白球兩側呈低密度，中心區域呈高強度；③ 診斷思維局限。
目前Fahr病的治療主要是對癥處理，改善患者生活質量。左旋多巴和抗膽堿能藥物可以緩解帕金森病的癥狀，肌張力障礙可以通過使用苯二氮卓類藥物和肉毒桿菌毒素來控制；出現精神癥狀的患者可以使用情緒穩定劑或抗精神病藥物進行治療，但應注意一些抗精神藥物可能會加重錐體外系癥狀，因此要權衡利弊[10]。最近的薈萃分析證實了非含氮二膦酸鹽對人群動脈鈣化的有益影響，非含氮雙膦酸鹽在Fahr患者身上進行了測試，結果顯示它們能通過血腦屏障改善癥狀[4]。但需注意的是，目前為止無論是何種治療方法都僅能幫助控制癥狀而已，阻止疾病進展方面還有很長的路要走。
本例老年患者顱腦CT示：雙側基底節區、丘腦、側腦室旁對稱性鈣化，以及帕金森綜合征（動作緩慢/震顫/步態異常）的病史及家族史，其遺傳分析顯示：SLC20A2:c.1794+1（IVS10）G>A雜合突變，這與Fahr相一致。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
