玻璃體視網膜交界面由玻璃體基底部、玻璃體后皮質與視網膜內界膜構成。玻璃體基底部借Ⅱ型膠原垂直插入內界膜形成緊密連接,玻璃體后皮質區則經"分子膠"模型、新糖蛋白模型及核纖層蛋白細胞模型形成相對松散的連接。隨著年齡增長,玻璃體基底部后緣會逐漸向后延伸形成新的緊密連接,而玻璃體后皮質區則會由于內界膜增厚、基質降解酶濃度升高、自由基累積等致使玻璃體視網膜交界面粘連作用減弱,甚至形成玻璃體后脫離。玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、孔源性視網膜脫離等玻璃體視網膜交界面疾病均被證實與玻璃體視網膜交界面狀態密切相關。正確認識玻璃體視網膜交界面超微結構及年齡相關性改變是了解玻璃體視網膜交界面疾病的基礎。
引用本文： 張辰茜, 陳有信. 玻璃體視網膜交界面超微結構及其年齡相關性改變. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 328-331. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.030 復制
玻璃體視網膜交界面由玻璃體基底部、玻璃體后皮質與視網膜內界膜構成。隨著年齡增長，玻璃體視網膜交界面超微結構發生相應改變，具有引起年齡相關性玻璃體后脫離(PVD)的潛在風險[1]。玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、孔源性視網膜脫離等一些玻璃體視網膜交界面疾病均被證實與PVD密切相關[2-4]。正確認識玻璃體視網膜交界面超微結構及年齡相關性改變是了解玻璃體視網膜交界面疾病的基礎。現就玻璃體視網膜交界面正常超微結構及其年齡相關性結構改變研究進展綜述如下。
1 玻璃體視網膜交界面正常超微結構
1.1 玻璃體基底部和玻璃體后皮質
玻璃體基底部為玻璃體前部的狹小三維結構，位于鋸齒緣前1.5~2.0 mm、鋸齒緣后3.0 mm以及進入玻璃體本身數毫米的空間區域[5]。其鋸齒緣后部分與視網膜內界膜相貼，形成基底部的玻璃體視網膜交界面[5]。玻璃體基底部主要由Ⅱ型 膠原構成，Ⅱ型膠原是玻璃體中最重要的膠原成分，占到玻璃體膠原的60%~75%。玻璃體基底部具有Ⅱ型膠原纖維密度最高，Ⅱ型膠原纖維粗大成束的特點，有利于形成玻璃體基底部與視網膜間的緊密連接[6]。巨噬細胞是玻璃體基底部的主要細胞組分，位于玻璃體視網膜膠原連接處附近，可能與玻璃體視網膜交界面重塑相關[7]。
玻璃體后皮質位于玻璃體最外層，包繞中央玻璃體，緊鄰視網膜內界膜，其厚度約100~300 μm；不同區域玻璃體后皮質的厚度不同。黃斑區玻璃體后皮質由于膠原纖維稀少而較為細薄，視盤區則無玻璃體后皮質。玻璃體后皮質也主要由Ⅱ型膠原構成，但同時含有Ⅴ/Ⅺ和Ⅸ型膠原[8]。Ⅴ/Ⅺ膠原是由α1(Ⅺ)和α2(Ⅴ)構成的雜合分子，在促進膠原纖維形成、調節膠原纖維直徑方面起到重要作用[9, 10]。Ⅸ型膠原則因自身無法形成獨立的膠原纖維結構，更多地起到了共價連接異形纖維的作用。而其具有的硫酸軟骨素側鏈可以保護Ⅱ型膠原免于蛋白水解酶水解[11]。除膠原成分外，玻璃體后皮質還含有透明質酸這一重要的糖胺聚糖，透明質酸在玻璃體后皮質處擁有最高的分布濃度，有助于維持玻璃體視網膜粘連[12]。
少量的細胞成分也是玻璃體后皮質中不可或缺的有形成分，如玻璃體細胞、核纖層蛋白細胞等[13]。玻璃體細胞是一種單核細胞，可合成膠原以促進玻璃體成分的形成和維持[14]。此外，玻璃體細胞還具有類巨噬細胞樣特征及纖溶活性，能夠引起玻璃體收縮，在PVD中可能發揮一定作用[15]。Vagaja等[16]則發現，鼠的玻璃體細胞能對衰老和高血糖環境作出反應，并可產生局部的血管內皮生長因子(VEGF)。他們由此提出，玻璃體細胞可能成為眼部病理改變重要的衡量指標[16]。核纖層蛋白細胞特異性地位于玻璃體后皮質及相應的內界膜內，其存在的半橋粒結構使其在保持玻璃體后皮質與內界膜的連接中起到相應作用[17]。
1.2 視網膜內界膜
視網膜內界膜主要由Müller細胞的基底膜與星形膠質細胞共同組成。Müller細胞是從外界膜一直跨越延伸至內界膜的大膠質細胞。Müller細胞既可產生多種生長因子、細胞因子，亦可直接合成Ⅰ~Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ型膠原，對玻璃體和內界膜內膠原的產生有重要意義。此外，Müller細胞還具有吞噬功能，能夠吞噬色素、紅細胞、Ⅱ型膠原等，對玻璃體視網膜交界面的重塑起到重要作用[18-20]。
內界膜厚約1~2 μm，隨不同區域發生改變。從玻璃體基底部到黃斑區，內界膜厚度逐漸增加，而在中央凹、視盤及視網膜血管處內界膜的厚度卻相應變薄。內界膜組成包括多種膠原纖維及糖蛋白。如Ⅳ、Ⅵ和ⅩⅧ型膠原，層黏連蛋白，纖連蛋白等。其中，Ⅳ型膠原在內界膜內分布廣泛，可與多種糖蛋白結合，發揮聯鎖分子的作用[21]。同時Ⅳ型膠原也在細胞黏附、移行和增生的過程中起到關鍵作用[22]。Ⅵ型膠原則是一種非纖維形成膠原，可與玻璃體的透明質酸相互作用，在玻璃體視網膜粘連中發揮作用。ⅩⅧ型膠原經蛋白水解作用后可產生血管內皮抑素，為防止PVD發生及血管新生提供保護作用[23]。在ⅩⅧ型膠原基因敲除小鼠中，可觀察到玻璃體與視網膜的分離，提示ⅩⅧ型膠原在玻璃體視網膜交界面的粘連中亦起到一定作用[24]。
1.3 玻璃體視網膜交界面的粘連機制
由于不同區域的玻璃體視網膜玻璃體視網膜交界面具有不同的組織結構及組成成分，故而不同交界區域采取的主要的粘連機制及其粘連強度也各有差異[13]。玻璃體視網膜連接最為緊密的部位位于玻璃體基底部、視盤、黃斑及大血管周圍。而在其余的玻璃體后皮質區，粘連則相對松散。
在玻璃體基底部，粗大且數量豐富的Ⅱ型膠原纖維垂直插入內界膜，在玻璃體視網膜間形成緊密的結合體，成為玻璃體視網膜間連接最為緊密之處[7]。在視盤、黃斑及血管周圍，視網膜內界膜局部性變薄，玻璃體纖維可穿過內界膜形成緊密的玻璃體視網膜連接[25]。同時由于內界膜的缺如，視網膜內的膠質細胞可以通過內界膜缺損處到達視網膜內表面，增強局部區域的粘連強度[26]。
在視網膜赤道部和后極部，玻璃體皮質膠原纖維則與內界膜平行，不能直接插入[7]。因此，在玻璃體后皮質區，玻璃體視網膜粘連則更多倚賴糖蛋白構成的“分子膠”[6]。構成“分子膠”的糖蛋白主要包括層黏連蛋白、纖連蛋白、硫酸軟骨素等。層黏連蛋白和纖連蛋白廣泛分布于視網膜內界膜內，層黏連蛋白可與內界膜中的Ⅳ型膠原緊密連接，而纖連蛋白則可與玻璃體的主要組成成分Ⅱ型膠原和透明質酸結合，以分子膠的形式維持著玻璃體后皮質與視網膜內界膜間的粘連[27-29]。
除了上述層黏連蛋白及纖連蛋白的“分子膠”粘連模型外，Russell[21]在2012年提出了一種可能的玻璃體視網膜連接模型。在該模型中，一種以相對分子質量240 000的核心蛋白作為分子骨架蛋白聚糖存在于視網膜內界膜內，它與內界膜基質內的Ⅳ型膠原緊密連接。其糖胺聚糖側鏈由硫酸軟骨素構成，從內界膜內突出至內界膜表面。與這些糖胺聚糖相連的是新糖蛋白或具有中斷的三螺旋結構的纖維相關蛋白。而新糖蛋白或纖維相關蛋白轉而又與玻璃體中主要的結構蛋白Ⅱ型膠原相連，構成了玻璃體視網膜連接的基本結構[21]。此外，研究結果表明，新糖蛋白和玻璃體Ⅱ型膠原的相互連接不僅是構成玻璃體視網膜交界面的結構基礎，還在抑制視網膜前新生血管的形成中發揮重要作用[30, 31]。體外研究結果表明，新糖蛋白和膠原間的連接可競爭性抑制內皮細胞經由整合素與膠原纖維間產生的相互作用，從而抑制內皮細胞向玻璃體遷徙，阻止新生血管的形成[30, 31]。
同時，除各種細胞基質成分外，細胞對于玻璃體后皮質與視網膜內界膜的連接也起到了重要作用[17]。核纖層蛋白細胞是在研究玻璃體后皮質組織學特征及超微結構特征過程中發現的一種細胞。它特異性地位于玻璃體后皮質。Snead等[17]認為，核纖層蛋白細胞不僅具有分泌膠質細胞原纖維酸性蛋白及Ⅳ型膠原的能力，同時還具有半橋粒結構與基底膜連接，因而在維持玻璃體視網膜交界面的粘連過程中起到重要作用。
2 玻璃體視網膜交界面超微結構的年齡相關性改變
隨著年齡的進展，約有25%的人會出現年齡相關性PVD[19]。PVD是指玻璃體皮質與視網膜內界膜間的分離。而在分離的過程中，可能由于玻璃體與視網膜間的牽拉而引起更為嚴重的病理改變，如視網膜裂孔、視網膜脫離、玻璃體內出血、黃斑囊樣水腫等。因此，需要引起臨床格外的關注。研究玻璃體視網膜交界面隨年齡發生的結構變化對明確PVD的發生機制有重要作用。目前研究結果表明，年齡相關性PVD主要與玻璃體液化和玻璃體視網膜粘連程度減弱有關[6]。
在隨年齡增長的過程中，不同區域的玻璃體視網膜交界面會發生不同的結構變化。出生時，玻璃體基底部后緣位于鋸齒緣后3 mm。然而，隨著年齡的增長，基底部后緣會逐漸向后延伸，這一點在Wang等[32]的研究中得到了證實。Wang等[32]對118只眼的玻璃體后皮質進行剝離，應用吲哚青綠染色標記出玻璃體基底部的后界，采用圖像分析測定殘留的視網膜玻璃體粘連范圍。研究結果顯示，玻璃體基底部的后緣隨年齡增加后延，且男性后緣延伸速度快于女性，鼻側后緣的延伸速度快于顳側。掃描電子顯微鏡觀察結果顯示，視網膜內界膜側的膠原纖維束會隨年齡增長逐漸伸展、散開，并穿過內界膜的缺損處與玻璃體皮質纖維相互交錯纏繞，形成新的緊密連接，使玻璃體后緣逐漸向后移位[32]。內界膜的缺損可由免疫透射電子顯微鏡證實，這種缺損可能與缺血或某些生物動力學因素導致的視網膜退行性改變相關[33]。因內界膜局灶缺損而形成的玻璃體視網膜局部強粘連在PVD、黃斑裂孔等玻璃體視網膜交界面疾病中發揮著重要作用[13]。
在玻璃體后皮質區，玻璃體視網膜交界面的粘連作用則隨年齡增長而逐漸減弱。關于粘連強度隨年齡變化的機制學研究目前尚未完全明確[13]。但有觀點認為，這種連接強度的改變可能與內界膜或玻璃體視網膜交界面生物化學結構的改變密切關聯[34]。在玻璃體后皮質區，免疫熒光研究及透射電子顯微鏡研究結果均顯示，視網膜內界膜的厚度會隨年齡的增長而增厚[35, 36]。Candiello等[36]利用透射電子顯微鏡觀察發現，胎兒的內界膜厚度約為70 nm，而83歲時內界膜的厚度則達到1500 nm。增厚的內界膜內具有更高濃度的Ⅳ型膠原，利用免疫熒光可觀察到雙層的層黏連蛋白和纖連蛋白[35, 36]。Sebag[1]認為，內界膜增厚可能阻礙Müller細胞在玻璃體視網膜交界面合成并維持細胞外基質的功能，從而減弱玻璃體視網膜間的連接。而內界膜成分的改變也有可能對內界膜的彈性造成影響[37]。此外，在玻璃體后皮質區，由于玻璃體與視網膜的連接主要依賴界面表面多種糖蛋白的相互作用，因此這些糖蛋白的生物化學改變也將最終影響玻璃體視網膜交界面的粘連強度[38-41]。已有研究結果表明，在人體非病理玻璃體中存在著多種基質降解酶，包括各型金屬蛋白酶、纖維蛋白溶酶等[38]。它們有的可以通過區域表達的差異性影響不同區域玻璃體皮質與視網膜的連接強度，如基質金屬蛋白酶(MMP)9(MMP-9)。Vaughan-Thomas等[39]發現，隨年齡增長，MMP-9的酶原量和活性都沒有明顯變化，但其在玻璃體皮質的不同區域的表達水平各異，可能影響玻璃體視網膜交界面的粘連強度。而另有些基質降解酶則可以通過隨年齡變化的酶濃度變化引起玻璃體視網膜交界面的年齡相關性改變，如纖維蛋白溶酶。在玻璃體中，纖維蛋白溶酶濃度隨年齡的增長而顯著提高[39]。實驗證實，纖維蛋白溶酶可以激活玻璃體視網膜交界面的膠原蛋白酶降解膠原，如其可以和膜型MMP-1一起激活MMP-2，從而降解Ⅳ、Ⅴ/Ⅺ、Ⅶ、Ⅸ型膠原等玻璃體或內界膜組成蛋白[40-42]。Bishop等[11]認為，MMP-2激活后分解Ⅸ型膠原，破壞了Ⅸ型膠原硫酸軟骨素側鏈對Ⅱ型膠原的保護作用，使大量Ⅱ型膠原暴露并粘連凝聚，從而引起玻璃體液化和玻璃體視網膜粘連的減弱。此外，激活的MMP-2也可以直接降解層黏連蛋白、纖連蛋白等“分子膠”蛋白，從而在減弱玻璃體視網膜交界面粘連強度中起到重要作用[39]。
除上述觀點外，也有研究者認為，Müller細胞的功能改變在玻璃體視網膜交界面的結構變化中起到一定的作用[43]。逆轉錄聚合酶鏈反應和蛋白免疫印跡法檢測結果證實，Müller細胞可合成Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型等多種內界膜和玻璃體組成膠原，在Müller細胞突觸周圍，細胞碎片周圍及內界膜局灶缺損處亦可觀察到玻璃體膠原的生成[20, 7]。同時體外研究結果表明發現，Müller細胞對Ⅱ型膠原具有吞噬作用[19]。因此，Müller細胞極有可能參與玻璃體視網膜界面重塑，其功能改變可能影響玻璃體視網膜交界面的粘連[7, 19, 20]。光產生的累積自由基效應也被認為參與進玻璃體視網膜交界面的結構變化，但尚有待進一步證實[44]。
3 玻璃體視網膜交界面研究的應用前景
在局灶性或部分性PVD中，殘留的玻璃體皮質常會對視網膜形成牽拉，并進而引起如玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、增生性玻璃體視網膜病變等玻璃體視網膜交界面疾病[45]。詳細了解玻璃體視網膜交界面的生理結構對正確認識相關疾病的病理生理過程有重要意義。
此外，玻璃體切割手術是黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽拉綜合征等玻璃體視網膜交界面疾病常用的治療手段，但對器械及手術醫師的要求較高，且存在著進一步牽拉視網膜造成出血、神經纖維層損傷等手術并發癥的可能[46]。藥物誘導PVD是當前為誘導完全性PVD所進行的積極探索，常用藥物包括纖維蛋白溶酶、膠原酶、透明質酸酶及硫酸軟骨素酶等，但藥物劑量、療效及安全性仍是當前的研究重點[47]。針對玻璃體視網膜交界面超微結構及其年齡相關性結構改變的研究也將為這一治療方法的進展起到積極的推動作用。
玻璃體視網膜交界面由玻璃體基底部、玻璃體后皮質與視網膜內界膜構成。隨著年齡增長，玻璃體視網膜交界面超微結構發生相應改變，具有引起年齡相關性玻璃體后脫離(PVD)的潛在風險[1]。玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、孔源性視網膜脫離等一些玻璃體視網膜交界面疾病均被證實與PVD密切相關[2-4]。正確認識玻璃體視網膜交界面超微結構及年齡相關性改變是了解玻璃體視網膜交界面疾病的基礎。現就玻璃體視網膜交界面正常超微結構及其年齡相關性結構改變研究進展綜述如下。
1 玻璃體視網膜交界面正常超微結構
1.1 玻璃體基底部和玻璃體后皮質
玻璃體基底部為玻璃體前部的狹小三維結構，位于鋸齒緣前1.5~2.0 mm、鋸齒緣后3.0 mm以及進入玻璃體本身數毫米的空間區域[5]。其鋸齒緣后部分與視網膜內界膜相貼，形成基底部的玻璃體視網膜交界面[5]。玻璃體基底部主要由Ⅱ型 膠原構成，Ⅱ型膠原是玻璃體中最重要的膠原成分，占到玻璃體膠原的60%~75%。玻璃體基底部具有Ⅱ型膠原纖維密度最高，Ⅱ型膠原纖維粗大成束的特點，有利于形成玻璃體基底部與視網膜間的緊密連接[6]。巨噬細胞是玻璃體基底部的主要細胞組分，位于玻璃體視網膜膠原連接處附近，可能與玻璃體視網膜交界面重塑相關[7]。
玻璃體后皮質位于玻璃體最外層，包繞中央玻璃體，緊鄰視網膜內界膜，其厚度約100~300 μm；不同區域玻璃體后皮質的厚度不同。黃斑區玻璃體后皮質由于膠原纖維稀少而較為細薄，視盤區則無玻璃體后皮質。玻璃體后皮質也主要由Ⅱ型膠原構成，但同時含有Ⅴ/Ⅺ和Ⅸ型膠原[8]。Ⅴ/Ⅺ膠原是由α1(Ⅺ)和α2(Ⅴ)構成的雜合分子，在促進膠原纖維形成、調節膠原纖維直徑方面起到重要作用[9, 10]。Ⅸ型膠原則因自身無法形成獨立的膠原纖維結構，更多地起到了共價連接異形纖維的作用。而其具有的硫酸軟骨素側鏈可以保護Ⅱ型膠原免于蛋白水解酶水解[11]。除膠原成分外，玻璃體后皮質還含有透明質酸這一重要的糖胺聚糖，透明質酸在玻璃體后皮質處擁有最高的分布濃度，有助于維持玻璃體視網膜粘連[12]。
少量的細胞成分也是玻璃體后皮質中不可或缺的有形成分，如玻璃體細胞、核纖層蛋白細胞等[13]。玻璃體細胞是一種單核細胞，可合成膠原以促進玻璃體成分的形成和維持[14]。此外，玻璃體細胞還具有類巨噬細胞樣特征及纖溶活性，能夠引起玻璃體收縮，在PVD中可能發揮一定作用[15]。Vagaja等[16]則發現，鼠的玻璃體細胞能對衰老和高血糖環境作出反應，并可產生局部的血管內皮生長因子(VEGF)。他們由此提出，玻璃體細胞可能成為眼部病理改變重要的衡量指標[16]。核纖層蛋白細胞特異性地位于玻璃體后皮質及相應的內界膜內，其存在的半橋粒結構使其在保持玻璃體后皮質與內界膜的連接中起到相應作用[17]。
1.2 視網膜內界膜
視網膜內界膜主要由Müller細胞的基底膜與星形膠質細胞共同組成。Müller細胞是從外界膜一直跨越延伸至內界膜的大膠質細胞。Müller細胞既可產生多種生長因子、細胞因子，亦可直接合成Ⅰ~Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ型膠原，對玻璃體和內界膜內膠原的產生有重要意義。此外，Müller細胞還具有吞噬功能，能夠吞噬色素、紅細胞、Ⅱ型膠原等，對玻璃體視網膜交界面的重塑起到重要作用[18-20]。
內界膜厚約1~2 μm，隨不同區域發生改變。從玻璃體基底部到黃斑區，內界膜厚度逐漸增加，而在中央凹、視盤及視網膜血管處內界膜的厚度卻相應變薄。內界膜組成包括多種膠原纖維及糖蛋白。如Ⅳ、Ⅵ和ⅩⅧ型膠原，層黏連蛋白，纖連蛋白等。其中，Ⅳ型膠原在內界膜內分布廣泛，可與多種糖蛋白結合，發揮聯鎖分子的作用[21]。同時Ⅳ型膠原也在細胞黏附、移行和增生的過程中起到關鍵作用[22]。Ⅵ型膠原則是一種非纖維形成膠原，可與玻璃體的透明質酸相互作用，在玻璃體視網膜粘連中發揮作用。ⅩⅧ型膠原經蛋白水解作用后可產生血管內皮抑素，為防止PVD發生及血管新生提供保護作用[23]。在ⅩⅧ型膠原基因敲除小鼠中，可觀察到玻璃體與視網膜的分離，提示ⅩⅧ型膠原在玻璃體視網膜交界面的粘連中亦起到一定作用[24]。
1.3 玻璃體視網膜交界面的粘連機制
由于不同區域的玻璃體視網膜玻璃體視網膜交界面具有不同的組織結構及組成成分，故而不同交界區域采取的主要的粘連機制及其粘連強度也各有差異[13]。玻璃體視網膜連接最為緊密的部位位于玻璃體基底部、視盤、黃斑及大血管周圍。而在其余的玻璃體后皮質區，粘連則相對松散。
在玻璃體基底部，粗大且數量豐富的Ⅱ型膠原纖維垂直插入內界膜，在玻璃體視網膜間形成緊密的結合體，成為玻璃體視網膜間連接最為緊密之處[7]。在視盤、黃斑及血管周圍，視網膜內界膜局部性變薄，玻璃體纖維可穿過內界膜形成緊密的玻璃體視網膜連接[25]。同時由于內界膜的缺如，視網膜內的膠質細胞可以通過內界膜缺損處到達視網膜內表面，增強局部區域的粘連強度[26]。
在視網膜赤道部和后極部，玻璃體皮質膠原纖維則與內界膜平行，不能直接插入[7]。因此，在玻璃體后皮質區，玻璃體視網膜粘連則更多倚賴糖蛋白構成的“分子膠”[6]。構成“分子膠”的糖蛋白主要包括層黏連蛋白、纖連蛋白、硫酸軟骨素等。層黏連蛋白和纖連蛋白廣泛分布于視網膜內界膜內，層黏連蛋白可與內界膜中的Ⅳ型膠原緊密連接，而纖連蛋白則可與玻璃體的主要組成成分Ⅱ型膠原和透明質酸結合，以分子膠的形式維持著玻璃體后皮質與視網膜內界膜間的粘連[27-29]。
除了上述層黏連蛋白及纖連蛋白的“分子膠”粘連模型外，Russell[21]在2012年提出了一種可能的玻璃體視網膜連接模型。在該模型中，一種以相對分子質量240 000的核心蛋白作為分子骨架蛋白聚糖存在于視網膜內界膜內，它與內界膜基質內的Ⅳ型膠原緊密連接。其糖胺聚糖側鏈由硫酸軟骨素構成，從內界膜內突出至內界膜表面。與這些糖胺聚糖相連的是新糖蛋白或具有中斷的三螺旋結構的纖維相關蛋白。而新糖蛋白或纖維相關蛋白轉而又與玻璃體中主要的結構蛋白Ⅱ型膠原相連，構成了玻璃體視網膜連接的基本結構[21]。此外，研究結果表明，新糖蛋白和玻璃體Ⅱ型膠原的相互連接不僅是構成玻璃體視網膜交界面的結構基礎，還在抑制視網膜前新生血管的形成中發揮重要作用[30, 31]。體外研究結果表明，新糖蛋白和膠原間的連接可競爭性抑制內皮細胞經由整合素與膠原纖維間產生的相互作用，從而抑制內皮細胞向玻璃體遷徙，阻止新生血管的形成[30, 31]。
同時，除各種細胞基質成分外，細胞對于玻璃體后皮質與視網膜內界膜的連接也起到了重要作用[17]。核纖層蛋白細胞是在研究玻璃體后皮質組織學特征及超微結構特征過程中發現的一種細胞。它特異性地位于玻璃體后皮質。Snead等[17]認為，核纖層蛋白細胞不僅具有分泌膠質細胞原纖維酸性蛋白及Ⅳ型膠原的能力，同時還具有半橋粒結構與基底膜連接，因而在維持玻璃體視網膜交界面的粘連過程中起到重要作用。
2 玻璃體視網膜交界面超微結構的年齡相關性改變
隨著年齡的進展，約有25%的人會出現年齡相關性PVD[19]。PVD是指玻璃體皮質與視網膜內界膜間的分離。而在分離的過程中，可能由于玻璃體與視網膜間的牽拉而引起更為嚴重的病理改變，如視網膜裂孔、視網膜脫離、玻璃體內出血、黃斑囊樣水腫等。因此，需要引起臨床格外的關注。研究玻璃體視網膜交界面隨年齡發生的結構變化對明確PVD的發生機制有重要作用。目前研究結果表明，年齡相關性PVD主要與玻璃體液化和玻璃體視網膜粘連程度減弱有關[6]。
在隨年齡增長的過程中，不同區域的玻璃體視網膜交界面會發生不同的結構變化。出生時，玻璃體基底部后緣位于鋸齒緣后3 mm。然而，隨著年齡的增長，基底部后緣會逐漸向后延伸，這一點在Wang等[32]的研究中得到了證實。Wang等[32]對118只眼的玻璃體后皮質進行剝離，應用吲哚青綠染色標記出玻璃體基底部的后界，采用圖像分析測定殘留的視網膜玻璃體粘連范圍。研究結果顯示，玻璃體基底部的后緣隨年齡增加后延，且男性后緣延伸速度快于女性，鼻側后緣的延伸速度快于顳側。掃描電子顯微鏡觀察結果顯示，視網膜內界膜側的膠原纖維束會隨年齡增長逐漸伸展、散開，并穿過內界膜的缺損處與玻璃體皮質纖維相互交錯纏繞，形成新的緊密連接，使玻璃體后緣逐漸向后移位[32]。內界膜的缺損可由免疫透射電子顯微鏡證實，這種缺損可能與缺血或某些生物動力學因素導致的視網膜退行性改變相關[33]。因內界膜局灶缺損而形成的玻璃體視網膜局部強粘連在PVD、黃斑裂孔等玻璃體視網膜交界面疾病中發揮著重要作用[13]。
在玻璃體后皮質區，玻璃體視網膜交界面的粘連作用則隨年齡增長而逐漸減弱。關于粘連強度隨年齡變化的機制學研究目前尚未完全明確[13]。但有觀點認為，這種連接強度的改變可能與內界膜或玻璃體視網膜交界面生物化學結構的改變密切關聯[34]。在玻璃體后皮質區，免疫熒光研究及透射電子顯微鏡研究結果均顯示，視網膜內界膜的厚度會隨年齡的增長而增厚[35, 36]。Candiello等[36]利用透射電子顯微鏡觀察發現，胎兒的內界膜厚度約為70 nm，而83歲時內界膜的厚度則達到1500 nm。增厚的內界膜內具有更高濃度的Ⅳ型膠原，利用免疫熒光可觀察到雙層的層黏連蛋白和纖連蛋白[35, 36]。Sebag[1]認為，內界膜增厚可能阻礙Müller細胞在玻璃體視網膜交界面合成并維持細胞外基質的功能，從而減弱玻璃體視網膜間的連接。而內界膜成分的改變也有可能對內界膜的彈性造成影響[37]。此外，在玻璃體后皮質區，由于玻璃體與視網膜的連接主要依賴界面表面多種糖蛋白的相互作用，因此這些糖蛋白的生物化學改變也將最終影響玻璃體視網膜交界面的粘連強度[38-41]。已有研究結果表明，在人體非病理玻璃體中存在著多種基質降解酶，包括各型金屬蛋白酶、纖維蛋白溶酶等[38]。它們有的可以通過區域表達的差異性影響不同區域玻璃體皮質與視網膜的連接強度，如基質金屬蛋白酶(MMP)9(MMP-9)。Vaughan-Thomas等[39]發現，隨年齡增長，MMP-9的酶原量和活性都沒有明顯變化，但其在玻璃體皮質的不同區域的表達水平各異，可能影響玻璃體視網膜交界面的粘連強度。而另有些基質降解酶則可以通過隨年齡變化的酶濃度變化引起玻璃體視網膜交界面的年齡相關性改變，如纖維蛋白溶酶。在玻璃體中，纖維蛋白溶酶濃度隨年齡的增長而顯著提高[39]。實驗證實，纖維蛋白溶酶可以激活玻璃體視網膜交界面的膠原蛋白酶降解膠原，如其可以和膜型MMP-1一起激活MMP-2，從而降解Ⅳ、Ⅴ/Ⅺ、Ⅶ、Ⅸ型膠原等玻璃體或內界膜組成蛋白[40-42]。Bishop等[11]認為，MMP-2激活后分解Ⅸ型膠原，破壞了Ⅸ型膠原硫酸軟骨素側鏈對Ⅱ型膠原的保護作用，使大量Ⅱ型膠原暴露并粘連凝聚，從而引起玻璃體液化和玻璃體視網膜粘連的減弱。此外，激活的MMP-2也可以直接降解層黏連蛋白、纖連蛋白等“分子膠”蛋白，從而在減弱玻璃體視網膜交界面粘連強度中起到重要作用[39]。
除上述觀點外，也有研究者認為，Müller細胞的功能改變在玻璃體視網膜交界面的結構變化中起到一定的作用[43]。逆轉錄聚合酶鏈反應和蛋白免疫印跡法檢測結果證實，Müller細胞可合成Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型等多種內界膜和玻璃體組成膠原，在Müller細胞突觸周圍，細胞碎片周圍及內界膜局灶缺損處亦可觀察到玻璃體膠原的生成[20, 7]。同時體外研究結果表明發現，Müller細胞對Ⅱ型膠原具有吞噬作用[19]。因此，Müller細胞極有可能參與玻璃體視網膜界面重塑，其功能改變可能影響玻璃體視網膜交界面的粘連[7, 19, 20]。光產生的累積自由基效應也被認為參與進玻璃體視網膜交界面的結構變化，但尚有待進一步證實[44]。
3 玻璃體視網膜交界面研究的應用前景
在局灶性或部分性PVD中，殘留的玻璃體皮質常會對視網膜形成牽拉，并進而引起如玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、增生性玻璃體視網膜病變等玻璃體視網膜交界面疾病[45]。詳細了解玻璃體視網膜交界面的生理結構對正確認識相關疾病的病理生理過程有重要意義。
此外，玻璃體切割手術是黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽拉綜合征等玻璃體視網膜交界面疾病常用的治療手段，但對器械及手術醫師的要求較高，且存在著進一步牽拉視網膜造成出血、神經纖維層損傷等手術并發癥的可能[46]。藥物誘導PVD是當前為誘導完全性PVD所進行的積極探索，常用藥物包括纖維蛋白溶酶、膠原酶、透明質酸酶及硫酸軟骨素酶等，但藥物劑量、療效及安全性仍是當前的研究重點[47]。針對玻璃體視網膜交界面超微結構及其年齡相關性結構改變的研究也將為這一治療方法的進展起到積極的推動作用。