糖尿病視網膜病變（DR）發病機制復雜。長鏈非編碼RNA（lncRNA）中INK4基因座中反義非編碼RNA（ANRIL）與細胞增生、分化及個體發育過程密切相關，在視網膜血管內皮細胞的異常增生中起重要作用，是DR發病機制研究中的新領域。現有研究發現，ANRIL可能通過核因子-κB、ROS/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶信號通路以及與p300、miR-200b、EZH2協同調節VEGF在DR中的表達和功能，發揮其在DR發生發展中的作用。特異性阻斷ANRIL及其相關通路，可能成為未來DR臨床治療中的新靶點。
引用本文： 陳舒澤, 于正桐, 王梓鴻, 梁曉茜, 鐘惠敏, 符敏. 長鏈非編碼RNA中INK4基因座中反義非編碼RNA在糖尿病視網膜病變中的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2020, 36(1): 78-81. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.01.019 復制
糖尿病視網膜病變（DR）發病過程中有多種因素參與，其中與細胞分化、個體發育等過程密切相關的長鏈非編碼（lncRNA）是DR發病機制研究的新發現[1]。INK4基因座中的反義非編碼RNA（ANRIL）作為lncRNA中的一員，雖有初步實驗研究觀察ANRIL在DR發病過程中的作用，但DR中ANRIL激活機制及其如何介導DR發病機制尚未完全明確[2]。為此，現就ANRIL在DR發病機制的研究現狀作一綜述，為進一步理解和研究DR的發病機制提供理論基礎。
1 ANRIL的發現、結構及功能
lncRNA最早于2002年提出。人類基因組中僅有約1.5%的核酸序列具有編碼傳統蛋白質的能力，而其余98.5%的非蛋白編碼序列中，多數被轉錄為長度在200 nt以上的RNA，稱其為lncRNA。它們廣泛參與細胞增生、分化及個體發育等重要的生命過程，人類重大疾病的發生多數都與其異常表達密切相關。但目前lncRNA的潛力仍未完全發掘[3-4]。
2007年，Pasmant等[5]在對黑色素瘤-神經系統腫瘤家族的遺傳研究中，首次發現在人類全血白細胞和類淋巴母細胞系內存在一段位于INK4位點的反義非編碼RNA，并將其命名為ANRIL。它位于p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF基因簇中，可在與CDKN2A/B基因叢相反的方向上選擇性轉錄20個外顯子，其mRNA全長3834 nt，且多數外顯子僅包含LINE、SINE和Alu重復元件[6-7]。ANRIL的轉錄由RNA聚合酶Ⅱ介導，轉錄產物可被剪接形成至少20種線性轉錄子或環形轉錄子，這些剪接變異子具有組織特異性[8]。全基因組關聯研究表明，ANRIL是黑色素細胞瘤、基底細胞癌、鼻咽癌、白血病、神經膠質瘤和乳腺癌等疾病的危險位點，同時與前列腺癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌等腫瘤的發病也密切相關[9-11]。此外，ANRIL在心血管疾病、青光眼和顱內動脈瘤的發病中也具有重要意義[12-14]。
ANRIL同時也被證實與糖尿病發病相關。Kong等[15]、Pullen和Rutter[16]研究表明，ANRIL中破壞其表達或功能的變體可能影響胰島細胞質量的代償性增加，以響應糖尿病前期狀態對胰島素需求的增加。Yan等[17]研究發現，早期DR患者的視網膜中大約有303種lncRNA異常表達；其中，214種表達下調，89種表達上調，而ANRIL是其中一種表達增多的lncRNA。Thomas等[2]研究發現，DR大鼠視網膜血管內皮細胞（RVEC）中ANRIL以及VEGF表達均明顯上調。然而，在高血糖環境下RVEC中ANRIL表達上調的機制及其參與DR發病機制尚未完全明確。
2 ANRIL參與DR發病機制的研究進展
2.1 ANRIL與核因子（NF）-κB通路的關系
NF-κB是一種二聚體轉錄因子，由NF-κB1（p50/p105）、NF-κb2（p52/p100）、Rel A（p65）、Rel B和Rel C蛋白的同源和異源二聚體組成。NF-κB可與kappaβ結合基序結合DNA，并大量誘導影響炎癥、細胞增生、新生血管形成和細胞粘附基因的表達[18]。在DR發展過程中，高血糖介導的ROS生成增加、NF-κB激活和VEGF上調之間存在顯著關系[19]。近年研究發現，NF-κB通路與ANRIL之間存在一定相互作用[20-21]。
Wei等[22]利用lncRNA-ANRIL-siRNA阻斷DR大鼠視網膜組織中ANRIL的表達后，大鼠視網膜組織p65表達水平明顯下降；Western blot檢測結果顯示磷酸化的p65水平亦被顯著抑制，提示ANRIL基因敲除可通過阻斷NF-κB信號通路顯著改善糖尿病大鼠視網膜病變。Zhou等[21]在冠狀動脈疾病研究中發現，TNF-α可上調ANRIL的轉錄，此過程由NF-κB通路介導，應用siRNA阻斷NF-κB通路中p65亞基后，ANRIL無明顯上調。因此，TNF-α與受體結合后激活細胞內NF-κB通路，后者進入細胞核中作為轉錄因子轉錄出ANRIL。而Zhang等[20]的研究卻發現糖尿病合并腦梗死大鼠的血管內皮細胞中ANRIL、NF-κB及VEGF表達均上調，應用siRNA阻斷ANRIL后可降低NF-κB等相關因子表達，而當用慢病毒過表達ANRIL后又可激活NF-κB通路。該研究認為，過表達的lncRNA-ANRIL還通過激活NF-κB信號通路上調VEGF的表達，并促進血管生成[20]。
上述研究結果提示，ANRIL可激活NF-κB通路，而激活的NF-κB通路又可促進ANRIL的表達。因此，NF-κB通路與ANRIL之間可能存在正反饋環路，此相互作用很可能在DR發病過程中起重要作用。即在糖尿病時，高血糖通過氧化應激激活NF-κB通路，之后NF-κB與ANRIL相互作用，共同參與DR的發生發展。
2.2 ANRIL與ROS/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通路的關系
PARP定位于細胞核內，是應激條件下與DNA修復密切相關的一種DNA修復酶，在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮著重要作用[23]。高糖、炎癥因子及腎素血管緊張素系統的激活等因素可導致細胞內發生氧化應激，產生大量ROS，激活ROS/PARP通路[24]。ROS/PARP通路是DR發病機制中統一機制學說的關鍵通路。
高糖致氧化應激后，產生ROS進而損害細胞核中的DNA。DNA的損害后通過損傷修復系統激活PARP。PARP可以通過多個途徑激活DR發病的4大經典機制，多元醇通路、非酶糖基化終末產物機制、蛋白激酶C和氨基己糖通路[24]。高糖導致氧化應激可上調ANRIL表達，其可能機制除NF-κB通路外，亦有可能通過ROS/PARP通路而上調ANRIL的表達。近年研究發現，PARP與ANRIL之間亦存在相關性。Xu等[25]研究發現，肺腺癌組織中PARP含量與ANRIL之間呈正相關；而Zhu等[26]在人膀胱癌T24和EJ細胞中也發現PARP的增加與ANRIL增加具有一致性。由此推測，DR時ROS/PARP通路可能是上調ANRIL的另一條途徑。但多數研究結果所在病變范圍較為局限，DR過程中此通路是否依然存在及其具體調節過程仍有待進一步研究證實。相關研究結果也將為DR發病的統一機制學說提供新的補充。
2.3 ANRIL通過VEGF介導DR發病
Thomas等[2]研究發現，高糖環境下人視網膜內皮細胞（HREC）中VEGF和ANRIL表達增加；STZ誘導的糖尿病小鼠ANRIL的表達敲除后，視網膜組織中VEGF轉錄和蛋白質水平增加減弱。這提示DR發病過程中，ANRIL與VEGF的表達之間存在一定相關性。而Ruiz等[27]研究結果則表明，DR中VEGF含量異常升高是通過組蛋白乙酰化劑p300和多梳抑制復合物（PRC）2所介導，而后兩者的基因表達受到miR-200b調控。由此揭示了VEGF表達上調的機制。在ANRIL敲除動物中，PRC2亞基EZH2的水平顯著降低，而HREC中采用siRNA干擾ANRIL的表達后，逆轉了葡萄糖誘導的p300上調和miR-200b下調[2]。以上研究結果提示，DR發病過程中，miR-200b、p300及PRC2很可能是ANRIL上調VEGF表達的中介，相互作用共同參與DR的發生發展。
多梳基因家族（PcG）是重要的表觀遺傳修飾基因，PRC2作為PcG復合體的重要復合物之一，主要包括EZH2、SUZ1和EED，并通過組蛋白修飾發揮基因沉默作用[28]。該組蛋白的另一個組分是PRC1，具有組蛋白甲基轉移酶活性，是轉錄沉默染色質的標記[29-30]。Yap等[31]在前列腺癌中觀察到ANRIL表達水平增加，并且通過直接結合PRC參與CDKN2B/CDKN2A/ARF基因簇的順式抑制。Thomas等[32]在糖尿病腎病和糖尿病心肌病的研究中發現，ANRIL基因敲除的糖尿病小鼠組織中VEGF的表達明顯低于野生型糖尿病小鼠，并證明ANRIL對VEGF的調節可由PRC2復合物的EZH2增強子介導。這提示在糖尿病并發癥中，ANRIL與PRC之間存在相互作用并且介導VEGF的表達。此前，Thomas等[2]的另一研究揭露暴露于高糖的人RVEC以及糖尿病小鼠視網膜中EZH2表達上調，而敲除ANRIL后EZH2水平則顯著下調。使用全球甲基化酶阻斷劑DZNEP抑制PRC2的活性后，VEGF mRNA表達水平降低。這表明PRC2對VEGF具有調節作用。以上研究結果說明，ANRIL通過上調PRC2表達而導致VEGF上調，從而參與DR中RVEC的增生。
p300是一種可以催化組蛋白和非組蛋白的乙酰化蛋白，具有多種細胞功能，可乙酰化多種細胞內蛋白。p300是細胞內具有廣泛功能的轉錄激活因子，某些病毒蛋白與p300有相互作用并共同促進病毒復制[33]。Meseure等[34]在對乳腺癌的研究中發現，葡萄糖可以引起p300增加。高糖情況下p300可以參與介導ANRIL的相關調節改變，ANRIL與p300和其他增強子直接結合，使VEGF基因呈現高表達。同時，Thomas等[2]發現ANRIL敲除鼠的視網膜組織中p300的表達明顯下調，而siRNA阻斷ANRIL后p300與VEGF的表達明顯抑制。以上研究結果表明，DR時ANRIL上調p300表達，后者又使VEGF的表達上升，進而參與DR的進程。
miR-200是一種非編碼單鏈小分子RNA，其家族包含miR-200a、miR-200b，miR-200c和miR-429，miR-141兩簇。人類miR-200b位于1號染色體中，與miR-200a和miR-429作為多順反子轉錄本轉錄；miR-200c和miR-141位于12號染色體。小鼠中，這兩個簇分別位于4號和6號染色體[35]。miR-200b特定的轉錄起始位點位于其上游約4228 bp處[36]。miR-200b的異常表達在乳腺癌、結腸癌、鼻咽癌、尿路上皮癌和前列腺癌等中均有發現[37]。Mcarthur等[38]研究分析了來自大血管、視網膜毛細血管和大鼠視網膜內皮細胞中的mRNA水平和蛋白表達，在對miR-200b進行定位及其在大鼠和人視網膜中的功能分析后，發現DR miR-200b下調。同時，Li等[39]研究表明，miR-200b可以通過下調其靶基因VEGF-A以緩解DR發展。Meseure等[34]發現，炎癥性乳腺癌中ANRIL、PRC2/PRC1與致癌的miRNA之間存在復雜的相互作用，ANRIL對miRNA的抑制作用可能與PRC2/PRC1轉錄活動相關。而Thomas等[3]的研究表明，DR中ANRIL對VEGF的調節可被p300、miR-200b和PRC2影響。在上調miR-200b后，p300及PRC2的表達被明顯抑制，而基因敲除ANRIL也可達到同樣的效果。由此Thomas等[2]提出，高血糖條件下ANRIL通過降低miR-200b的表達，從而影響PRC2以及p300含量，后兩者的變化進一步介導DR的發病。
以上研究結果顯示，ANRIL與p300、miR-200b、EZH2協同調節VEGF在DR中的表達和功能。其調節通路為，DR時，高血糖刺激致ANRIL表達增加，ANRIL通過作用于PRC2，上調EZH2和p300水平；或下調miR-200b表達而提高p300、PRC2表達，共同上調VEGF的表達，后者導致微血管增生，參與DR的發生。
3 臨床展望
作為DR發病機制研究的新領域，多數lncRNA在DR發病中的具體作用機制依然存在大片空白，目前也無針對lncRNA靶向治療DR的臨床研究。如前所述，ANRIL被證實在DR的發病中起重要作用，特異性阻斷ANRIL及其相關通路，可能成為未來DR臨床治療中的新靶點。
糖尿病視網膜病變（DR）發病過程中有多種因素參與，其中與細胞分化、個體發育等過程密切相關的長鏈非編碼（lncRNA）是DR發病機制研究的新發現[1]。INK4基因座中的反義非編碼RNA（ANRIL）作為lncRNA中的一員，雖有初步實驗研究觀察ANRIL在DR發病過程中的作用，但DR中ANRIL激活機制及其如何介導DR發病機制尚未完全明確[2]。為此，現就ANRIL在DR發病機制的研究現狀作一綜述，為進一步理解和研究DR的發病機制提供理論基礎。
1 ANRIL的發現、結構及功能
lncRNA最早于2002年提出。人類基因組中僅有約1.5%的核酸序列具有編碼傳統蛋白質的能力，而其余98.5%的非蛋白編碼序列中，多數被轉錄為長度在200 nt以上的RNA，稱其為lncRNA。它們廣泛參與細胞增生、分化及個體發育等重要的生命過程，人類重大疾病的發生多數都與其異常表達密切相關。但目前lncRNA的潛力仍未完全發掘[3-4]。
2007年，Pasmant等[5]在對黑色素瘤-神經系統腫瘤家族的遺傳研究中，首次發現在人類全血白細胞和類淋巴母細胞系內存在一段位于INK4位點的反義非編碼RNA，并將其命名為ANRIL。它位于p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF基因簇中，可在與CDKN2A/B基因叢相反的方向上選擇性轉錄20個外顯子，其mRNA全長3834 nt，且多數外顯子僅包含LINE、SINE和Alu重復元件[6-7]。ANRIL的轉錄由RNA聚合酶Ⅱ介導，轉錄產物可被剪接形成至少20種線性轉錄子或環形轉錄子，這些剪接變異子具有組織特異性[8]。全基因組關聯研究表明，ANRIL是黑色素細胞瘤、基底細胞癌、鼻咽癌、白血病、神經膠質瘤和乳腺癌等疾病的危險位點，同時與前列腺癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌等腫瘤的發病也密切相關[9-11]。此外，ANRIL在心血管疾病、青光眼和顱內動脈瘤的發病中也具有重要意義[12-14]。
ANRIL同時也被證實與糖尿病發病相關。Kong等[15]、Pullen和Rutter[16]研究表明，ANRIL中破壞其表達或功能的變體可能影響胰島細胞質量的代償性增加，以響應糖尿病前期狀態對胰島素需求的增加。Yan等[17]研究發現，早期DR患者的視網膜中大約有303種lncRNA異常表達；其中，214種表達下調，89種表達上調，而ANRIL是其中一種表達增多的lncRNA。Thomas等[2]研究發現，DR大鼠視網膜血管內皮細胞（RVEC）中ANRIL以及VEGF表達均明顯上調。然而，在高血糖環境下RVEC中ANRIL表達上調的機制及其參與DR發病機制尚未完全明確。
2 ANRIL參與DR發病機制的研究進展
2.1 ANRIL與核因子（NF）-κB通路的關系
NF-κB是一種二聚體轉錄因子，由NF-κB1（p50/p105）、NF-κb2（p52/p100）、Rel A（p65）、Rel B和Rel C蛋白的同源和異源二聚體組成。NF-κB可與kappaβ結合基序結合DNA，并大量誘導影響炎癥、細胞增生、新生血管形成和細胞粘附基因的表達[18]。在DR發展過程中，高血糖介導的ROS生成增加、NF-κB激活和VEGF上調之間存在顯著關系[19]。近年研究發現，NF-κB通路與ANRIL之間存在一定相互作用[20-21]。
Wei等[22]利用lncRNA-ANRIL-siRNA阻斷DR大鼠視網膜組織中ANRIL的表達后，大鼠視網膜組織p65表達水平明顯下降；Western blot檢測結果顯示磷酸化的p65水平亦被顯著抑制，提示ANRIL基因敲除可通過阻斷NF-κB信號通路顯著改善糖尿病大鼠視網膜病變。Zhou等[21]在冠狀動脈疾病研究中發現，TNF-α可上調ANRIL的轉錄，此過程由NF-κB通路介導，應用siRNA阻斷NF-κB通路中p65亞基后，ANRIL無明顯上調。因此，TNF-α與受體結合后激活細胞內NF-κB通路，后者進入細胞核中作為轉錄因子轉錄出ANRIL。而Zhang等[20]的研究卻發現糖尿病合并腦梗死大鼠的血管內皮細胞中ANRIL、NF-κB及VEGF表達均上調，應用siRNA阻斷ANRIL后可降低NF-κB等相關因子表達，而當用慢病毒過表達ANRIL后又可激活NF-κB通路。該研究認為，過表達的lncRNA-ANRIL還通過激活NF-κB信號通路上調VEGF的表達，并促進血管生成[20]。
上述研究結果提示，ANRIL可激活NF-κB通路，而激活的NF-κB通路又可促進ANRIL的表達。因此，NF-κB通路與ANRIL之間可能存在正反饋環路，此相互作用很可能在DR發病過程中起重要作用。即在糖尿病時，高血糖通過氧化應激激活NF-κB通路，之后NF-κB與ANRIL相互作用，共同參與DR的發生發展。
2.2 ANRIL與ROS/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通路的關系
PARP定位于細胞核內，是應激條件下與DNA修復密切相關的一種DNA修復酶，在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮著重要作用[23]。高糖、炎癥因子及腎素血管緊張素系統的激活等因素可導致細胞內發生氧化應激，產生大量ROS，激活ROS/PARP通路[24]。ROS/PARP通路是DR發病機制中統一機制學說的關鍵通路。
高糖致氧化應激后，產生ROS進而損害細胞核中的DNA。DNA的損害后通過損傷修復系統激活PARP。PARP可以通過多個途徑激活DR發病的4大經典機制，多元醇通路、非酶糖基化終末產物機制、蛋白激酶C和氨基己糖通路[24]。高糖導致氧化應激可上調ANRIL表達，其可能機制除NF-κB通路外，亦有可能通過ROS/PARP通路而上調ANRIL的表達。近年研究發現，PARP與ANRIL之間亦存在相關性。Xu等[25]研究發現，肺腺癌組織中PARP含量與ANRIL之間呈正相關；而Zhu等[26]在人膀胱癌T24和EJ細胞中也發現PARP的增加與ANRIL增加具有一致性。由此推測，DR時ROS/PARP通路可能是上調ANRIL的另一條途徑。但多數研究結果所在病變范圍較為局限，DR過程中此通路是否依然存在及其具體調節過程仍有待進一步研究證實。相關研究結果也將為DR發病的統一機制學說提供新的補充。
2.3 ANRIL通過VEGF介導DR發病
Thomas等[2]研究發現，高糖環境下人視網膜內皮細胞（HREC）中VEGF和ANRIL表達增加；STZ誘導的糖尿病小鼠ANRIL的表達敲除后，視網膜組織中VEGF轉錄和蛋白質水平增加減弱。這提示DR發病過程中，ANRIL與VEGF的表達之間存在一定相關性。而Ruiz等[27]研究結果則表明，DR中VEGF含量異常升高是通過組蛋白乙酰化劑p300和多梳抑制復合物（PRC）2所介導，而后兩者的基因表達受到miR-200b調控。由此揭示了VEGF表達上調的機制。在ANRIL敲除動物中，PRC2亞基EZH2的水平顯著降低，而HREC中采用siRNA干擾ANRIL的表達后，逆轉了葡萄糖誘導的p300上調和miR-200b下調[2]。以上研究結果提示，DR發病過程中，miR-200b、p300及PRC2很可能是ANRIL上調VEGF表達的中介，相互作用共同參與DR的發生發展。
多梳基因家族（PcG）是重要的表觀遺傳修飾基因，PRC2作為PcG復合體的重要復合物之一，主要包括EZH2、SUZ1和EED，并通過組蛋白修飾發揮基因沉默作用[28]。該組蛋白的另一個組分是PRC1，具有組蛋白甲基轉移酶活性，是轉錄沉默染色質的標記[29-30]。Yap等[31]在前列腺癌中觀察到ANRIL表達水平增加，并且通過直接結合PRC參與CDKN2B/CDKN2A/ARF基因簇的順式抑制。Thomas等[32]在糖尿病腎病和糖尿病心肌病的研究中發現，ANRIL基因敲除的糖尿病小鼠組織中VEGF的表達明顯低于野生型糖尿病小鼠，并證明ANRIL對VEGF的調節可由PRC2復合物的EZH2增強子介導。這提示在糖尿病并發癥中，ANRIL與PRC之間存在相互作用并且介導VEGF的表達。此前，Thomas等[2]的另一研究揭露暴露于高糖的人RVEC以及糖尿病小鼠視網膜中EZH2表達上調，而敲除ANRIL后EZH2水平則顯著下調。使用全球甲基化酶阻斷劑DZNEP抑制PRC2的活性后，VEGF mRNA表達水平降低。這表明PRC2對VEGF具有調節作用。以上研究結果說明，ANRIL通過上調PRC2表達而導致VEGF上調，從而參與DR中RVEC的增生。
p300是一種可以催化組蛋白和非組蛋白的乙酰化蛋白，具有多種細胞功能，可乙酰化多種細胞內蛋白。p300是細胞內具有廣泛功能的轉錄激活因子，某些病毒蛋白與p300有相互作用并共同促進病毒復制[33]。Meseure等[34]在對乳腺癌的研究中發現，葡萄糖可以引起p300增加。高糖情況下p300可以參與介導ANRIL的相關調節改變，ANRIL與p300和其他增強子直接結合，使VEGF基因呈現高表達。同時，Thomas等[2]發現ANRIL敲除鼠的視網膜組織中p300的表達明顯下調，而siRNA阻斷ANRIL后p300與VEGF的表達明顯抑制。以上研究結果表明，DR時ANRIL上調p300表達，后者又使VEGF的表達上升，進而參與DR的進程。
miR-200是一種非編碼單鏈小分子RNA，其家族包含miR-200a、miR-200b，miR-200c和miR-429，miR-141兩簇。人類miR-200b位于1號染色體中，與miR-200a和miR-429作為多順反子轉錄本轉錄；miR-200c和miR-141位于12號染色體。小鼠中，這兩個簇分別位于4號和6號染色體[35]。miR-200b特定的轉錄起始位點位于其上游約4228 bp處[36]。miR-200b的異常表達在乳腺癌、結腸癌、鼻咽癌、尿路上皮癌和前列腺癌等中均有發現[37]。Mcarthur等[38]研究分析了來自大血管、視網膜毛細血管和大鼠視網膜內皮細胞中的mRNA水平和蛋白表達，在對miR-200b進行定位及其在大鼠和人視網膜中的功能分析后，發現DR miR-200b下調。同時，Li等[39]研究表明，miR-200b可以通過下調其靶基因VEGF-A以緩解DR發展。Meseure等[34]發現，炎癥性乳腺癌中ANRIL、PRC2/PRC1與致癌的miRNA之間存在復雜的相互作用，ANRIL對miRNA的抑制作用可能與PRC2/PRC1轉錄活動相關。而Thomas等[3]的研究表明，DR中ANRIL對VEGF的調節可被p300、miR-200b和PRC2影響。在上調miR-200b后，p300及PRC2的表達被明顯抑制，而基因敲除ANRIL也可達到同樣的效果。由此Thomas等[2]提出，高血糖條件下ANRIL通過降低miR-200b的表達，從而影響PRC2以及p300含量，后兩者的變化進一步介導DR的發病。
以上研究結果顯示，ANRIL與p300、miR-200b、EZH2協同調節VEGF在DR中的表達和功能。其調節通路為，DR時，高血糖刺激致ANRIL表達增加，ANRIL通過作用于PRC2，上調EZH2和p300水平；或下調miR-200b表達而提高p300、PRC2表達，共同上調VEGF的表達，后者導致微血管增生，參與DR的發生。
3 臨床展望
作為DR發病機制研究的新領域，多數lncRNA在DR發病中的具體作用機制依然存在大片空白，目前也無針對lncRNA靶向治療DR的臨床研究。如前所述，ANRIL被證實在DR的發病中起重要作用，特異性阻斷ANRIL及其相關通路，可能成為未來DR臨床治療中的新靶點。