引用本文： 李可嘉, 喻曉兵, 戴虹. 視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫抗血管內皮生長因子藥物治療前后黃斑區微血管結構改變. 中華眼底病雜志, 2019, 35(1): 25-30. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.01.006 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發的黃斑水腫（ME）、視網膜缺血及由此引發的新生血管性疾病可導致嚴重視力損害[1]。近年抗VEGF治療對于減輕ME，提高視力效果明顯，已成為視網膜靜脈阻塞（RVO）的主要治療方法[2]。OCT血管成像（OCTA）具有實時、快速、無創及高分辨率等特點，可清晰顯示眼底血管尤其是黃斑區血管形態，對異常血管的觀察較傳統眼底血管造影更清晰[3-4]。同時可分層定量測量視網膜血流密度、黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積[5-7]。為評價抗VEGF治療前后黃斑區微血管結構的改變，本研究對一組單眼BRVO患者抗VEGF藥物治療前后進行了OCTA檢查，觀察其黃斑區血流密度和FAZ變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意后簽署相應文件。2016年11月至2018年6月在北京醫院眼科臨床檢查確診為單眼BRVO伴ME （BRVO- ME）患者32例32只眼納入研究。其中，男性14例14只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡35～80歲，平均年齡（57.81±10.58）歲。病程3～30 d，平均病程（12.13±7.13）d。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）BCVA＞0.1[8]；（3）臨床確診為顳上分支或顳下分支的BRVO-ME；（4）同意接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療，每一個月1次，連續3個月；（5）圖像信號強度＞6。排除標準：（1）嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；（2）合并糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、視網膜血管炎、葡萄膜炎、高度近視黃斑病變等眼底血管性疾病者；（3）既往接受過眼內藥物注射或眼部手術者；（4）有眼外傷病史者；（5）圖像信號強度≤6。
患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCTA、FFA檢查。所有檢查均由同一位操作熟練的檢查者完成。患眼眼底阻塞發生在顳上分支或顳下分支，阻塞靜脈引流區可見靜脈擴張、充血、紆曲，視網膜出血、水腫、滲出等。所有患眼均符合BRVO臨床診斷標準[9]。BCVA檢查采用EDTRS視力表。
以靜脈阻塞側定義為受累側。采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行OCTA檢查。光源波長840 nm，頻寬45 nm，A掃描為70 000次/s。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm，包含304×304條B掃描線。單次OCTA圖像采集包含1次水平掃描疊加1次垂直掃描，以去除眼球運動偽跡。圖像信號強度＞6。設備自帶軟件（軟件版本：2017.1.0.151）自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）的血流密度以及FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI），FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）（圖1）以及中心凹視網膜厚度（CRT）。AI=PERIM/等面積標準圓周長。以FAZ面積、PERIM、AI及FD-300作為FAZ血流動力學的評價參數。對比觀察BRVO患眼抗VEGF藥物治療前后視網膜SCP、DCP的血流密度和FAZ參數及其與BCVA的關系。
圖1
BRVO-ME患眼FAZ面積、FERIM、FD-300測量示意圖。1A示OCTA像，FAZ面積（內圈不規則黃色線內區域），FERIM（內圈不規則黃色線周長），FD-300（黃色線內外圈之間環形區域的血流密度）；1B示1A對應OCT B-scan像，黃斑區隆起，上方視網膜層間積液、水腫、結構紊亂
采用SPSS24.0軟件進行統計學分析。所有計量資料均行正態分布檢驗，正態分布資料以均數±標準差（
）表示。抗VEGF藥物治療前后黃斑區血流密度、FAZ參數比較采用配對t檢驗。抗VEGF藥物治療前受累側血流密度與BCVA、FAZ面積關系采用一元線性相關回歸分析。檢驗水平為雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，BRVO-ME眼BCVA為（56.09±10.94）個字母；平均CRT為（497.59±147.11）μm。與對側健康眼比較，BRVO-ME眼黃斑區SCP、DCP血流密度降低（圖2A，2B），差異均有統計學意義（P＜0.05）；PERIM、AI增加，FD-300降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FAZ面積擴大，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。相關性分析結果顯示，治療前BCVA、FAZ面積分別與受累側DCP血流密度呈正相關和負相關（P＜0.05）；與受累側SCP血流密度無相關（P＞0.05）（表2）。
圖2
BRVO-ME患眼治療前受累側黃斑區OCTA像。2A示SCP；2B示DCP。均可見血流密度降低。圖中數據為血流密度值
表1
BRVO-ME患者受檢眼黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（
）
表2
受累側SCP、DCP血流密度與治療前BCVA、FAZ面積的相關性分析
與治療前比較，連續3次治療后，BRVO-ME眼CRT下降，BCVA提高，差異均有統計學意義（t=9.865、?10.573，P=0.000）；SCP血流密度降低，差異有統計學意義（t=2.814，P=0.008）（圖3A～3C，表3）；DCP血流密度變化不明顯，差異無統計學意義（t=?0.661，P=0.514），與第1次治療后比較，第2次治療后DCP血流密度增加，差異有統計學意義（t=3.132，P=0.004）（圖3D～3F，表3）；FAZ面積擴大，FD-300降低，差異均有統計學意義（t=5.340、3.256，P=0.000、0.003）；PERIM、AI無明顯變化，差異無統計學意義（t=0.520、2.004，P=0.607、0.054）。第1次治療后與治療前、第2次治療后與第1次治療后、第3次治療后與第2次治療后兩兩比較，FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（t=2.907、3.742、2.203，P＜0.05）；PERIM、AI、FD-300與前次治療后兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
圖3
BRVO-ME患眼治療后黃斑區OCTA像。3A～3C分別示治療后1～3個月SCP；3D～3F分別示治療后1～3個月DCP。可見受累側SCP血流密度降低，受累側DCP血流密度無降低。圖中數據為血流密度值
表3
治療后不同時間SCP、DCP血流密度及CRT、BCVA比較（
）
表4
治療后不同時間FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（
）
3 討論
視網膜血流密度是衡量視網膜循環狀態的指標。黃斑區是視覺最敏銳的區域。黃斑FAZ對維持精細視力至關重要，當發生RVO等缺血性改變時，視網膜毛細血管網出現閉塞、無灌注區，波及黃斑區導致FAZ形態和大小發生改變，進而可能對視力造成威脅。本研究應用OCTA定量測量一組BRVO-ME患者抗VEGF藥物治療前后黃斑區SCP、DCP的血流密度、FAZ面積以及PERIM、AI、FD-300。所納入患者均未合并其他眼底血管性疾病，排除了因其他疾病所導致的眼底改變對檢查結果的干擾。
本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療前，與對側健康眼比較，BRVO-ME眼黃斑區SCP、DCP血流密度均明顯降低，差異有統計學意義；與SCP比較，DCP血流密度下降更明顯。此結果說明BRVO對深層視網膜血流影響更大，與既往研究報道一致[10-13]。既往文獻報道，BRVO視網膜灌注尤其是深層視網膜灌注的保留對良好視力的恢復更關鍵[14]。本研究結果也顯示，對比受累側SCP血流密度，受累側DCP血流密度與BCVA、FAZ面積更相關，差異更顯著，并且DCP血流密度分別與BCVA、FAZ面積成正相關和負相關。即當BRVO發生時，受累側DCP血流密度越大，表明受損越輕，FAZ面積越小，缺血越少，BCVA越好。與既往研究結果一致[13]。
黃斑中心凹只有RPE細胞和視錐細胞兩層細胞，當視網膜發生缺血性改變時，黃斑區毛細血管網密度以及FAZ形態和大小更容易發生改變。有研究者應用FFA定性觀察到BRVO眼FAZ進行性擴大[15]。而升級后的OCTA可以應用更多參數定量描述黃斑區微血管結構即FAZ面積、PERIM、AI和FD-300。本研究結果顯示，與對側健康眼比較，BRVO眼FAZ的PERIM、AI增大，表明FAZ形態改變明顯，FD-300下降，表明黃斑中心凹缺血；這些參數可定量地顯示BRVO發生時FAZ形態和結構的破壞，以及缺血的程度。本研究中BRVO眼FAZ面積較對側健康眼擴大，但差異無統計學意義。其原因我們考慮與病程短有關。FAZ面積是隨病程的進展而逐漸擴大，本研究患者初始治療時病程均在1個月內，FAZ面積雖有擴大，但與對側健康眼比較變化不顯著；此與本研究團隊前期研究結果略有不同[16]。其原因可能與測量標準改變有關，前期研究為OCTA軟件升級之前，分別測量SCP、DCP的FAZ面積，并且DCP的FAZ為手動測量結果；而本研究為OCTA軟件升級之后，視網膜分層更加準確，并整合SCP和DCP之后得出FAZ面積，體現的是全層視網膜FAZ面積，測量更加準確，系統誤差更小。
本研究結果顯示，BRVO-ME患眼連續3次抗VEGF藥物治療后，CRT明顯下降，ME得到有效緩解，BCVA提高，說明抗VEGF治療有效。既往有學者認為，抗VEGF治療會加重視網膜缺血[17-19]。本研究結果顯示，SCP血流密度、FD-300、PERIM、AI在每次治療前后1個月變化均不顯著，說明在抗VEGF藥物起作用的1個月時間內，抗VEGF治療并沒有影響SCP血流密度；相反，抗VEGF藥物治療增加了DCP血流密度，尤其在第2次治療后更明顯，與既往研究結果相類似[20]。考慮DCP血流密度的改變可能和ME多位于深層，抗VEGF藥物治療后ME消退，深層視網膜毛細血管重新排列有關。經過3次抗VEGF藥物治療后，DCP血流密度、PERIM、AI與治療前比較均無明顯變化，考慮抗VEGF藥物治療通過增加深層黃斑區血流、維持FAZ結構來延緩黃斑區缺血進展。鑒于DCP血流密度對恢復視力更關鍵，從而推測抗VEGF藥物治療對最終視力恢復意義重大。
本研究結果還表明，每次抗VEGF藥物治療后，FAZ面積持續逐漸增大，而在第3次抗VEGF藥物治療后才出現SCP血流密度與FD-300下降，說明FAZ面積的增大是與病程延長疾病進展有關，而非抗VEGF藥物治療加重視網膜缺血。病程越長，缺血越重，這一趨勢早在多年前就被認為是RVO從非缺血型到缺血型轉變的特征[21]。Campochiaro等[20]也發現通過每一個月注射抗VEGF藥物雖能持續阻止VEGF的釋放達到減輕后極部視網膜非灌注的進展，但最終不能阻止這一進程。
與既往研究比較，本研究以更細化的參數（PERIM、AI、FD-300）測量FAZ結構變化，并定量顯示DCP血流密度、全層FAZ面積，能更準確地反映抗VEGF藥物治療前后黃斑區微血管結構變化；觀察期更長，本研究為3次抗VEGF治療之后的結果。本研究存在以下不足：（1）缺乏對照，沒有未經抗VEGF藥物治療3個月的對照組；（2）橫斷面研究，樣本量較小；（3）僅觀察了連續抗VEGF藥物治療3次的患者，未做更長時間的隨訪觀察；（4）僅分析了黃斑區3 mm×3 mm范圍的微血管結構變化，未能反映全視網膜的血流狀態。其結果尚需前瞻性、大規模、隨機對照臨床研究結果加以證實。
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發的黃斑水腫（ME）、視網膜缺血及由此引發的新生血管性疾病可導致嚴重視力損害[1]。近年抗VEGF治療對于減輕ME，提高視力效果明顯，已成為視網膜靜脈阻塞（RVO）的主要治療方法[2]。OCT血管成像（OCTA）具有實時、快速、無創及高分辨率等特點，可清晰顯示眼底血管尤其是黃斑區血管形態，對異常血管的觀察較傳統眼底血管造影更清晰[3-4]。同時可分層定量測量視網膜血流密度、黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積[5-7]。為評價抗VEGF治療前后黃斑區微血管結構的改變，本研究對一組單眼BRVO患者抗VEGF藥物治療前后進行了OCTA檢查，觀察其黃斑區血流密度和FAZ變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意后簽署相應文件。2016年11月至2018年6月在北京醫院眼科臨床檢查確診為單眼BRVO伴ME （BRVO- ME）患者32例32只眼納入研究。其中，男性14例14只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡35～80歲，平均年齡（57.81±10.58）歲。病程3～30 d，平均病程（12.13±7.13）d。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）BCVA＞0.1[8]；（3）臨床確診為顳上分支或顳下分支的BRVO-ME；（4）同意接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療，每一個月1次，連續3個月；（5）圖像信號強度＞6。排除標準：（1）嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；（2）合并糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、視網膜血管炎、葡萄膜炎、高度近視黃斑病變等眼底血管性疾病者；（3）既往接受過眼內藥物注射或眼部手術者；（4）有眼外傷病史者；（5）圖像信號強度≤6。
患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCTA、FFA檢查。所有檢查均由同一位操作熟練的檢查者完成。患眼眼底阻塞發生在顳上分支或顳下分支，阻塞靜脈引流區可見靜脈擴張、充血、紆曲，視網膜出血、水腫、滲出等。所有患眼均符合BRVO臨床診斷標準[9]。BCVA檢查采用EDTRS視力表。
以靜脈阻塞側定義為受累側。采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行OCTA檢查。光源波長840 nm，頻寬45 nm，A掃描為70 000次/s。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm，包含304×304條B掃描線。單次OCTA圖像采集包含1次水平掃描疊加1次垂直掃描，以去除眼球運動偽跡。圖像信號強度＞6。設備自帶軟件（軟件版本：2017.1.0.151）自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）的血流密度以及FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI），FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）（圖1）以及中心凹視網膜厚度（CRT）。AI=PERIM/等面積標準圓周長。以FAZ面積、PERIM、AI及FD-300作為FAZ血流動力學的評價參數。對比觀察BRVO患眼抗VEGF藥物治療前后視網膜SCP、DCP的血流密度和FAZ參數及其與BCVA的關系。
圖1
BRVO-ME患眼FAZ面積、FERIM、FD-300測量示意圖。1A示OCTA像，FAZ面積（內圈不規則黃色線內區域），FERIM（內圈不規則黃色線周長），FD-300（黃色線內外圈之間環形區域的血流密度）；1B示1A對應OCT B-scan像，黃斑區隆起，上方視網膜層間積液、水腫、結構紊亂
采用SPSS24.0軟件進行統計學分析。所有計量資料均行正態分布檢驗，正態分布資料以均數±標準差（
）表示。抗VEGF藥物治療前后黃斑區血流密度、FAZ參數比較采用配對t檢驗。抗VEGF藥物治療前受累側血流密度與BCVA、FAZ面積關系采用一元線性相關回歸分析。檢驗水平為雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，BRVO-ME眼BCVA為（56.09±10.94）個字母；平均CRT為（497.59±147.11）μm。與對側健康眼比較，BRVO-ME眼黃斑區SCP、DCP血流密度降低（圖2A，2B），差異均有統計學意義（P＜0.05）；PERIM、AI增加，FD-300降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FAZ面積擴大，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。相關性分析結果顯示，治療前BCVA、FAZ面積分別與受累側DCP血流密度呈正相關和負相關（P＜0.05）；與受累側SCP血流密度無相關（P＞0.05）（表2）。
圖2
BRVO-ME患眼治療前受累側黃斑區OCTA像。2A示SCP；2B示DCP。均可見血流密度降低。圖中數據為血流密度值
表1
BRVO-ME患者受檢眼黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（
）
表2
受累側SCP、DCP血流密度與治療前BCVA、FAZ面積的相關性分析
與治療前比較，連續3次治療后，BRVO-ME眼CRT下降，BCVA提高，差異均有統計學意義（t=9.865、?10.573，P=0.000）；SCP血流密度降低，差異有統計學意義（t=2.814，P=0.008）（圖3A～3C，表3）；DCP血流密度變化不明顯，差異無統計學意義（t=?0.661，P=0.514），與第1次治療后比較，第2次治療后DCP血流密度增加，差異有統計學意義（t=3.132，P=0.004）（圖3D～3F，表3）；FAZ面積擴大，FD-300降低，差異均有統計學意義（t=5.340、3.256，P=0.000、0.003）；PERIM、AI無明顯變化，差異無統計學意義（t=0.520、2.004，P=0.607、0.054）。第1次治療后與治療前、第2次治療后與第1次治療后、第3次治療后與第2次治療后兩兩比較，FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（t=2.907、3.742、2.203，P＜0.05）；PERIM、AI、FD-300與前次治療后兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
圖3
BRVO-ME患眼治療后黃斑區OCTA像。3A～3C分別示治療后1～3個月SCP；3D～3F分別示治療后1～3個月DCP。可見受累側SCP血流密度降低，受累側DCP血流密度無降低。圖中數據為血流密度值
表3
治療后不同時間SCP、DCP血流密度及CRT、BCVA比較（
）
表4
治療后不同時間FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（
）
3 討論
視網膜血流密度是衡量視網膜循環狀態的指標。黃斑區是視覺最敏銳的區域。黃斑FAZ對維持精細視力至關重要，當發生RVO等缺血性改變時，視網膜毛細血管網出現閉塞、無灌注區，波及黃斑區導致FAZ形態和大小發生改變，進而可能對視力造成威脅。本研究應用OCTA定量測量一組BRVO-ME患者抗VEGF藥物治療前后黃斑區SCP、DCP的血流密度、FAZ面積以及PERIM、AI、FD-300。所納入患者均未合并其他眼底血管性疾病，排除了因其他疾病所導致的眼底改變對檢查結果的干擾。
本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療前，與對側健康眼比較，BRVO-ME眼黃斑區SCP、DCP血流密度均明顯降低，差異有統計學意義；與SCP比較，DCP血流密度下降更明顯。此結果說明BRVO對深層視網膜血流影響更大，與既往研究報道一致[10-13]。既往文獻報道，BRVO視網膜灌注尤其是深層視網膜灌注的保留對良好視力的恢復更關鍵[14]。本研究結果也顯示，對比受累側SCP血流密度，受累側DCP血流密度與BCVA、FAZ面積更相關，差異更顯著，并且DCP血流密度分別與BCVA、FAZ面積成正相關和負相關。即當BRVO發生時，受累側DCP血流密度越大，表明受損越輕，FAZ面積越小，缺血越少，BCVA越好。與既往研究結果一致[13]。
黃斑中心凹只有RPE細胞和視錐細胞兩層細胞，當視網膜發生缺血性改變時，黃斑區毛細血管網密度以及FAZ形態和大小更容易發生改變。有研究者應用FFA定性觀察到BRVO眼FAZ進行性擴大[15]。而升級后的OCTA可以應用更多參數定量描述黃斑區微血管結構即FAZ面積、PERIM、AI和FD-300。本研究結果顯示，與對側健康眼比較，BRVO眼FAZ的PERIM、AI增大，表明FAZ形態改變明顯，FD-300下降，表明黃斑中心凹缺血；這些參數可定量地顯示BRVO發生時FAZ形態和結構的破壞，以及缺血的程度。本研究中BRVO眼FAZ面積較對側健康眼擴大，但差異無統計學意義。其原因我們考慮與病程短有關。FAZ面積是隨病程的進展而逐漸擴大，本研究患者初始治療時病程均在1個月內，FAZ面積雖有擴大，但與對側健康眼比較變化不顯著；此與本研究團隊前期研究結果略有不同[16]。其原因可能與測量標準改變有關，前期研究為OCTA軟件升級之前，分別測量SCP、DCP的FAZ面積，并且DCP的FAZ為手動測量結果；而本研究為OCTA軟件升級之后，視網膜分層更加準確，并整合SCP和DCP之后得出FAZ面積，體現的是全層視網膜FAZ面積，測量更加準確，系統誤差更小。
本研究結果顯示，BRVO-ME患眼連續3次抗VEGF藥物治療后，CRT明顯下降，ME得到有效緩解，BCVA提高，說明抗VEGF治療有效。既往有學者認為，抗VEGF治療會加重視網膜缺血[17-19]。本研究結果顯示，SCP血流密度、FD-300、PERIM、AI在每次治療前后1個月變化均不顯著，說明在抗VEGF藥物起作用的1個月時間內，抗VEGF治療并沒有影響SCP血流密度；相反，抗VEGF藥物治療增加了DCP血流密度，尤其在第2次治療后更明顯，與既往研究結果相類似[20]。考慮DCP血流密度的改變可能和ME多位于深層，抗VEGF藥物治療后ME消退，深層視網膜毛細血管重新排列有關。經過3次抗VEGF藥物治療后，DCP血流密度、PERIM、AI與治療前比較均無明顯變化，考慮抗VEGF藥物治療通過增加深層黃斑區血流、維持FAZ結構來延緩黃斑區缺血進展。鑒于DCP血流密度對恢復視力更關鍵，從而推測抗VEGF藥物治療對最終視力恢復意義重大。
本研究結果還表明，每次抗VEGF藥物治療后，FAZ面積持續逐漸增大，而在第3次抗VEGF藥物治療后才出現SCP血流密度與FD-300下降，說明FAZ面積的增大是與病程延長疾病進展有關，而非抗VEGF藥物治療加重視網膜缺血。病程越長，缺血越重，這一趨勢早在多年前就被認為是RVO從非缺血型到缺血型轉變的特征[21]。Campochiaro等[20]也發現通過每一個月注射抗VEGF藥物雖能持續阻止VEGF的釋放達到減輕后極部視網膜非灌注的進展，但最終不能阻止這一進程。
與既往研究比較，本研究以更細化的參數（PERIM、AI、FD-300）測量FAZ結構變化，并定量顯示DCP血流密度、全層FAZ面積，能更準確地反映抗VEGF藥物治療前后黃斑區微血管結構變化；觀察期更長，本研究為3次抗VEGF治療之后的結果。本研究存在以下不足：（1）缺乏對照，沒有未經抗VEGF藥物治療3個月的對照組；（2）橫斷面研究，樣本量較小；（3）僅觀察了連續抗VEGF藥物治療3次的患者，未做更長時間的隨訪觀察；（4）僅分析了黃斑區3 mm×3 mm范圍的微血管結構變化，未能反映全視網膜的血流狀態。其結果尚需前瞻性、大規模、隨機對照臨床研究結果加以證實。
