登革熱是由登革病毒引起、經伊蚊叮咬傳播的一種急性傳染病。登革病毒引起的補體系統激活、血小板及凝血功能障礙, 可導致血管通透性增高、出血為特征的登革熱相關眼病。其中, 以結膜下出血、葡萄膜炎、黃斑水腫較常見; 其他還包括視神經病變、玻璃體炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜小動脈分支阻塞等。癥狀主要為視物模糊、視野區中心暗點、眼部疼痛。在患者流行病學史、臨床表現及實驗室檢查確診登革熱基礎上, 結合其臨床表現和眼部檢查, 可診斷為登革熱相關眼病。治療主要在于治療其原發病; 相關眼病多為自限性疾病不需采取特殊治療措施。對持續存在并且造成視力嚴重危害的相關眼病, 糖皮質激素治療是常用治療手段。其具體給藥方式取決于相關眼病的嚴重程度。
引用本文： 莒瑞紅, 武哲明. 登革熱相關眼病. 中華眼底病雜志, 2015, 31(6): 616-618. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.06.031 復制
登革熱是由登革病毒引起、經伊蚊叮咬傳播的一種急性傳染病。登革病毒引起免疫介導的補體系統激活、血小板及凝血功能障礙，可導致血管通透性增高、出血為特征的登革熱相關眼病。登革熱相關眼病的眼部表現缺乏特異性，容易漏診、誤診。雖然登革熱相關眼病已有較多個案報道[1-8]，但全面介紹登革熱相關眼病臨床表現、診斷鑒別及治療轉歸的文獻較少。現就登革熱相關眼病綜述介紹如下。
1 病理生理機制
登革熱是一種全身性疾病，臨床表現復雜多樣。登革病毒經伊蚊叮咬進入人體，在毛細血管內皮細胞和單核-吞噬細胞系統增生后進入血循環，形成第1次病毒血癥。然后再定位于單核-吞噬細胞系統和淋巴組織中復制，再次釋入血流形成第2次病毒血癥，引起臨床癥狀。機體產生的抗登革病毒抗體與登革病毒形成免疫復合物，激活補體系統，導致血管通透性增加。同時抑制骨髓中白細胞和血小板系統，導致白細胞、血小板減少和出血傾向[9, 10]。
登革熱相關眼病的主要病理生理機制主要體現在兩個方面。首先是免疫介導機制，補體系統激活，導致視網膜血管通透性增高，從而引起小血管擴張、黃斑水腫、黃斑區星芒狀滲出、小血管白鞘、視網膜血管炎、視網膜動脈阻塞、小凹炎、Roth斑，視網膜下黃白色點狀病灶等；其次是血小板及凝血功能障礙導致視網膜內深、淺層出血、結膜下出血及玻璃體后界膜下出血等表現[9-11]。
眼部癥狀和體征一般在登革熱發病后平均7 d左右出現(1~28 d)[9, 10]。有研究表明，眼部癥狀和體征出現的時間與白細胞總數、血小板計數降低至最低值的時間相一致，并隨著白細胞總數、血小板計數的恢復，其癥狀和體征也隨之緩解[9]。而如葡萄膜炎等眼部晚期并發癥可能會在登革病毒感染后3~5個月后出現[12]。
2 相關眼病
Kapoor等[13]在50例并發結膜下出血的登革熱患者中發現，42例患者出現結膜下局部淤血、瘀斑，8例患者并發彌漫性結膜下出血。印度學者Mehta[14]報道，結膜下出血是60%的登革熱患者唯一的眼前節并發癥。
Teoh等[7]在62例具有眼部不適的登革熱患者中發現，3例患者具有前葡萄膜炎表現，2例具有中間葡萄膜炎表現。Gupta等[12]在登革熱并發葡萄膜炎的6例患者中發現，5例患者眼部炎癥局限于前房，僅1例累及全葡萄膜。Bacsal等[15]在41例登革熱眼部并發癥的患者中發現，12例(17%)有前葡萄膜炎反應，22例(31%)有玻璃體炎反應，8例(11%)有全葡萄膜炎反應。
Pierre等[16]曾報道過登革熱患者并發閉角型青光眼、眼壓正常的淺前房病例。登革熱相關黃斑病變常表現為黃斑水腫。Teoh等[7]根據病變在光相干斷層掃描(OCT)上的表現將其分為彌漫性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫及小凹炎3種類型。小凹炎由Loh等[17]在2008年首次用于正式描述登革熱相關黃斑病變的表現。登革熱相關小凹炎是指登革熱相關黃斑病變患者的黃斑中心凹有一橘黃色病灶，OCT檢查顯示為視網膜外層神經感覺層斷裂[17]。Su等[10]和Bacsal等[15]隨后在其相關研究中均有類似發現。黃斑區視網膜出血是登革熱相關眼病中第二常見的體征，最常見于視網膜內出血，出血可呈點狀、團狀甚至火焰狀[7], 并可伴隨血管白鞘[15]和血管炎[9, 18, 19]。黃斑區或后極部視網膜可出現黃白色星芒狀或點狀滲出以及棉絨斑[10, 15]。
登革熱相關視神經病變相對其他眼部并發癥比較少見，主要表現為視盤水腫、充血、出血。Bacsal等[15]研究發現，視盤水腫和充血在登革熱相關黃斑病變患者中所發生的比例分別為14%和11%。而Teoh等[7]研究發現，視盤水腫的發生率僅為3.1%。Sanjay等[20]曾報道1例登革熱患者視盤水腫進展為視神經萎縮的典型病例，該患者最終視力為無光感。玻璃體后界膜下出血、玻璃體炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜小動脈分支阻塞等均有相關病例報道[17, 18, 21, 22]。
3 常見癥狀
眼部表現除了登革熱診療指南中提及的眼球后疼痛或眼眶疼痛外，可有眼前節及眼后節的各種癥狀及體征[1-8]。其中，視物模糊是最常見的癥狀，大約超過50%的患者會出現此癥狀[9, 15]。在新加坡學者有關登革熱眼病的系列研究中，23例患者均有不同程度的視物模糊癥狀，視力下降從6.0/7.5至數指不等[9, 12, 23]；研究者推測有登革熱相關黃斑病變的患者, 其視力多數低于最小分辨角對數視力0.15[10]。Bacsal等[15]報道的41例登革熱相關黃斑病變的患者中，51.2%的患者出現視物模糊癥狀。Teoh等[7]比較了彌漫性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫及小凹炎3種類型登革熱相關黃斑水腫患者的視物模糊程度，發現黃斑囊樣水腫患者視力更差，且視力下降程度及預后與黃斑水腫的程度密切相關。
視野區中心暗點是登革熱眼部并發癥患者位列第二的常見癥狀[15, 7]。Chan等[9]在13例登革熱眼病患者中發現，12例患者出現視野區中心暗點的癥狀，且伴隨不同程度的視物模糊。Chee等[24]研究發現，視野暗點位置與黃斑部水腫及出血區域相一致；但并不是所有登革熱相關黃斑病變的患者均會出現視野區暗點。Teoh等[7]對50例登革熱患者進行研究，發現69.2%的患者出現黃斑區出血，76.9%的患者出現黃斑水腫，僅有30.0%的患者有視野區暗點的存在。Bacsal等[15]在相關研究中也發現，僅有3.1%的登革熱相關黃斑病變患者有過視野區暗點的表現。眼部疼痛也是登革熱患者比較常見的臨床表現之一[21, 25, 26]。研究數據表明，眼部疼痛的部位主要位于球后、眼眶周圍或者彌漫性[25]。球后疼痛往往伴隨結膜下出血及黃斑病變、星性視神經視網膜病變、視網膜出血等視網膜疾病的發生[21, 25, 26]。
部分患者會出現不同程度的視物變形、視物變小癥狀[23, 26]。Tan等[18]和Sanjay等[20]曾分別報道登革熱患者出現色覺損害的癥狀；飛蚊癥的發生率為1%~6%，相對比較少見[7, 25]。眼紅是最少見的眼部表現，在部分并發葡萄膜炎和閉角型青光眼的登革熱患者中曾有過相關報道[12, 16]。
4 檢查診斷
OCT檢查可評估黃斑區視網膜形態及厚度變化，對黃斑水腫進行分型，判斷病情、了解治療效果和評估預后十分有幫助。熒光素眼底血管造影主要表現為血管的阻塞和滲漏。因視網膜下黃白色點狀病灶的存在，吲哚青綠血管造影表現為弱熒光。在登革熱相關黃斑病變患者的早期診斷中，Amsler表最為簡便。當病情進展，視力減退，視野檢查會有中心暗點出現。多焦視網膜電圖可有振幅的下降，閃光視覺誘發電位可表現為P100潛伏期延長。
血常規檢查白細胞總數減少，發病第2天開始下降，第4~5天降至最低點，可低至2×109個/L；分類中性粒細胞減少。1/4~3/4的患者血小板減少。血清學檢查單份血清補體結合試驗度超過1∶32，紅細胞凝集抑制試驗滴度超過1∶1280有診斷意義；雙份血清恢復期抗體滴度比急性期升高4倍以上者，可以確診；血清中特異性IgM抗體有助登革熱的早期診斷。急性期患者血清接種于乳鼠腦內或C6/36細胞系可分離病毒。以C6/3 6細胞系常用，其分離陽性率約20%~65%。逆轉錄聚合酶鏈反應檢查對于急性期血清的檢測敏感性高于病毒分離，可用于早期快速診斷及血清型鑒定，技術要求較高。
登革熱相關眼病臨床表現多樣，缺乏特異性。有相關臨床表現者，在流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果明確登革熱診斷基礎上結合其眼部檢查可作出登革熱相關眼病的診斷。與之表現相似的一些眼病，如一過性白點綜合征、后葡萄膜炎等均沒有明確登革熱病史。所以，患者病史有助于鑒別診斷。
5 治療預后
登革熱相關眼病治療主要在于治療其原發病。相關眼病本身多為自限性疾病，通常不需采取特殊治療措施。Chan等[9]研究發現，一旦患者血小板恢復正常水平，大多數患者眼部癥狀體征也隨之緩解，部分患者視力可有明顯提高，但仍持續存在中心或旁中心暗點。對于持續的眼部并發癥且對視力造成嚴重危害者，糖皮質激素治療是目前比較常用的治療方案。具體給藥方式取決于眼部并發癥的嚴重程度。有研究表明，對于葡萄膜炎尤其是前葡萄膜炎表現明顯的患者，局部糖皮質激素治療效果良好[12]；亦有單獨口服醋酸潑尼松(1 mg/kg)后眼部癥狀緩解的病例報道[15]；對于視力下降明顯的患者，在口服醋酸潑尼松無效的情況下甲潑尼松龍1000 mg靜脈沖擊治療或者甲潑尼松龍500 mg聯合免疫球蛋白靜脈注射也取得良好的療效[15]。部分患者經口服糖皮質激素治療或靜脈滴注甲潑尼松龍治療后，視力均無明顯提高，癥狀亦無明顯改善，甚至有進一步惡化的表現[20, 27]。當糖皮質激素治療無效時，靜脈注射免疫球蛋白有顯著改善視力的療效[15, 17, 28]。對于并發玻璃體積血的嚴重患者可行玻璃體切割手術或手術后全視網膜激光光凝治療[21, 29]；亦有對并發閉角型青光眼的患者行周邊虹膜激光切開手術治療的報道[16]。
登革熱是由登革病毒引起、經伊蚊叮咬傳播的一種急性傳染病。登革病毒引起免疫介導的補體系統激活、血小板及凝血功能障礙，可導致血管通透性增高、出血為特征的登革熱相關眼病。登革熱相關眼病的眼部表現缺乏特異性，容易漏診、誤診。雖然登革熱相關眼病已有較多個案報道[1-8]，但全面介紹登革熱相關眼病臨床表現、診斷鑒別及治療轉歸的文獻較少。現就登革熱相關眼病綜述介紹如下。
1 病理生理機制
登革熱是一種全身性疾病，臨床表現復雜多樣。登革病毒經伊蚊叮咬進入人體，在毛細血管內皮細胞和單核-吞噬細胞系統增生后進入血循環，形成第1次病毒血癥。然后再定位于單核-吞噬細胞系統和淋巴組織中復制，再次釋入血流形成第2次病毒血癥，引起臨床癥狀。機體產生的抗登革病毒抗體與登革病毒形成免疫復合物，激活補體系統，導致血管通透性增加。同時抑制骨髓中白細胞和血小板系統，導致白細胞、血小板減少和出血傾向[9, 10]。
登革熱相關眼病的主要病理生理機制主要體現在兩個方面。首先是免疫介導機制，補體系統激活，導致視網膜血管通透性增高，從而引起小血管擴張、黃斑水腫、黃斑區星芒狀滲出、小血管白鞘、視網膜血管炎、視網膜動脈阻塞、小凹炎、Roth斑，視網膜下黃白色點狀病灶等；其次是血小板及凝血功能障礙導致視網膜內深、淺層出血、結膜下出血及玻璃體后界膜下出血等表現[9-11]。
眼部癥狀和體征一般在登革熱發病后平均7 d左右出現(1~28 d)[9, 10]。有研究表明，眼部癥狀和體征出現的時間與白細胞總數、血小板計數降低至最低值的時間相一致，并隨著白細胞總數、血小板計數的恢復，其癥狀和體征也隨之緩解[9]。而如葡萄膜炎等眼部晚期并發癥可能會在登革病毒感染后3~5個月后出現[12]。
2 相關眼病
Kapoor等[13]在50例并發結膜下出血的登革熱患者中發現，42例患者出現結膜下局部淤血、瘀斑，8例患者并發彌漫性結膜下出血。印度學者Mehta[14]報道，結膜下出血是60%的登革熱患者唯一的眼前節并發癥。
Teoh等[7]在62例具有眼部不適的登革熱患者中發現，3例患者具有前葡萄膜炎表現，2例具有中間葡萄膜炎表現。Gupta等[12]在登革熱并發葡萄膜炎的6例患者中發現，5例患者眼部炎癥局限于前房，僅1例累及全葡萄膜。Bacsal等[15]在41例登革熱眼部并發癥的患者中發現，12例(17%)有前葡萄膜炎反應，22例(31%)有玻璃體炎反應，8例(11%)有全葡萄膜炎反應。
Pierre等[16]曾報道過登革熱患者并發閉角型青光眼、眼壓正常的淺前房病例。登革熱相關黃斑病變常表現為黃斑水腫。Teoh等[7]根據病變在光相干斷層掃描(OCT)上的表現將其分為彌漫性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫及小凹炎3種類型。小凹炎由Loh等[17]在2008年首次用于正式描述登革熱相關黃斑病變的表現。登革熱相關小凹炎是指登革熱相關黃斑病變患者的黃斑中心凹有一橘黃色病灶，OCT檢查顯示為視網膜外層神經感覺層斷裂[17]。Su等[10]和Bacsal等[15]隨后在其相關研究中均有類似發現。黃斑區視網膜出血是登革熱相關眼病中第二常見的體征，最常見于視網膜內出血，出血可呈點狀、團狀甚至火焰狀[7], 并可伴隨血管白鞘[15]和血管炎[9, 18, 19]。黃斑區或后極部視網膜可出現黃白色星芒狀或點狀滲出以及棉絨斑[10, 15]。
登革熱相關視神經病變相對其他眼部并發癥比較少見，主要表現為視盤水腫、充血、出血。Bacsal等[15]研究發現，視盤水腫和充血在登革熱相關黃斑病變患者中所發生的比例分別為14%和11%。而Teoh等[7]研究發現，視盤水腫的發生率僅為3.1%。Sanjay等[20]曾報道1例登革熱患者視盤水腫進展為視神經萎縮的典型病例，該患者最終視力為無光感。玻璃體后界膜下出血、玻璃體炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜小動脈分支阻塞等均有相關病例報道[17, 18, 21, 22]。
3 常見癥狀
眼部表現除了登革熱診療指南中提及的眼球后疼痛或眼眶疼痛外，可有眼前節及眼后節的各種癥狀及體征[1-8]。其中，視物模糊是最常見的癥狀，大約超過50%的患者會出現此癥狀[9, 15]。在新加坡學者有關登革熱眼病的系列研究中，23例患者均有不同程度的視物模糊癥狀，視力下降從6.0/7.5至數指不等[9, 12, 23]；研究者推測有登革熱相關黃斑病變的患者, 其視力多數低于最小分辨角對數視力0.15[10]。Bacsal等[15]報道的41例登革熱相關黃斑病變的患者中，51.2%的患者出現視物模糊癥狀。Teoh等[7]比較了彌漫性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫及小凹炎3種類型登革熱相關黃斑水腫患者的視物模糊程度，發現黃斑囊樣水腫患者視力更差，且視力下降程度及預后與黃斑水腫的程度密切相關。
視野區中心暗點是登革熱眼部并發癥患者位列第二的常見癥狀[15, 7]。Chan等[9]在13例登革熱眼病患者中發現，12例患者出現視野區中心暗點的癥狀，且伴隨不同程度的視物模糊。Chee等[24]研究發現，視野暗點位置與黃斑部水腫及出血區域相一致；但并不是所有登革熱相關黃斑病變的患者均會出現視野區暗點。Teoh等[7]對50例登革熱患者進行研究，發現69.2%的患者出現黃斑區出血，76.9%的患者出現黃斑水腫，僅有30.0%的患者有視野區暗點的存在。Bacsal等[15]在相關研究中也發現，僅有3.1%的登革熱相關黃斑病變患者有過視野區暗點的表現。眼部疼痛也是登革熱患者比較常見的臨床表現之一[21, 25, 26]。研究數據表明，眼部疼痛的部位主要位于球后、眼眶周圍或者彌漫性[25]。球后疼痛往往伴隨結膜下出血及黃斑病變、星性視神經視網膜病變、視網膜出血等視網膜疾病的發生[21, 25, 26]。
部分患者會出現不同程度的視物變形、視物變小癥狀[23, 26]。Tan等[18]和Sanjay等[20]曾分別報道登革熱患者出現色覺損害的癥狀；飛蚊癥的發生率為1%~6%，相對比較少見[7, 25]。眼紅是最少見的眼部表現，在部分并發葡萄膜炎和閉角型青光眼的登革熱患者中曾有過相關報道[12, 16]。
4 檢查診斷
OCT檢查可評估黃斑區視網膜形態及厚度變化，對黃斑水腫進行分型，判斷病情、了解治療效果和評估預后十分有幫助。熒光素眼底血管造影主要表現為血管的阻塞和滲漏。因視網膜下黃白色點狀病灶的存在，吲哚青綠血管造影表現為弱熒光。在登革熱相關黃斑病變患者的早期診斷中，Amsler表最為簡便。當病情進展，視力減退，視野檢查會有中心暗點出現。多焦視網膜電圖可有振幅的下降，閃光視覺誘發電位可表現為P100潛伏期延長。
血常規檢查白細胞總數減少，發病第2天開始下降，第4~5天降至最低點，可低至2×109個/L；分類中性粒細胞減少。1/4~3/4的患者血小板減少。血清學檢查單份血清補體結合試驗度超過1∶32，紅細胞凝集抑制試驗滴度超過1∶1280有診斷意義；雙份血清恢復期抗體滴度比急性期升高4倍以上者，可以確診；血清中特異性IgM抗體有助登革熱的早期診斷。急性期患者血清接種于乳鼠腦內或C6/36細胞系可分離病毒。以C6/3 6細胞系常用，其分離陽性率約20%~65%。逆轉錄聚合酶鏈反應檢查對于急性期血清的檢測敏感性高于病毒分離，可用于早期快速診斷及血清型鑒定，技術要求較高。
登革熱相關眼病臨床表現多樣，缺乏特異性。有相關臨床表現者，在流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果明確登革熱診斷基礎上結合其眼部檢查可作出登革熱相關眼病的診斷。與之表現相似的一些眼病，如一過性白點綜合征、后葡萄膜炎等均沒有明確登革熱病史。所以，患者病史有助于鑒別診斷。
5 治療預后
登革熱相關眼病治療主要在于治療其原發病。相關眼病本身多為自限性疾病，通常不需采取特殊治療措施。Chan等[9]研究發現，一旦患者血小板恢復正常水平，大多數患者眼部癥狀體征也隨之緩解，部分患者視力可有明顯提高，但仍持續存在中心或旁中心暗點。對于持續的眼部并發癥且對視力造成嚴重危害者，糖皮質激素治療是目前比較常用的治療方案。具體給藥方式取決于眼部并發癥的嚴重程度。有研究表明，對于葡萄膜炎尤其是前葡萄膜炎表現明顯的患者，局部糖皮質激素治療效果良好[12]；亦有單獨口服醋酸潑尼松(1 mg/kg)后眼部癥狀緩解的病例報道[15]；對于視力下降明顯的患者，在口服醋酸潑尼松無效的情況下甲潑尼松龍1000 mg靜脈沖擊治療或者甲潑尼松龍500 mg聯合免疫球蛋白靜脈注射也取得良好的療效[15]。部分患者經口服糖皮質激素治療或靜脈滴注甲潑尼松龍治療后，視力均無明顯提高，癥狀亦無明顯改善，甚至有進一步惡化的表現[20, 27]。當糖皮質激素治療無效時，靜脈注射免疫球蛋白有顯著改善視力的療效[15, 17, 28]。對于并發玻璃體積血的嚴重患者可行玻璃體切割手術或手術后全視網膜激光光凝治療[21, 29]；亦有對并發閉角型青光眼的患者行周邊虹膜激光切開手術治療的報道[16]。