厚脈絡膜相關疾病（pachychoroid spectrum diseases）是指以局灶性或彌散性脈絡膜增厚、脈絡膜血管擴張及通透性增加、存在局部視網膜色素上皮（RPE）層淺脫離為特征的一系列疾病，包括厚脈絡膜性RPE病變、厚脈絡膜性新生血管病變、息肉樣脈絡膜血管病變和中心性漿液性脈絡膜視網膜病變。現有證據提示厚脈絡膜相關疾病之間存在密切聯系。這些相似的特征和聯系都提示它們可能具有同源性。深入了解厚脈絡膜相關疾病的組成、典型形態改變，探討其可能的發病機制具有重要的臨床意義。
引用本文： 申晶晶, 袁源智. 厚脈絡膜相關疾病. 中華眼底病雜志, 2017, 33(4): 424-427. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.04.027 復制
頻域光相干斷層掃描（OCT）增強深部成像（EDI-OCT）和掃頻光源OCT（SS-OCT）結合多種眼底成像技術使脈絡膜血管形態觀察以及脈絡膜毛細血管層、Sattler層及Haller層的厚度測量成為可能[1-3]。厚脈絡膜（pachychoroid）指脈絡膜增厚，最早用于描述厚脈絡膜性視網膜色素上皮（RPE）病變（PPE）[4]。隨后學者們在此基礎上提出了厚脈絡膜相關疾病（pachychoroid spectrum diseases）的概念，其以局灶性或彌散性脈絡膜增厚、脈絡膜血管擴張及通透性增加、小而表淺的RPE脫離（PED）為特征，主要包括PPE、厚脈絡膜性新生血管病變（PNV）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）和中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）[4, 5]。但目前關于厚脈絡膜相關疾病的臨床特征、形態改變以及各疾病之間的關系如何并不十分明確。為此，現就厚脈絡膜相關疾病的典型形態特征以及各疾病之間的可能關系作一綜述。
1 厚脈絡膜相關疾病的形態特征及可能機制
厚脈絡膜相關疾病具有相似的形態特征，包括局灶性或彌散性脈絡膜增厚，Haller層血管擴張及通透性增加，脈絡膜毛細血管層和Sattler層變薄，以及局灶性淺PED等。厚脈絡膜相關疾病亦可能有脈絡膜組織間液增加和基質成分改變，但現有的影像檢查尚不能對此檢測評估[6]。
值得注意的是，當患者脈絡膜厚度未增厚，但存在脈絡膜大血管擴張、通透性增加并伴有相應的RPE病變等改變時，也可認為屬于厚脈絡膜相關疾病[7]。因為Haller層血管擴張使得管腔容量增加，血管通透性增加導致組織間液增加，而同時脈絡膜毛細血管層和Sattler層萎縮使得內層組織厚度下降，當這些厚度變化的效應相互抵消時，脈絡膜總厚度未必增加[6]。另一方面，可引起脈絡膜增厚的Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等一些炎癥性、占位性疾病未必是厚脈絡膜相關疾病。因為這些疾病不存在內層脈絡膜萎縮和相應的RPE改變，與厚脈絡膜相關疾病在影像特征、臨床表現和轉歸上都存在明顯區別。此外，單純脈絡膜厚度增加是否需要納入厚脈絡膜相關疾病尚存爭議[8, 9]。
導致厚脈絡膜相關疾病上述形態變化的機制至今尚未明確，可能與渦靜脈系統擴張充血有關。渦靜脈系統中各部位所受剪切應力不均等，作用于血管內皮細胞使之產生不同的結構和功能改變，這可能是其病理改變的解剖基礎[10, 11]。研究發現，PCV患者發生渦靜脈充血的幾率更高[12, 13]。脈絡膜血管透明樣變也從側面印證了血管內壓力的增高。有研究發現，PCV患者血管內皮生長因子（VEGF）水平低于新生血管性老年性黃斑變性（AMD）患者，部分PCV患者對抗VEGF藥物治療呈低反應性[14, 15]。PNV伴滲出性病變患者抗VEGF藥物治療療效也較脈絡膜新生血管（CNV）患者更差，易于出現耐藥性[5]。這些證據提示厚脈絡膜相關疾病的發病可能并非完全是VEGF介導的，渦靜脈系統壓力的變化可能在發病機制中起到了一定作用。
2 厚脈絡膜相關疾病
2.1 CSC
CSC是一種好發于男性的自限性脈絡膜視網膜病變，表現為脈絡膜血管高通透性、RPE層損害以及視網膜神經上皮層漿液性脫離[16]。吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查可見脈絡膜充盈遲緩、脈絡膜血管擴張及滲漏。OCT檢查可見視網膜神經上皮層脫離，也可伴局灶性PED[17]。EDI-OCT檢查可見脈絡膜增厚，尤其是Haller層[18]。
諸多研究闡述了CSC與脈絡膜厚度及血流改變之間的關系。多項研究發現CSC患者脈絡膜厚度增加，尤其是Haller層厚度增加顯著；此外，中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）增加是CSC復發的獨立危險因素之一[19-23]。在病程上，Brandl等[19]發現，與正常組相比，CSC患者發病初期脈絡膜增厚十分顯著；3個月后增厚程度明顯下降，但未及正常。在治療上，光動力療法（PDT）、醛固酮受體拮抗劑可有效降低脈絡膜增厚程度和脈絡膜血管高通透性[24, 25]。了解厚脈絡膜的特性可幫助我們進一步加深對CSC的認識和理解。
2.2 PPE
Warrow等[4]和Gallegopinazo等[5]最早將PPE定義為無現存或以往視網膜下積液表現，但卻有著與典型CSC其他影像特征相似的一類黃斑疾病。這些表現包括脈絡膜增厚、脈絡膜血管通透性增加以及相應部位RPE改變和小的PED。PPE病灶可能提示了光感受器細胞的凋亡和RPE改變[9]。
PPE典型特征為OCT檢查顯示的RPE多個散在小隆起病灶，同時可表現為漿液性或玻璃膜疣性PED對應處脈絡膜增厚。ICGA檢查表現與CSC類似。眼底自身熒光檢查可見局部顆粒狀弱熒光和點片狀強弱熒光陳雜病灶，但無視網膜下積液表現[5]。
正確認識PPE具有重要意義。Pang和Freund[26]發現，被Cho等[27]診斷為急性RPE炎的18例患者中可能存在PPE與急性RPE炎診斷的混淆，建議測量脈絡膜厚度或分析脈絡膜形態特征以明確診斷。除此之外，PPE患者也經常被誤診為AMD、黃斑營養不良等炎性脈絡膜病變[4]。誤診往往源于對該疾病的認識不足，因為通過現有的多模式成像技術診斷PPE并不困難。PPE與CSC關系密切，有學者認為PPE可能是不完全型CSC，也可稱為頓挫型CSC[4]；有的PPE可轉變為典型CSC[28]。
2.3 PNV
PNV是指PPE或慢性CSC患者中出現的1型新生血管，即RPE下新生血管，常出現在增厚的脈絡膜和擴張的脈絡膜血管上方，缺乏典型的軟性玻璃膜疣[8, 29]。PNV有可能發展為PCV [29-31]。
PNV在OCT檢查中可見雙層征，即RPE不規則低平隆起，與下方Bruch膜分離。ICGA中期可見脈絡膜斑片狀熒光素滲漏以及與1型新生血管組織相對應的晚期強熒光滲漏灶[5]。無創OCT血管成像（OCTA）分辨率高、可分層顯示且無血管滲漏造成干擾，相比傳統的造影劑血管造影對1型新生血管的檢出率更高，其典型特征為局部增厚的脈絡膜上方相互纏繞的絲縷狀血管團（tangled filamentous vessel）[32-34]。
但1型新生血管的病因有時不易確認。尤其在慢性CSC患者中，CNV究竟是繼發于CSC還是AMD往往難以區分[29]。Miyake等[35]發現，PNV與AMD在補體因子H rs800292等易感基因方面有差異，在經過3次負荷劑量的抗VEGF藥物治療后，PNV患者相比新生血管性AMD患者有更長的再治療間隔期。另外，PNV患者VEGF濃度比新生血管性AMD患者更低[36]。PDT因其可降低脈絡膜厚度和脈絡膜血管的高通透性，可能在PNV的治療中扮演獨特角色[24]。明確PNV易感基因、臨床表現以及對藥物的治療反應有助于臨床醫生開展研究、選擇更優的治療方案，更大程度地改善預后[35]。
2.4 PCV
PCV是以脈絡膜異常分支狀血管網及末端息肉樣血管擴張病灶為特征的一種疾病[5, 37]。眼底表現為橘紅色或橘黃色隆起的息肉樣、結節樣病灶，并伴有滲出、出血及PED[38]。ICGA檢查可見分支狀血管網邊緣息肉樣血管病變。OCT可作為PCV的輔助診斷檢查，常可見雙層征、漿液性或出血性PED及拇指樣隆起息肉樣改變等[39]。有時，OCTA檢查可顯示其滋養血管[32]。
研究發現，PCV患者SFCT呈雙峰分布，提示PCV可能有兩個表型[40]。SFCT增加者單純抗VEGF藥物治療預后較差，抗VEGF藥物與PDT聯合治療預后較好，其中PDT可更加有效地降低脈絡膜厚度[41-46]。可見，脈絡膜厚度測量對疾病治療方案選擇和預后判斷具有重要意義。雖有學者建議將厚脈絡膜特性列入PCV的診斷標準之中，但脈絡膜厚度或其分層厚度是否作為PCV診斷、分型標準在學術界尚無共識[6]。了解PCV患者脈絡膜厚度情況將幫助我們進一步加深對PCV的認識，選擇合理的治療、觀察和隨訪方案。
3 厚脈絡膜相關疾病之間的可能關系
厚脈絡膜相關疾病不僅有相似的形態特征，在病因、自然病程等方面也存在密切聯系。在病因上，多個研究表明PPE與CSC有共同的危險因素，如A型人格、糖皮質激素、腎上腺素藥物史、妊娠狀態等[47]；CSC病史也是PCV確定的危險因素之一[48-51]。在自然病程和演變轉歸上，現有的證據提示可能在多種誘因下局部脈絡膜血管擴張滲漏、脈絡膜內層萎縮導致PPE，部分PPE患者可發展為CSC，隨后出現1型新生血管成為PNV；也有部分PPE患者直接進展為PNV，出現雙層征和脈絡膜分支血管網，或再進展為PCV[4, 28, 29]。但迄今為止，關于厚脈絡膜相關疾病之間的演變和轉化以回顧性、探索性、小樣本病例觀察為主，因此上述病程聯系及機制解釋尚為初步認識，有待多中心不同人群的大樣本隊列研究以了解其自然病程、危險因素和預后。此外，厚脈絡膜相關疾病可能是一類全身性、遺傳相關的疾病，基因學研究或許可以幫助我們完整而準確地囊括厚脈絡膜相關疾病的組成，甚至預測疾病進一步發展、轉化的概率[8, 52, 53]。
厚脈絡膜相關疾病是一個新近提出的概念，包括多種與脈絡膜相關的黃斑退行性或滲出性病變，其中的CSC、PNV及PCV都對患者的中心視力有明顯影響，且常反復發作或者遷延不愈，疾病負擔重。加強對該類疾病的研究，包括利用多種模式的眼底成像技術，尋找潛在的易感基因，探索相關的危險因素，開展基于臨床或社區的疾病研究，將更好地認識此類疾病，減少因此所致之盲。
頻域光相干斷層掃描（OCT）增強深部成像（EDI-OCT）和掃頻光源OCT（SS-OCT）結合多種眼底成像技術使脈絡膜血管形態觀察以及脈絡膜毛細血管層、Sattler層及Haller層的厚度測量成為可能[1-3]。厚脈絡膜（pachychoroid）指脈絡膜增厚，最早用于描述厚脈絡膜性視網膜色素上皮（RPE）病變（PPE）[4]。隨后學者們在此基礎上提出了厚脈絡膜相關疾病（pachychoroid spectrum diseases）的概念，其以局灶性或彌散性脈絡膜增厚、脈絡膜血管擴張及通透性增加、小而表淺的RPE脫離（PED）為特征，主要包括PPE、厚脈絡膜性新生血管病變（PNV）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）和中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）[4, 5]。但目前關于厚脈絡膜相關疾病的臨床特征、形態改變以及各疾病之間的關系如何并不十分明確。為此，現就厚脈絡膜相關疾病的典型形態特征以及各疾病之間的可能關系作一綜述。
1 厚脈絡膜相關疾病的形態特征及可能機制
厚脈絡膜相關疾病具有相似的形態特征，包括局灶性或彌散性脈絡膜增厚，Haller層血管擴張及通透性增加，脈絡膜毛細血管層和Sattler層變薄，以及局灶性淺PED等。厚脈絡膜相關疾病亦可能有脈絡膜組織間液增加和基質成分改變，但現有的影像檢查尚不能對此檢測評估[6]。
值得注意的是，當患者脈絡膜厚度未增厚，但存在脈絡膜大血管擴張、通透性增加并伴有相應的RPE病變等改變時，也可認為屬于厚脈絡膜相關疾病[7]。因為Haller層血管擴張使得管腔容量增加，血管通透性增加導致組織間液增加，而同時脈絡膜毛細血管層和Sattler層萎縮使得內層組織厚度下降，當這些厚度變化的效應相互抵消時，脈絡膜總厚度未必增加[6]。另一方面，可引起脈絡膜增厚的Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等一些炎癥性、占位性疾病未必是厚脈絡膜相關疾病。因為這些疾病不存在內層脈絡膜萎縮和相應的RPE改變，與厚脈絡膜相關疾病在影像特征、臨床表現和轉歸上都存在明顯區別。此外，單純脈絡膜厚度增加是否需要納入厚脈絡膜相關疾病尚存爭議[8, 9]。
導致厚脈絡膜相關疾病上述形態變化的機制至今尚未明確，可能與渦靜脈系統擴張充血有關。渦靜脈系統中各部位所受剪切應力不均等，作用于血管內皮細胞使之產生不同的結構和功能改變，這可能是其病理改變的解剖基礎[10, 11]。研究發現，PCV患者發生渦靜脈充血的幾率更高[12, 13]。脈絡膜血管透明樣變也從側面印證了血管內壓力的增高。有研究發現，PCV患者血管內皮生長因子（VEGF）水平低于新生血管性老年性黃斑變性（AMD）患者，部分PCV患者對抗VEGF藥物治療呈低反應性[14, 15]。PNV伴滲出性病變患者抗VEGF藥物治療療效也較脈絡膜新生血管（CNV）患者更差，易于出現耐藥性[5]。這些證據提示厚脈絡膜相關疾病的發病可能并非完全是VEGF介導的，渦靜脈系統壓力的變化可能在發病機制中起到了一定作用。
2 厚脈絡膜相關疾病
2.1 CSC
CSC是一種好發于男性的自限性脈絡膜視網膜病變，表現為脈絡膜血管高通透性、RPE層損害以及視網膜神經上皮層漿液性脫離[16]。吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查可見脈絡膜充盈遲緩、脈絡膜血管擴張及滲漏。OCT檢查可見視網膜神經上皮層脫離，也可伴局灶性PED[17]。EDI-OCT檢查可見脈絡膜增厚，尤其是Haller層[18]。
諸多研究闡述了CSC與脈絡膜厚度及血流改變之間的關系。多項研究發現CSC患者脈絡膜厚度增加，尤其是Haller層厚度增加顯著；此外，中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）增加是CSC復發的獨立危險因素之一[19-23]。在病程上，Brandl等[19]發現，與正常組相比，CSC患者發病初期脈絡膜增厚十分顯著；3個月后增厚程度明顯下降，但未及正常。在治療上，光動力療法（PDT）、醛固酮受體拮抗劑可有效降低脈絡膜增厚程度和脈絡膜血管高通透性[24, 25]。了解厚脈絡膜的特性可幫助我們進一步加深對CSC的認識和理解。
2.2 PPE
Warrow等[4]和Gallegopinazo等[5]最早將PPE定義為無現存或以往視網膜下積液表現，但卻有著與典型CSC其他影像特征相似的一類黃斑疾病。這些表現包括脈絡膜增厚、脈絡膜血管通透性增加以及相應部位RPE改變和小的PED。PPE病灶可能提示了光感受器細胞的凋亡和RPE改變[9]。
PPE典型特征為OCT檢查顯示的RPE多個散在小隆起病灶，同時可表現為漿液性或玻璃膜疣性PED對應處脈絡膜增厚。ICGA檢查表現與CSC類似。眼底自身熒光檢查可見局部顆粒狀弱熒光和點片狀強弱熒光陳雜病灶，但無視網膜下積液表現[5]。
正確認識PPE具有重要意義。Pang和Freund[26]發現，被Cho等[27]診斷為急性RPE炎的18例患者中可能存在PPE與急性RPE炎診斷的混淆，建議測量脈絡膜厚度或分析脈絡膜形態特征以明確診斷。除此之外，PPE患者也經常被誤診為AMD、黃斑營養不良等炎性脈絡膜病變[4]。誤診往往源于對該疾病的認識不足，因為通過現有的多模式成像技術診斷PPE并不困難。PPE與CSC關系密切，有學者認為PPE可能是不完全型CSC，也可稱為頓挫型CSC[4]；有的PPE可轉變為典型CSC[28]。
2.3 PNV
PNV是指PPE或慢性CSC患者中出現的1型新生血管，即RPE下新生血管，常出現在增厚的脈絡膜和擴張的脈絡膜血管上方，缺乏典型的軟性玻璃膜疣[8, 29]。PNV有可能發展為PCV [29-31]。
PNV在OCT檢查中可見雙層征，即RPE不規則低平隆起，與下方Bruch膜分離。ICGA中期可見脈絡膜斑片狀熒光素滲漏以及與1型新生血管組織相對應的晚期強熒光滲漏灶[5]。無創OCT血管成像（OCTA）分辨率高、可分層顯示且無血管滲漏造成干擾，相比傳統的造影劑血管造影對1型新生血管的檢出率更高，其典型特征為局部增厚的脈絡膜上方相互纏繞的絲縷狀血管團（tangled filamentous vessel）[32-34]。
但1型新生血管的病因有時不易確認。尤其在慢性CSC患者中，CNV究竟是繼發于CSC還是AMD往往難以區分[29]。Miyake等[35]發現，PNV與AMD在補體因子H rs800292等易感基因方面有差異，在經過3次負荷劑量的抗VEGF藥物治療后，PNV患者相比新生血管性AMD患者有更長的再治療間隔期。另外，PNV患者VEGF濃度比新生血管性AMD患者更低[36]。PDT因其可降低脈絡膜厚度和脈絡膜血管的高通透性，可能在PNV的治療中扮演獨特角色[24]。明確PNV易感基因、臨床表現以及對藥物的治療反應有助于臨床醫生開展研究、選擇更優的治療方案，更大程度地改善預后[35]。
2.4 PCV
PCV是以脈絡膜異常分支狀血管網及末端息肉樣血管擴張病灶為特征的一種疾病[5, 37]。眼底表現為橘紅色或橘黃色隆起的息肉樣、結節樣病灶，并伴有滲出、出血及PED[38]。ICGA檢查可見分支狀血管網邊緣息肉樣血管病變。OCT可作為PCV的輔助診斷檢查，常可見雙層征、漿液性或出血性PED及拇指樣隆起息肉樣改變等[39]。有時，OCTA檢查可顯示其滋養血管[32]。
研究發現，PCV患者SFCT呈雙峰分布，提示PCV可能有兩個表型[40]。SFCT增加者單純抗VEGF藥物治療預后較差，抗VEGF藥物與PDT聯合治療預后較好，其中PDT可更加有效地降低脈絡膜厚度[41-46]。可見，脈絡膜厚度測量對疾病治療方案選擇和預后判斷具有重要意義。雖有學者建議將厚脈絡膜特性列入PCV的診斷標準之中，但脈絡膜厚度或其分層厚度是否作為PCV診斷、分型標準在學術界尚無共識[6]。了解PCV患者脈絡膜厚度情況將幫助我們進一步加深對PCV的認識，選擇合理的治療、觀察和隨訪方案。
3 厚脈絡膜相關疾病之間的可能關系
厚脈絡膜相關疾病不僅有相似的形態特征，在病因、自然病程等方面也存在密切聯系。在病因上，多個研究表明PPE與CSC有共同的危險因素，如A型人格、糖皮質激素、腎上腺素藥物史、妊娠狀態等[47]；CSC病史也是PCV確定的危險因素之一[48-51]。在自然病程和演變轉歸上，現有的證據提示可能在多種誘因下局部脈絡膜血管擴張滲漏、脈絡膜內層萎縮導致PPE，部分PPE患者可發展為CSC，隨后出現1型新生血管成為PNV；也有部分PPE患者直接進展為PNV，出現雙層征和脈絡膜分支血管網，或再進展為PCV[4, 28, 29]。但迄今為止，關于厚脈絡膜相關疾病之間的演變和轉化以回顧性、探索性、小樣本病例觀察為主，因此上述病程聯系及機制解釋尚為初步認識，有待多中心不同人群的大樣本隊列研究以了解其自然病程、危險因素和預后。此外，厚脈絡膜相關疾病可能是一類全身性、遺傳相關的疾病，基因學研究或許可以幫助我們完整而準確地囊括厚脈絡膜相關疾病的組成，甚至預測疾病進一步發展、轉化的概率[8, 52, 53]。
厚脈絡膜相關疾病是一個新近提出的概念，包括多種與脈絡膜相關的黃斑退行性或滲出性病變，其中的CSC、PNV及PCV都對患者的中心視力有明顯影響，且常反復發作或者遷延不愈，疾病負擔重。加強對該類疾病的研究，包括利用多種模式的眼底成像技術，尋找潛在的易感基因，探索相關的危險因素，開展基于臨床或社區的疾病研究，將更好地認識此類疾病，減少因此所致之盲。