糖尿病黃斑水腫（DME）是導致糖尿病視網膜病變（DR）患者視功能損害的主要原因。DME主要包括局灶型DME和彌漫型DME；有臨床意義的DME（CSME）需及時干預治療。光相干斷層掃描是目前公認的可精確診斷DME的最靈敏方法。DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素以及激光光凝治療等，其中玻璃體腔注射抗VEGF藥物逐步成為一線治療方案；同時應根據DME特征以及患者的具體情況選擇相應治療或聯合治療方案。在DME診治過程中需重視糖尿病的全身治療，及其引起的神經視網膜病變對DME的治療效果產生的影響。隨著抗VEGF藥物療效的異質性顯現，如何選擇替代藥物以及何時替換藥物，仍需深入研究。
引用本文： 許迅, 盧一. 重視對糖尿病黃斑水腫的診治. 中華眼底病雜志, 2018, 34(4): 313-316. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.04.001 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）常見慢性微血管性并發癥[1]，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病。我國DM患者中，DR患病率為24.7%～37.5%。DM黃斑水腫（DME）是DR患者視功能損害的主要原因[2, 3]。DME是指黃斑區內毛細血管滲漏導致黃斑中心2個視盤直徑（DD）的視網膜增厚[2]。國際DM聯盟認為，DM患者中，存在“三分之一法則”[4]。即約有1/3的DM患者會發生DR，而約1/3的DR患者會發生DME，其中又有1/3的DME患者會發生臨床有意義的黃斑水腫（CSME）。據此估計，我國目前約有400余萬DM患者可能發生CSME，需要臨床干預治療。由DME引起的低視力、視功能損害等臨床問題不容小覷，如何有效診治DME應受到廣大眼科醫師的高度重視。
1 DME的分類和檢查手段
根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》，DME主要包括局灶型DME和彌漫型DME[2]。其中，局灶型DME主要指：黃斑區有出血點，通常有環形或三角形硬性滲出，熒光素眼底血管造影（FFA）顯示局部早期分散的強熒光點，后期滲漏，液體來自毛細血管瘤樣膨出；彌漫型DME主要指：黃斑區毛細血管FFA晚期熒光素廣泛滲漏，通常看不到毛細血管瘤樣膨出，常無硬性滲出，黃斑區視網膜彌漫性增厚，可以有視網膜內囊性改變；此外，還應注意是否存在黃斑缺血（macular ischemia），即黃斑區內毛細血管網的部分閉鎖，可出現在黃斑中心凹旁或中心凹部，表現為中心凹毛細血管拱環擴大。無論是局灶型還是彌漫型DME均可合并不同程度缺血性改變，這時也稱“混合型黃斑水腫”。也可根據治療需要，另外分出CSME，包括：（1）黃斑中心500 μm內視網膜增厚；（2）黃斑中心500 μm內有硬性滲出伴鄰近視網膜增厚；（3）≥500 μm有硬性滲出及視網膜增厚，并影響位于黃斑中心周圍至少1 DD范圍的任意部分。
DME準確診斷離不開檢查手段的不斷發展。目前主要檢查方法包括檢眼鏡、彩色眼底照相、FFA、光相干斷層掃描（OCT）等。其中，檢眼鏡檢查和彩色眼底照相都是相對直觀的肉眼眼底觀察，但不能直接反應血管屏障情況；此檢查方法簡便實用，目前仍廣泛應用于DR及DME的早期篩查工作，但容易漏診。FFA曾是DR及DME診療過程中的主要輔助檢查，可以明確黃斑水腫范圍，識別可能導致黃斑水腫的黃斑毛細血管無灌注區或毛細血管瘤樣膨出，準確定位滲漏點位置，對激光光凝治療有重要指導意義；但因其無反應視網膜厚度變化的客觀定量標準，且為有創性檢查，在評估DME療效的應用中存在一定局限性。OCT是目前公認的識別視網膜水腫部位和嚴重程度的最靈敏的方法，其檢測黃斑水腫的敏感性及特異性高達89% [5]；該方法不僅能定性并定量顯示黃斑水腫所在的視網膜層次位置、范圍、程度以及視網膜不同組織形態改變，且為可重復進行的無創性檢查，為DME的精確診斷以及療效評估提供了可靠保障。與FFA相比較，OCT的缺陷在于不能顯示血管的異常和黃斑缺血，然而最新的OCT血管成像（OCTA）可以完美解決這一問題，且無需注射造影劑，無創快速，提供的影像分辨率更高。當然，OCTA也存在一些缺陷，與FFA相比較，其無法動態顯示血管滲漏和滲漏的范圍。如何有效合理的結合OCT和OCTA等檢查技術應用于DME的診治值得進一步研究探討。而基于多模式影像的人工智能（AI）識別系統的研發亦將成為DME精確診斷及治療的一大主流趨勢。
2 DME的治療
DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素以及激光光凝治療等。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療逐步成為一線治療方法，同時應根據DME特征以及患者的具體情況選擇相應治療或聯合治療方案。
VEGF是參與DME病理生理過程的一個重要因子已為共識。缺氧和高糖導致VEGF上調、血管通透性增高，從而引起血管滲漏、新生血管產生等，進而導致DME的發生。因此，VEGF已成為治療DME的重要靶點。目前臨床上主要抗VEGF藥物包括雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普[6]。其中，雷珠單抗是人源化重組抗VEGF抗體片段，多項隨機雙盲多中心臨床試驗結果顯示，它能顯著提高DME患眼視力，降低黃斑中心凹視網膜厚度[7-9]；其與激光光凝治療聯合應用可減輕持續性黃斑水腫并降低其復發率[10]；無論單獨或聯合應用雷珠單抗，其早期應用均可更好地提高患眼視力，提示抗VEGF藥物早期臨床應用的重要性[11]。而另一備受關注的抗VEGF藥物阿柏西普是一種融合了人VEGF受體不同區域片段的融合蛋白，與VEGF有高親和性，能夠以VEGF-trap形式阻止VEGF與其受體結合后引發的血管內皮細胞增生、遷移等一系列級聯反應，進而抑制血管新生，并可有效提高DME患眼視力[12]；且其對DME患眼視力改善能力不亞于其他種類抗VEGF藥物[13, 14]。作為我國原創研究的1.1類新藥康柏西普治療DME的多中心Ⅲ期臨床試驗業已完成，比較于傳統激光光凝治療顯示出很好的改善視力作用。對于DME的臨床治療規程，基于這些大型多中心臨床試驗研究結果及臨床實踐經驗，目前大多數醫師認為起始每月玻璃體腔注射抗VEGF藥物1次，連續3個月后，根據患者視力及OCT等檢查隨訪結果進行按需治療（PRN），即“3+PRN”是較為合理且有效的抗VEGF藥物治療方案；同時，也有部分醫師建議“5+PRN”的治療規程。
有研究發現，DME是一種慢性炎癥反應的結果[15]，因此玻璃體腔注射糖皮質激素類藥物在DME治療中的應用也逐漸受到關注。2008年DR臨床研究網絡發表的一項多中心隨機對照研究顯示，長效糖皮質激素曲安奈德（TA）相較于傳統激光光凝總體上雖未表現出顯著優勢，但在人工晶狀體眼，TA聯合激光光凝治療所獲得的視力獲益近似于雷珠單抗[16]。糖皮質激素治療引起的白內障可能掩蓋了其對于DME患眼視力改善的作用。糖皮質激素緩釋植入物也是近年針對DME治療探索的熱點，地塞米松緩釋植入劑Ozurdex可保持眼內地塞米松有效藥物濃度數月，美國食品和藥品管理局（FDA）已批準0.7 mg Ozurdex用于治療人工晶狀體眼或擬行白內障手術的成年DME患者[17]。而同為糖皮質激素緩釋植入物的Iluvien單次植入的藥物持續釋放時間更長，可達36個月，FDA批準其可用于治療既往接受過糖皮質激素治療，但眼壓未顯著升高的頑固性DME患者[18]。臨床研究中，除了關注糖皮質激素治療DME的有效性，還應高度重視糖皮質激素可能引起的眼壓升高、白內障進展等安全性考量[17, 18]。如何降低糖皮質激素治療的副作用仍是相關藥物研發的努力方向。
在抗VEGF藥物治療DME已成主流的今天，經典的眼底激光光凝治療仍廣泛應用于臨床。DR早期治療研究（ETDRS）通過多中心隨機雙盲對照試驗，于1985年確定DME激光光凝治療的有效類型是CSME。激光光凝可治療的病變包括視網膜強熒光點和滲漏區。然而，ETDRS后續研究結果顯示，激光光凝僅能減少嚴重視力損害而視力改善的效果不甚理想[19]。前述多項臨床試驗研究也表明激光光凝治療DME在改善患眼視力方面遠低于抗VEGF藥物治療，尤其對于彌漫性DME合并大量硬性滲出以及部分不能明確劃分為CSME者，激光光凝治療未顯示出其有效性。《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[2]中，仍將激光光凝列入DME主要治療方案之一，其主要原因包括：（1）激光光凝治療在DME患眼的視力維持中仍具有一定作用；（2）抗VEGF藥物價格昂貴，結合我國國情，激光光凝治療可暫時作為一種補充方案，為DME患眼提供更為合理優化的聯合治療方案。
3 問題和展望
隨著DR發病機制研究以及診療技術的不斷發展，危害視功能的首要原因DME的診治也逐漸受到重視。然而，在關注DME引起的視力損害情況的同時，也需謹記，DM本身的發病機制復雜，在DME的診治過程中應同時重視DM的全身治療。而在有效控制全身血糖情況的基礎上，對DME也需做到早期診斷、早期治療。此外，還應注意到，DM本身會引起神經視網膜病變，這一基礎可能對DME的治療效果產生一定影響。
作為目前治療DME的一線治療方法，抗VEGF藥物能有效穩定并提高DME患眼視力。隨著抗VEGF藥物應用的逐漸普及，其療效的異質性也逐漸顯現。那么，在抗VEGF藥物治療無效時，應如何選擇替代藥物，何時替換藥物，如何制定替代治療方案以及再治療的標準等仍需進一步深入研究。
目前，對于DR的篩查工作已在全國范圍廣泛開展，但DME的檢出率并不高，究其原因，現階段篩查工作主要使用彩色眼底照相或結合AI系統進行DR的評估分級；而作為DME精確診斷的最佳工具OCT并未納入篩查工作的普遍應用。這將極大阻礙DME的早期發現和早期診斷，從而導致DME治療的滯后。相信未來篩查工作中OCT的逐漸應用將改變這一現狀。同時，眼科醫師應加強與內科特別是內分泌科醫師的合作，DR及DME患者及時轉診至眼科非常重要。
在DM眼底并發癥領域，目前臨床治療的重點主要是預防疾病進展進入增生期；在充分認識這一點的基礎上，對于發揮視功能主要作用的黃斑區病變的早期診治應進一步重視；挽救、改善DR患者的視功能是未來相關治療領域的主要努力方向。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）常見慢性微血管性并發癥[1]，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病。我國DM患者中，DR患病率為24.7%～37.5%。DM黃斑水腫（DME）是DR患者視功能損害的主要原因[2, 3]。DME是指黃斑區內毛細血管滲漏導致黃斑中心2個視盤直徑（DD）的視網膜增厚[2]。國際DM聯盟認為，DM患者中，存在“三分之一法則”[4]。即約有1/3的DM患者會發生DR，而約1/3的DR患者會發生DME，其中又有1/3的DME患者會發生臨床有意義的黃斑水腫（CSME）。據此估計，我國目前約有400余萬DM患者可能發生CSME，需要臨床干預治療。由DME引起的低視力、視功能損害等臨床問題不容小覷，如何有效診治DME應受到廣大眼科醫師的高度重視。
1 DME的分類和檢查手段
根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》，DME主要包括局灶型DME和彌漫型DME[2]。其中，局灶型DME主要指：黃斑區有出血點，通常有環形或三角形硬性滲出，熒光素眼底血管造影（FFA）顯示局部早期分散的強熒光點，后期滲漏，液體來自毛細血管瘤樣膨出；彌漫型DME主要指：黃斑區毛細血管FFA晚期熒光素廣泛滲漏，通常看不到毛細血管瘤樣膨出，常無硬性滲出，黃斑區視網膜彌漫性增厚，可以有視網膜內囊性改變；此外，還應注意是否存在黃斑缺血（macular ischemia），即黃斑區內毛細血管網的部分閉鎖，可出現在黃斑中心凹旁或中心凹部，表現為中心凹毛細血管拱環擴大。無論是局灶型還是彌漫型DME均可合并不同程度缺血性改變，這時也稱“混合型黃斑水腫”。也可根據治療需要，另外分出CSME，包括：（1）黃斑中心500 μm內視網膜增厚；（2）黃斑中心500 μm內有硬性滲出伴鄰近視網膜增厚；（3）≥500 μm有硬性滲出及視網膜增厚，并影響位于黃斑中心周圍至少1 DD范圍的任意部分。
DME準確診斷離不開檢查手段的不斷發展。目前主要檢查方法包括檢眼鏡、彩色眼底照相、FFA、光相干斷層掃描（OCT）等。其中，檢眼鏡檢查和彩色眼底照相都是相對直觀的肉眼眼底觀察，但不能直接反應血管屏障情況；此檢查方法簡便實用，目前仍廣泛應用于DR及DME的早期篩查工作，但容易漏診。FFA曾是DR及DME診療過程中的主要輔助檢查，可以明確黃斑水腫范圍，識別可能導致黃斑水腫的黃斑毛細血管無灌注區或毛細血管瘤樣膨出，準確定位滲漏點位置，對激光光凝治療有重要指導意義；但因其無反應視網膜厚度變化的客觀定量標準，且為有創性檢查，在評估DME療效的應用中存在一定局限性。OCT是目前公認的識別視網膜水腫部位和嚴重程度的最靈敏的方法，其檢測黃斑水腫的敏感性及特異性高達89% [5]；該方法不僅能定性并定量顯示黃斑水腫所在的視網膜層次位置、范圍、程度以及視網膜不同組織形態改變，且為可重復進行的無創性檢查，為DME的精確診斷以及療效評估提供了可靠保障。與FFA相比較，OCT的缺陷在于不能顯示血管的異常和黃斑缺血，然而最新的OCT血管成像（OCTA）可以完美解決這一問題，且無需注射造影劑，無創快速，提供的影像分辨率更高。當然，OCTA也存在一些缺陷，與FFA相比較，其無法動態顯示血管滲漏和滲漏的范圍。如何有效合理的結合OCT和OCTA等檢查技術應用于DME的診治值得進一步研究探討。而基于多模式影像的人工智能（AI）識別系統的研發亦將成為DME精確診斷及治療的一大主流趨勢。
2 DME的治療
DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素以及激光光凝治療等。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療逐步成為一線治療方法，同時應根據DME特征以及患者的具體情況選擇相應治療或聯合治療方案。
VEGF是參與DME病理生理過程的一個重要因子已為共識。缺氧和高糖導致VEGF上調、血管通透性增高，從而引起血管滲漏、新生血管產生等，進而導致DME的發生。因此，VEGF已成為治療DME的重要靶點。目前臨床上主要抗VEGF藥物包括雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普[6]。其中，雷珠單抗是人源化重組抗VEGF抗體片段，多項隨機雙盲多中心臨床試驗結果顯示，它能顯著提高DME患眼視力，降低黃斑中心凹視網膜厚度[7-9]；其與激光光凝治療聯合應用可減輕持續性黃斑水腫并降低其復發率[10]；無論單獨或聯合應用雷珠單抗，其早期應用均可更好地提高患眼視力，提示抗VEGF藥物早期臨床應用的重要性[11]。而另一備受關注的抗VEGF藥物阿柏西普是一種融合了人VEGF受體不同區域片段的融合蛋白，與VEGF有高親和性，能夠以VEGF-trap形式阻止VEGF與其受體結合后引發的血管內皮細胞增生、遷移等一系列級聯反應，進而抑制血管新生，并可有效提高DME患眼視力[12]；且其對DME患眼視力改善能力不亞于其他種類抗VEGF藥物[13, 14]。作為我國原創研究的1.1類新藥康柏西普治療DME的多中心Ⅲ期臨床試驗業已完成，比較于傳統激光光凝治療顯示出很好的改善視力作用。對于DME的臨床治療規程，基于這些大型多中心臨床試驗研究結果及臨床實踐經驗，目前大多數醫師認為起始每月玻璃體腔注射抗VEGF藥物1次，連續3個月后，根據患者視力及OCT等檢查隨訪結果進行按需治療（PRN），即“3+PRN”是較為合理且有效的抗VEGF藥物治療方案；同時，也有部分醫師建議“5+PRN”的治療規程。
有研究發現，DME是一種慢性炎癥反應的結果[15]，因此玻璃體腔注射糖皮質激素類藥物在DME治療中的應用也逐漸受到關注。2008年DR臨床研究網絡發表的一項多中心隨機對照研究顯示，長效糖皮質激素曲安奈德（TA）相較于傳統激光光凝總體上雖未表現出顯著優勢，但在人工晶狀體眼，TA聯合激光光凝治療所獲得的視力獲益近似于雷珠單抗[16]。糖皮質激素治療引起的白內障可能掩蓋了其對于DME患眼視力改善的作用。糖皮質激素緩釋植入物也是近年針對DME治療探索的熱點，地塞米松緩釋植入劑Ozurdex可保持眼內地塞米松有效藥物濃度數月，美國食品和藥品管理局（FDA）已批準0.7 mg Ozurdex用于治療人工晶狀體眼或擬行白內障手術的成年DME患者[17]。而同為糖皮質激素緩釋植入物的Iluvien單次植入的藥物持續釋放時間更長，可達36個月，FDA批準其可用于治療既往接受過糖皮質激素治療，但眼壓未顯著升高的頑固性DME患者[18]。臨床研究中，除了關注糖皮質激素治療DME的有效性，還應高度重視糖皮質激素可能引起的眼壓升高、白內障進展等安全性考量[17, 18]。如何降低糖皮質激素治療的副作用仍是相關藥物研發的努力方向。
在抗VEGF藥物治療DME已成主流的今天，經典的眼底激光光凝治療仍廣泛應用于臨床。DR早期治療研究（ETDRS）通過多中心隨機雙盲對照試驗，于1985年確定DME激光光凝治療的有效類型是CSME。激光光凝可治療的病變包括視網膜強熒光點和滲漏區。然而，ETDRS后續研究結果顯示，激光光凝僅能減少嚴重視力損害而視力改善的效果不甚理想[19]。前述多項臨床試驗研究也表明激光光凝治療DME在改善患眼視力方面遠低于抗VEGF藥物治療，尤其對于彌漫性DME合并大量硬性滲出以及部分不能明確劃分為CSME者，激光光凝治療未顯示出其有效性。《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[2]中，仍將激光光凝列入DME主要治療方案之一，其主要原因包括：（1）激光光凝治療在DME患眼的視力維持中仍具有一定作用；（2）抗VEGF藥物價格昂貴，結合我國國情，激光光凝治療可暫時作為一種補充方案，為DME患眼提供更為合理優化的聯合治療方案。
3 問題和展望
隨著DR發病機制研究以及診療技術的不斷發展，危害視功能的首要原因DME的診治也逐漸受到重視。然而，在關注DME引起的視力損害情況的同時，也需謹記，DM本身的發病機制復雜，在DME的診治過程中應同時重視DM的全身治療。而在有效控制全身血糖情況的基礎上，對DME也需做到早期診斷、早期治療。此外，還應注意到，DM本身會引起神經視網膜病變，這一基礎可能對DME的治療效果產生一定影響。
作為目前治療DME的一線治療方法，抗VEGF藥物能有效穩定并提高DME患眼視力。隨著抗VEGF藥物應用的逐漸普及，其療效的異質性也逐漸顯現。那么，在抗VEGF藥物治療無效時，應如何選擇替代藥物，何時替換藥物，如何制定替代治療方案以及再治療的標準等仍需進一步深入研究。
目前，對于DR的篩查工作已在全國范圍廣泛開展，但DME的檢出率并不高，究其原因，現階段篩查工作主要使用彩色眼底照相或結合AI系統進行DR的評估分級；而作為DME精確診斷的最佳工具OCT并未納入篩查工作的普遍應用。這將極大阻礙DME的早期發現和早期診斷，從而導致DME治療的滯后。相信未來篩查工作中OCT的逐漸應用將改變這一現狀。同時，眼科醫師應加強與內科特別是內分泌科醫師的合作，DR及DME患者及時轉診至眼科非常重要。
在DM眼底并發癥領域，目前臨床治療的重點主要是預防疾病進展進入增生期；在充分認識這一點的基礎上，對于發揮視功能主要作用的黃斑區病變的早期診治應進一步重視；挽救、改善DR患者的視功能是未來相關治療領域的主要努力方向。