引用本文： 孟娜娜, 曲毅. 彩色多普勒超聲成像觀察原發性開角型青光眼球后血流動力學變化的meta分析. 中華眼底病雜志, 2014, 30(6): 608-613. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.06.017 復制
原發性開角型青光眼(POAG)是以視盤損害和視野缺損為特征的致盲性眼病，其血管自主調節功能異常，引起眼內血流灌注壓下降，導致視盤慢性缺血及氧化應激是造成特征性損害的原因之一[1-4]。彩色多普勒超聲成像(CDI)技術通過分析眼動脈(OA)、視網膜中央動脈(CRA)及睫狀后短動脈(SPCA)等血管血流的脈沖多普勒頻譜，可定量測定收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)和阻力指數(RI)等血流參數，客觀反映眼血流動力學信息。近年來，已有研究利用CDI技術觀察發現POAG患眼的部分血管表現為PSV、EDV降低及RI升高[5-12]。但有關CDI技術在POAG患眼隨訪過程中的應用價值目前還無明確定論。為此，我們應用meta分析對應用CDI技術檢查POAG患眼血流動力學的相關文獻進行系統評價。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、美國科技信息所ISI Web of Knowledge及臨床對照試驗數據庫the Cochrane Central Register of Controlled Trials。檢索時間為建庫至2014年4月。檢索關鍵詞為Color Doppler Imaging、Color Doppler Imaging、Doppler ultrasound or CDI、ocular blood flow、retrobulbar blood flow、primary open-angle glaucoma、POAG。手工與電子檢索相關文獻，并且查閱已查到文獻的參考文獻。限定語種為英文。
由兩名檢索者進行獨立的文獻篩選。文獻納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗或病例對照研究。(2)采用CDI技術測量OA、CRA、SPCA等眼球后血管的PSV、EDV、RI等血流動力學參數。(3)病例組為診斷明確的POAG患者，眼壓均大于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，所有患者未接受過手術治療；對照組為經眼科檢查排除青光眼及其他眼病的正常人群。(4)同一研究機構和同一作者的重復研究文獻，選擇質量最高的1篇。當兩名檢索者意見不統一時，由第三名研究者確定文獻是否納入。排除標準：(1)英文以外其他語種文獻。(2)綜述、病例報告及文摘。(3)重復發表的文獻。
由兩名研究者按統一的數據提取表獨立提取資料，包括第一作者、出版年、研究國家、樣本大小、平均年齡、POAG診斷標準、藥物治療類型及各血流參數的均數和標準差。如在提取過程中遇到分歧則通過討論解決。所有研究均將CDI技術測量的OA、CRA、SPCA等眼球后血管的血流參數PSV、EDV和RI作為研究指標。PSV反映血管充盈和血流供應強度，EDV反映遠側組織的血流灌注狀態，RI反映血管內阻力的大小，由公式RI=(PSV－EDV)/PSV計算[11]。根據各研究的納入POAG患者是否接受青光眼藥物治療，將接受藥物治療且眼壓控制良好者作為治療組，尚未接受治療的新發病者為未治療組。對比分析治療組與未治療組眼部血供變化情況。
采用國際Cochrane協作網提供的meta分析專用軟件RevMan 5.0對數據進行統計分析。計算各納入研究血流參數的平均差(MD)和95%可信區間(CI)。通過Q檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，并用I2定量評估異質性的大小，根據異質性檢驗結果選擇數據合并方法。若各研究間同質(I2＜50%或P＞0.05)則采用固定效應模型(FEM)進行合并分析，反之則采用隨機效應模型(REM)。各組均采用漏斗圖評價發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
共檢索到相關文獻652篇。排除重復文獻249篇；閱讀文題和摘要后，因不符合納入標準排除文獻369篇；閱讀全文后，因數據不完整排除文獻10篇。最終納入文獻24篇[5, 10, 12, 13-33]進行分析，共涉及2438只眼。其中，POAG患眼1336只，對照眼1102只。18篇文獻[5, 12, 13-28]的POAG患眼接受抗青光眼藥物治療且眼壓控制良好；其余6篇文獻[10, 29-33]的POAG患眼為新發病例，尚未接受治療(表 1，2)。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的血流動力學檢測指標
所納入研究之間均存在異質性(I2＞50%)。REM分析結果顯示，病例組OA(MD=-3.05，95%CI:-4.49～-1.61，P＜0.001)、CRA(MD=-1.66，95%CI:-1.95～-1.38，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.87，95%CI:-1.49～-0.26，P=0.005)的PSV明顯低于對照組，差異均有統計學意義。治療組及未治療組PSV檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 3)。病例組OA(MD=-1.78，95%CI:-2.14～-1.41，P＜0.001)、CRA(MD=-0.95，95%CI:-1.17～-0.74，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.53，95%CI:-0.71～-0.36，P＜0.001)的EDV較對照組明顯下降，差異均有統計學意義。治療組及未治療組EDV檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 4)。病例組OA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.05，P＜0.001)、CRA(MD=0.06，95%CI: 0.05～0.07，P＜0.001)、SPCA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.06，P＜0.001)的RI明顯高于對照組，差異均有統計學意義。治療組及未治療組RI檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 5)。各組漏斗圖兩側基本對稱，納入文獻無明顯發表偏倚。
表3
納入研究治療組與未治療組PSV檢測結果分析
表4
納入研究治療組與未治療組EDV檢測結果分析
表5
納入研究治療組與未治療組RI檢測結果分析
3 討論
CDI技術不能精確測量眼外血管的血管直徑，僅能測量血流速度而非血流量，間接反應血管內血流狀況，目前臨床作為觀察血流參數的可靠指標[34, 35]。眼球的血液供應主要來自OA, 其分支SPCA為視神經前段的主要供應血管，另一分支CRA為內層視網膜的供應血管，因此，OA、CRA和SPCA的血流動力學參數能夠反應視神經和視網膜的血液供應狀況。PSV反映血管充盈和血流供應強度，EDV反映組織的血流灌注狀態并且是血流阻力增加的一個敏感指標，RI反映血管內阻力的大小。本研究結果顯示，POAG患眼OA、CRA、SPCA的PSV、EDV均較正常眼顯著降低，RI顯著升高；與文獻報道結果相符[5-7]。推測POAG患眼球后血管均存在PSV和EDV下降、RI升高，使血管內阻力增加，眼內血流灌注壓下降，眼球呈現缺血狀態，視盤血供減少，導致青光眼性視神經損害。CRA血流供應下降使神經節細胞發生凋亡，造成POAG患眼視網膜神經纖維層變薄[36]。
有研究認為局部應用抗青光眼藥物可增加球后血流速度、降低RI，從而影響患眼眼部血供[37, 38]。因此，我們根據納入對象是否接受抗青光眼藥物治療進行亞組分析。結果表明，治療組和未治療組球后血管的血流動力學變化情況一致，均表現為PSV、EDV降低、RI升高。說明目前的抗青光眼藥物治療無法改善POAG患眼的血供狀況。
本研究結果表明，POAG患眼球后血管OA、CRA、SPCA的PSV和EDV顯著降低，RI顯著升高，可能是造成POAG患眼視盤和視網膜慢性缺血的原因之一，眼球后血管血流動力學改變在POAG的發病機制中起到重要作用，可作為觀察POAG發生發展的客觀指標。CDI可作為追蹤隨訪POAG的診斷工具在臨床常規使用。我們還通過漏斗圖分析發現，納入文獻無明顯發表偏倚。盡管如此，本研究還是存在一定的局限。首先，納入文獻均為觀察性研究，而非隨機臨床對照試驗。其次，為了提高納入文獻的質量，我們僅對采用英語發表的研究進行分析。第三，雖然進行了廣泛的文獻搜素，但本次meta分析未納入會議摘要、學位論文以及未公開發表的文獻；再加上包含陽性結果的文章要比陰性結果的文章更易于發表，均可能會造成潛在的發表性偏倚。第四，納入研究中患者的基本特征、降眼壓藥物類型、患者群樣本大小、醫生診斷水平、CDI機器操作者水平和CDI設備等存在不同程度的差別，這些因素均可造成異質性升高。
原發性開角型青光眼(POAG)是以視盤損害和視野缺損為特征的致盲性眼病，其血管自主調節功能異常，引起眼內血流灌注壓下降，導致視盤慢性缺血及氧化應激是造成特征性損害的原因之一[1-4]。彩色多普勒超聲成像(CDI)技術通過分析眼動脈(OA)、視網膜中央動脈(CRA)及睫狀后短動脈(SPCA)等血管血流的脈沖多普勒頻譜，可定量測定收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)和阻力指數(RI)等血流參數，客觀反映眼血流動力學信息。近年來，已有研究利用CDI技術觀察發現POAG患眼的部分血管表現為PSV、EDV降低及RI升高[5-12]。但有關CDI技術在POAG患眼隨訪過程中的應用價值目前還無明確定論。為此，我們應用meta分析對應用CDI技術檢查POAG患眼血流動力學的相關文獻進行系統評價。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、美國科技信息所ISI Web of Knowledge及臨床對照試驗數據庫the Cochrane Central Register of Controlled Trials。檢索時間為建庫至2014年4月。檢索關鍵詞為Color Doppler Imaging、Color Doppler Imaging、Doppler ultrasound or CDI、ocular blood flow、retrobulbar blood flow、primary open-angle glaucoma、POAG。手工與電子檢索相關文獻，并且查閱已查到文獻的參考文獻。限定語種為英文。
由兩名檢索者進行獨立的文獻篩選。文獻納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗或病例對照研究。(2)采用CDI技術測量OA、CRA、SPCA等眼球后血管的PSV、EDV、RI等血流動力學參數。(3)病例組為診斷明確的POAG患者，眼壓均大于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，所有患者未接受過手術治療；對照組為經眼科檢查排除青光眼及其他眼病的正常人群。(4)同一研究機構和同一作者的重復研究文獻，選擇質量最高的1篇。當兩名檢索者意見不統一時，由第三名研究者確定文獻是否納入。排除標準：(1)英文以外其他語種文獻。(2)綜述、病例報告及文摘。(3)重復發表的文獻。
由兩名研究者按統一的數據提取表獨立提取資料，包括第一作者、出版年、研究國家、樣本大小、平均年齡、POAG診斷標準、藥物治療類型及各血流參數的均數和標準差。如在提取過程中遇到分歧則通過討論解決。所有研究均將CDI技術測量的OA、CRA、SPCA等眼球后血管的血流參數PSV、EDV和RI作為研究指標。PSV反映血管充盈和血流供應強度，EDV反映遠側組織的血流灌注狀態，RI反映血管內阻力的大小，由公式RI=(PSV－EDV)/PSV計算[11]。根據各研究的納入POAG患者是否接受青光眼藥物治療，將接受藥物治療且眼壓控制良好者作為治療組，尚未接受治療的新發病者為未治療組。對比分析治療組與未治療組眼部血供變化情況。
采用國際Cochrane協作網提供的meta分析專用軟件RevMan 5.0對數據進行統計分析。計算各納入研究血流參數的平均差(MD)和95%可信區間(CI)。通過Q檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，并用I2定量評估異質性的大小，根據異質性檢驗結果選擇數據合并方法。若各研究間同質(I2＜50%或P＞0.05)則采用固定效應模型(FEM)進行合并分析，反之則采用隨機效應模型(REM)。各組均采用漏斗圖評價發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
共檢索到相關文獻652篇。排除重復文獻249篇；閱讀文題和摘要后，因不符合納入標準排除文獻369篇；閱讀全文后，因數據不完整排除文獻10篇。最終納入文獻24篇[5, 10, 12, 13-33]進行分析，共涉及2438只眼。其中，POAG患眼1336只，對照眼1102只。18篇文獻[5, 12, 13-28]的POAG患眼接受抗青光眼藥物治療且眼壓控制良好；其余6篇文獻[10, 29-33]的POAG患眼為新發病例，尚未接受治療(表 1，2)。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的血流動力學檢測指標
所納入研究之間均存在異質性(I2＞50%)。REM分析結果顯示，病例組OA(MD=-3.05，95%CI:-4.49～-1.61，P＜0.001)、CRA(MD=-1.66，95%CI:-1.95～-1.38，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.87，95%CI:-1.49～-0.26，P=0.005)的PSV明顯低于對照組，差異均有統計學意義。治療組及未治療組PSV檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 3)。病例組OA(MD=-1.78，95%CI:-2.14～-1.41，P＜0.001)、CRA(MD=-0.95，95%CI:-1.17～-0.74，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.53，95%CI:-0.71～-0.36，P＜0.001)的EDV較對照組明顯下降，差異均有統計學意義。治療組及未治療組EDV檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 4)。病例組OA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.05，P＜0.001)、CRA(MD=0.06，95%CI: 0.05～0.07，P＜0.001)、SPCA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.06，P＜0.001)的RI明顯高于對照組，差異均有統計學意義。治療組及未治療組RI檢測結果異質性較明顯(P＜0.05)(表 5)。各組漏斗圖兩側基本對稱，納入文獻無明顯發表偏倚。
表3
納入研究治療組與未治療組PSV檢測結果分析
表4
納入研究治療組與未治療組EDV檢測結果分析
表5
納入研究治療組與未治療組RI檢測結果分析
3 討論
CDI技術不能精確測量眼外血管的血管直徑，僅能測量血流速度而非血流量，間接反應血管內血流狀況，目前臨床作為觀察血流參數的可靠指標[34, 35]。眼球的血液供應主要來自OA, 其分支SPCA為視神經前段的主要供應血管，另一分支CRA為內層視網膜的供應血管，因此，OA、CRA和SPCA的血流動力學參數能夠反應視神經和視網膜的血液供應狀況。PSV反映血管充盈和血流供應強度，EDV反映組織的血流灌注狀態并且是血流阻力增加的一個敏感指標，RI反映血管內阻力的大小。本研究結果顯示，POAG患眼OA、CRA、SPCA的PSV、EDV均較正常眼顯著降低，RI顯著升高；與文獻報道結果相符[5-7]。推測POAG患眼球后血管均存在PSV和EDV下降、RI升高，使血管內阻力增加，眼內血流灌注壓下降，眼球呈現缺血狀態，視盤血供減少，導致青光眼性視神經損害。CRA血流供應下降使神經節細胞發生凋亡，造成POAG患眼視網膜神經纖維層變薄[36]。
有研究認為局部應用抗青光眼藥物可增加球后血流速度、降低RI，從而影響患眼眼部血供[37, 38]。因此，我們根據納入對象是否接受抗青光眼藥物治療進行亞組分析。結果表明，治療組和未治療組球后血管的血流動力學變化情況一致，均表現為PSV、EDV降低、RI升高。說明目前的抗青光眼藥物治療無法改善POAG患眼的血供狀況。
本研究結果表明，POAG患眼球后血管OA、CRA、SPCA的PSV和EDV顯著降低，RI顯著升高，可能是造成POAG患眼視盤和視網膜慢性缺血的原因之一，眼球后血管血流動力學改變在POAG的發病機制中起到重要作用，可作為觀察POAG發生發展的客觀指標。CDI可作為追蹤隨訪POAG的診斷工具在臨床常規使用。我們還通過漏斗圖分析發現，納入文獻無明顯發表偏倚。盡管如此，本研究還是存在一定的局限。首先，納入文獻均為觀察性研究，而非隨機臨床對照試驗。其次，為了提高納入文獻的質量，我們僅對采用英語發表的研究進行分析。第三，雖然進行了廣泛的文獻搜素，但本次meta分析未納入會議摘要、學位論文以及未公開發表的文獻；再加上包含陽性結果的文章要比陰性結果的文章更易于發表，均可能會造成潛在的發表性偏倚。第四，納入研究中患者的基本特征、降眼壓藥物類型、患者群樣本大小、醫生診斷水平、CDI機器操作者水平和CDI設備等存在不同程度的差別，這些因素均可造成異質性升高。
