臨床常用人眼識別癲癇顱內腦電異常放電致癇灶（EZ）定位的方式具有一定局限性，而目前通過提取顱內腦電特征進行致癇區定位的準確率也有待進一步提高。神經脆弱性作為一種運用動態網絡模型的新方法，在癲癇致癇區定位方面表現出潛在的應用價值。本文采用神經脆弱性分析方法對20名患者35次癲癇發作的立體定向腦電圖信號進行了分析，進而利用隨機森林模型對致癇灶電極進行了分類，并與通過短時傅里葉變換提取的六個不同頻段時頻特征的分類結果進行了比較。結果顯示，基于時頻分析的致癇灶電極工作特征曲線下面積（AUC）介于0.870（δ頻段）至0.956（高γ頻段）之間，且曲線下面積隨頻段頻率的升高而升高，而利用神經脆弱性進行分類的AUC可達0.957，且將神經脆弱性融合γ及高γ頻段時頻特性進行分類后AUC可進一步提升至0.969。本文驗證了神經脆弱性在識別癲癇致癇病灶方面的有效性，為進一步的臨床應用提供了理論參考。
引用本文： 尹寧, 賈哲沛, 王樂, 董宜林. 基于立體定向腦電圖的致癇區神經脆弱性分析. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(5): 837-842. doi: 10.7507/1001-5515.202211056 復制
0 引言
癲癇（epilepsy）是一種常見的慢性神經系統疾病，目前全球癲癇患者已經超過1 500萬[1-2]。大部分癲癇患者可以通過藥物治療獲得較好的療效，但仍有約30%的患者為藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）[3-5]，據統計約有50%的耐藥性癲癇為局灶性癲癇。對于這類患者，切除致癇區域（epileptogenic zone，EZ）可以完全消除癲癇發作[6-7]，然而手術效果與致癇區域的定位準確程度密切相關。
立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）是一種侵入性的腦電圖檢測技術，主要通過腦內電極的立體定向植入來記錄大腦深部結構的電活動，以確定癲癇發作起源及放電擴散的皮層區域[8-9]。癲癇發作時腦電圖中會出現棘波、尖波、棘慢復合波、尖慢復合波以及高度節律失調等癲癇特征波[10-11]。由于顱內腦電的電極植入量很大，通過肉眼識別單一電極記錄的五分鐘時長的癲癇特征波便要花費一個小時左右[12-13]，且人工閱圖也極易受到主觀性影響[14]，因此為了進一步提升癲癇異常波的識別速度和精度，癲癇腦電特征信號的提取分析顯得尤為重要。
癲癇腦電信號的時頻特征是目前識別致癇病灶最常用的特征，常用的提取方法主要包括短時傅里葉變換、小波變換等[15-16]。早期研究人員更關注癲癇β和γ頻段的快速放電或振蕩，有研究發現致癇區的某種特定電生理特征會在這些特定頻段有所表現[17-18]。近年來，高頻振蕩（high frequency oscillations，HFOs）的提出使得一些研究更關注于癲癇腦電高頻段的時頻特征[19]。基于HFOs和時頻分析的致癇區自動識別方法也得到了廣泛的應用。Jrad等[19]利用Gabor變換提取高頻段特征并結合支持向量機進行了致癇灶電極定位。Lai等[20]利用短時能量估計和卷積神經網絡方法結合HFOs對致癇灶進行了分類預測。雖然有研究證實HFOs與癲癇發生有著密不可分的關系[21]，然而現有手段還無法將生理性HFOs（80～200 Hz）和病理性HFOs（200～500 Hz）分別提取出來，因此基于HFOs的癲癇病灶定位研究也受到了一定質疑。
近期，Li等[22]提出了以一種動態網絡模型來預測癲癇發作以及致癇病灶定位的新方法，并命名為“神經脆弱性”。由于通常采集到的腦電信號都是徘徊在一個基線，而系統中每一個節點對干擾的承受能力不同，對于癲癇患者而言脆弱的神經元在較小的擾動作用下便會發生變化，因此只要計算在每個電極上使系統產生不穩定的最小擾動即可判斷電極是否位于致癇區域。與時頻分析不同的是，神經脆弱性方法不僅考慮了單個電極的特征，還將電極置于與其他電極間相互作用的動態網絡中并利用它在網絡中的特征進行致癇區定位。Li等[23]將神經脆弱性與包括不同頻段時頻特征在內的其他二十種常用于癲癇病灶定位的方式進行了對比，結果顯示神經脆弱性的預測準確率要高于其他特征。
致癇區域的判定是癲癇病灶切除手術的重要一環，目前對癲癇顱內腦電信號的研究往往只注重單一通道的特征分析，對于多通道之間相互聯系的研究相對較少，一些基于多通道特征進行致癇區定位方法的準確率也有待進一步提高。因此，本文以臨床采集的癲癇患者SEEG信號為基礎，分別提取癲癇發作前后的神經脆弱性特征以及不同頻段的時頻特征，利用隨機森林模型分別對致癇灶電極進行分類，并將神經脆弱性和時頻特征進行融合以進一步提升定位準確率，為神經脆弱性在癲癇定位的臨床應用提供理論參考。
1 方法
1.1 數據來源
本文的數據來源于天津市環湖醫院記錄的癲癇患者24小時SEEG信號。將記錄的數據按癲癇發作前30 s到癲癇結束截取數據，總共截取了20名患者共計35次癲癇發作時期的信號，并對所有癲癇SEEG數據進行重采樣、濾波、去偽跡等預處理。同時由具有豐富臨床經驗的醫生通過人工閱圖方式識別判斷并確定致癇灶電極與非致癇灶電極。
1.2 神經脆弱性
首先利用滑動時間窗將原始信號分為多個時間段，而后在每個時間窗內計算時間轉移矩陣，并以此為基礎計算最小擾動：
 |
其中 
，d為電極數目，n為時間窗內點的個數，且n>d，利用最小二乘的方式求解近似解A。A為單個時間窗內的時間轉移矩陣，計算矩陣A的最小列擾動，即導致電極產生不穩定所需的最小擾動 
，具體公式如下：
 |
 |
 |
其中 
，d為電極數目，
，
，
為第k個元素為1的單位向量。λ = σ + jω為設定的特征值，其中–1 < ω ≤ 1。所需最小擾動越小的電極發生癲癇的可能性越高。
在計算每個節點的最小擾動后進行歸一化：
 |
其中j代表時間窗所在位置，k代表電極位置，
即為神經脆弱性的大小。
2 結果
2.1 神經脆弱性分析及時頻分析結果
本文以預處理后的癲癇SEEG數據為研究對象，首先根據動態網絡模型對SEEG數據的神經脆弱性特征進行分析，得到癲癇患者SEEG信號神經脆弱性的時間分布熱圖。結果顯示癲癇發作前后不同患者致癇區域的神經脆弱性特征都發生了明顯變化。以P_01患者為例，圖1給出了P_01患者癲癇發作前30 s到發作后60 s的神經脆弱性分布，其中虛線為識別到的患者SEEG信號發生明顯變化的時間點，作為癲癇發作的起始時刻。由結果可以看出，在癲癇發作前不同電極的神經脆弱性存在差異，而癲癇發作后個別電極的脆弱性較發作前明顯升高。由于癲癇首先在一個或幾個電極發作而后擴散到多個電極，因此如圖中結果所示，致癇灶電極與非致癇灶電極之間的差異隨時間逐漸增大。
圖1
P_01患者神經脆弱性分布熱圖
Figure1.
Neural fragility heatmaps of P_01 patient
為了探究神經脆弱性在所有患者致癇和非致癇灶電極間的差異，本文計算了20名患者共計35次癲癇發作后致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性的均值，結果如圖2所示。其中，35名患者致癇區域的神經脆弱性為0.552 ± 0.146，非致癇區域為0.331 ± 0.127。配對樣本t檢驗結果顯示，癲癇患者致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性均值之間的差值為0.220，95%置信區間為0.189～0.251，具有統計學意義（P < 0.001）。
圖2
所有患者致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性的均值
Figure2.
Mean of neural fragility of EZ and nEZ electrodes in all patients
將預處理后的SEEG數據按頻率分為δ頻段（0.5～4 Hz）、θ頻段（4～8 Hz）、α頻段（8～13 Hz）、β頻段（13～30 Hz）、γ頻段（30～90 Hz）以及高γ頻段（90～250 Hz）六個頻段，利用短時傅里葉變換方法分析癲癇患者所有電極通道SEEG信號能量隨時間和頻率變化的整體情況，得到不同頻段時頻特征分布熱圖。以P_01患者為例，其每個頻段內的平均時頻譜分布結果如圖3所示。圖中橫軸為時間，縱軸為電極序號，虛線表示SEEG信號發生明顯變化的時刻。為了消除各頻段能量不同帶來的影響，同時避免因電極植入位置和深度不同所造成的時頻分布差異，以每一電極開始6 s的平均值為基線進行了歸一化處理。從結果可以看出，δ、θ、α和β頻段癲癇發作時的能量變化明顯高于γ和高γ頻段。此外在癲癇發作前δ、θ、α頻段能量也會間歇出現不規律的變化，而γ和高γ頻段則未出現較大的能量波動。
圖3
P_01患者不同頻段時頻圖
Figure3.
Time frequency presentation of different frequency bands of P_ 01 patient
2.2 基于神經脆弱性和時頻特征的病灶定位結果
本文通過隨機森林方法提取SEEG神經脆弱性以及不同頻段時頻譜特征對致癇灶電極和非致癇灶電極進行了分類。在分類過程中，將不同特征分布熱圖中各個電極第10*n（n=1, 2, ..., 10）分位數作為電極特征值，每次隨機抽取一名患者15%的電極為訓練集，全部電極為測試集，并反復進行10次，以減小隨機抽取的偶然性。圖4給出了運用隨機森林進行分類所得到的神經脆弱性以及6個頻段時頻譜特征分類結果的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）。從基于時頻譜特征的分類結果可以看出，γ頻段和高γ頻段的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.946和0.956，δ、θ、α、β頻段的曲線下面積分別為0.870、0.879、0.876、0.895，即γ和高γ頻段的預測準確率要明顯高于其余4個頻段，同時γ和高γ頻段預測的方差明顯小于其他頻段。結果還顯示，基于神經脆弱性的曲線下面積為0.957，與時頻譜分類結果相比，神經脆弱性具有更高的預測準確率。
圖4
癲癇SEEG不同特征分類ROC曲線
Figure4.
Receiver operating characteristic curves of different characteristics of epileptic SEEG
對7種特征的獨立樣本t檢驗結果如表1所示。結果表明，基于神經脆弱性、γ頻段和高γ頻段時頻譜與基于低頻段δ、θ、α和β頻段時頻譜的曲線下面積比較，差異均有統計學意義（P<0.001），而基于神經脆弱性、高γ和γ頻段時頻譜的曲線下面積之間差異無統計學意義。
表1
不同特征預測曲線下面積獨立樣本t檢驗
Table1.
Independent sample t-test for AUC of different features
進一步將神經脆弱性與時頻分析中效果最好的γ和高γ頻段的時頻特征相結合，分別在決策層通過系數加權的方式將單個結果融合成最終的公共決策從而對致癇病灶進行定位，相應的曲線下面積結果如表2所示。神經脆弱性分別融合γ頻段和高γ頻段后，曲線下面積分別為0.966和0.963，相較于單一特征的神經脆弱性分類結果有所提高，而γ、高γ和神經脆弱性三者進行融合的曲線下面積可進一步提升至0.969。
表2
不同特征融合的曲線下面積
Table2.
AUC of different feature fusion
3 討論
近二十年來的大量動物實驗及臨床試驗證明，頻率在80 Hz以上的信號與癲癇的發作息息相關。一系列使用SEEG、硬膜下電極或術中皮質腦電圖的回顧性研究顯示，手術切除產生高頻震蕩的組織可以達到良好的術后效果[24]。相比之下，低頻功率升高不能作為癲癇發作的特殊標志，這主要是由于低頻域信號的變化偶爾出現在發作間期或非病變區域所致[25]。本文中利用低頻段時頻譜的分類結果也證實了這一點，首先基于低頻段（δ、θ、α、β）時頻譜的分類準確率均低于高頻段（γ、高γ），其次低頻段預測準確率的平均方差也明顯高于高頻段。從時頻分布熱圖中可以看出，在癲癇發作前δ、θ、α頻段能量也會間歇出現不規律的波動，而γ和高γ頻段則未出現較大的能量波動，這些不規律的波動可能與其他腦活動有關，這也導致了低頻段時頻譜特征的分類效果較差。γ頻段（30～90 Hz）雖然不在高頻振蕩所在頻率范圍，但其分類準確率與其他低頻段相比明顯提升。在高頻振蕩還未得到普及之前，γ頻段時頻分析在癲癇病灶定位研究中占有一席之地[26]。
本文基于神經脆弱性的癲癇致癇區定位的曲線下面積為0.957，高于時頻特征，通過將神經脆弱性與高頻段時頻特征進行融合后定位的曲線下面積為0.969。時頻特征尤其是HFOs是癲癇病灶定位的常用方式，基于時頻分析的癲癇定位往往能取得不錯的效果，但大多數利用時頻特性進行病灶定位的研究忽視了各個電極間的聯系。目前的臨床實踐已有大量證據表明癲癇是一種網絡性疾病[27-28]。癲癇發作時單個電極所在區域發生的變化往往會首先引起研究者的關注，但電極間的聯系也不可忽視[29]。相對于時頻分析從單一電極出發的方法，神經脆弱性考慮了整個電極系統對單個節點的影響。另一類方式是基于相關或相干性計算癲癇各電極之間的信號關系來構建復雜網絡[30]，通過網絡中心度或聚類系數等特征參數進行病灶定位，雖然考慮了電極間的聯系，但由于在癲癇發作方面的復雜網絡方法仍缺乏理論支持，對最終的結果沒有合理的解釋，因此也還未取得廣泛認可。神經脆弱性在計算單個電極的致癇性時綜合考慮了所有電極信號對它產生的影響，同時從癲癇的結構脆弱性和網絡組織等方面來描述癲癇，因此可獲得較好的精度。本文通過提取癲癇患者神經脆弱性特征進行致癇灶電極與非致癇灶電極分類，驗證了該方法的有效性，并通過將神經脆弱性和高頻段時頻特性進行融合，進一步提升了致癇區定位的準確度。
4 總結
神經脆弱性方法從動態網絡模型的角度出發，綜合考慮了所有電極信號對單一電極的影響，在癲癇致癇區定位方面具有廣闊的應用前景。本文首先對癲癇患者SEEG信號進行了神經脆弱性分析，結果顯示所有患者癲癇發作前后致癇灶電極和非致癇灶電極的神經脆弱性均存在顯著差異。而后通過隨機森林模型對基于神經脆弱性和多個頻段時頻特征的分類結果進行了對比，結果表明基于神經脆弱性的分類準確率高于基于時頻特征的分類結果，同時將神經脆弱性和高頻段時頻特征進行融合的定位準確率得到進一步提升，提示神經脆弱性在致癇灶電極識別方面具有較高的精度，為癲癇病灶定位提供了參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：尹寧負責指導、修改和審校論文，賈哲沛負責數據分析處理、撰寫初稿和修改論文，王樂負責收集處理數據，董宜林負責修改和審校論文。
0 引言
癲癇（epilepsy）是一種常見的慢性神經系統疾病，目前全球癲癇患者已經超過1 500萬[1-2]。大部分癲癇患者可以通過藥物治療獲得較好的療效，但仍有約30%的患者為藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）[3-5]，據統計約有50%的耐藥性癲癇為局灶性癲癇。對于這類患者，切除致癇區域（epileptogenic zone，EZ）可以完全消除癲癇發作[6-7]，然而手術效果與致癇區域的定位準確程度密切相關。
立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）是一種侵入性的腦電圖檢測技術，主要通過腦內電極的立體定向植入來記錄大腦深部結構的電活動，以確定癲癇發作起源及放電擴散的皮層區域[8-9]。癲癇發作時腦電圖中會出現棘波、尖波、棘慢復合波、尖慢復合波以及高度節律失調等癲癇特征波[10-11]。由于顱內腦電的電極植入量很大，通過肉眼識別單一電極記錄的五分鐘時長的癲癇特征波便要花費一個小時左右[12-13]，且人工閱圖也極易受到主觀性影響[14]，因此為了進一步提升癲癇異常波的識別速度和精度，癲癇腦電特征信號的提取分析顯得尤為重要。
癲癇腦電信號的時頻特征是目前識別致癇病灶最常用的特征，常用的提取方法主要包括短時傅里葉變換、小波變換等[15-16]。早期研究人員更關注癲癇β和γ頻段的快速放電或振蕩，有研究發現致癇區的某種特定電生理特征會在這些特定頻段有所表現[17-18]。近年來，高頻振蕩（high frequency oscillations，HFOs）的提出使得一些研究更關注于癲癇腦電高頻段的時頻特征[19]。基于HFOs和時頻分析的致癇區自動識別方法也得到了廣泛的應用。Jrad等[19]利用Gabor變換提取高頻段特征并結合支持向量機進行了致癇灶電極定位。Lai等[20]利用短時能量估計和卷積神經網絡方法結合HFOs對致癇灶進行了分類預測。雖然有研究證實HFOs與癲癇發生有著密不可分的關系[21]，然而現有手段還無法將生理性HFOs（80～200 Hz）和病理性HFOs（200～500 Hz）分別提取出來，因此基于HFOs的癲癇病灶定位研究也受到了一定質疑。
近期，Li等[22]提出了以一種動態網絡模型來預測癲癇發作以及致癇病灶定位的新方法，并命名為“神經脆弱性”。由于通常采集到的腦電信號都是徘徊在一個基線，而系統中每一個節點對干擾的承受能力不同，對于癲癇患者而言脆弱的神經元在較小的擾動作用下便會發生變化，因此只要計算在每個電極上使系統產生不穩定的最小擾動即可判斷電極是否位于致癇區域。與時頻分析不同的是，神經脆弱性方法不僅考慮了單個電極的特征，還將電極置于與其他電極間相互作用的動態網絡中并利用它在網絡中的特征進行致癇區定位。Li等[23]將神經脆弱性與包括不同頻段時頻特征在內的其他二十種常用于癲癇病灶定位的方式進行了對比，結果顯示神經脆弱性的預測準確率要高于其他特征。
致癇區域的判定是癲癇病灶切除手術的重要一環，目前對癲癇顱內腦電信號的研究往往只注重單一通道的特征分析，對于多通道之間相互聯系的研究相對較少，一些基于多通道特征進行致癇區定位方法的準確率也有待進一步提高。因此，本文以臨床采集的癲癇患者SEEG信號為基礎，分別提取癲癇發作前后的神經脆弱性特征以及不同頻段的時頻特征，利用隨機森林模型分別對致癇灶電極進行分類，并將神經脆弱性和時頻特征進行融合以進一步提升定位準確率，為神經脆弱性在癲癇定位的臨床應用提供理論參考。
1 方法
1.1 數據來源
本文的數據來源于天津市環湖醫院記錄的癲癇患者24小時SEEG信號。將記錄的數據按癲癇發作前30 s到癲癇結束截取數據，總共截取了20名患者共計35次癲癇發作時期的信號，并對所有癲癇SEEG數據進行重采樣、濾波、去偽跡等預處理。同時由具有豐富臨床經驗的醫生通過人工閱圖方式識別判斷并確定致癇灶電極與非致癇灶電極。
1.2 神經脆弱性
首先利用滑動時間窗將原始信號分為多個時間段，而后在每個時間窗內計算時間轉移矩陣，并以此為基礎計算最小擾動：
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其中 ，d為電極數目，n為時間窗內點的個數，且n>d，利用最小二乘的方式求解近似解A。A為單個時間窗內的時間轉移矩陣，計算矩陣A的最小列擾動，即導致電極產生不穩定所需的最小擾動 ，具體公式如下：
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其中 ，d為電極數目，，， 為第k個元素為1的單位向量。λ = σ + jω為設定的特征值，其中–1 < ω ≤ 1。所需最小擾動越小的電極發生癲癇的可能性越高。
在計算每個節點的最小擾動后進行歸一化：
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其中j代表時間窗所在位置，k代表電極位置， 即為神經脆弱性的大小。
2 結果
2.1 神經脆弱性分析及時頻分析結果
本文以預處理后的癲癇SEEG數據為研究對象，首先根據動態網絡模型對SEEG數據的神經脆弱性特征進行分析，得到癲癇患者SEEG信號神經脆弱性的時間分布熱圖。結果顯示癲癇發作前后不同患者致癇區域的神經脆弱性特征都發生了明顯變化。以P_01患者為例，圖1給出了P_01患者癲癇發作前30 s到發作后60 s的神經脆弱性分布，其中虛線為識別到的患者SEEG信號發生明顯變化的時間點，作為癲癇發作的起始時刻。由結果可以看出，在癲癇發作前不同電極的神經脆弱性存在差異，而癲癇發作后個別電極的脆弱性較發作前明顯升高。由于癲癇首先在一個或幾個電極發作而后擴散到多個電極，因此如圖中結果所示，致癇灶電極與非致癇灶電極之間的差異隨時間逐漸增大。
圖1
P_01患者神經脆弱性分布熱圖
Figure1.
Neural fragility heatmaps of P_01 patient
為了探究神經脆弱性在所有患者致癇和非致癇灶電極間的差異，本文計算了20名患者共計35次癲癇發作后致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性的均值，結果如圖2所示。其中，35名患者致癇區域的神經脆弱性為0.552 ± 0.146，非致癇區域為0.331 ± 0.127。配對樣本t檢驗結果顯示，癲癇患者致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性均值之間的差值為0.220，95%置信區間為0.189～0.251，具有統計學意義（P < 0.001）。
圖2
所有患者致癇灶電極和非致癇灶電極神經脆弱性的均值
Figure2.
Mean of neural fragility of EZ and nEZ electrodes in all patients
將預處理后的SEEG數據按頻率分為δ頻段（0.5～4 Hz）、θ頻段（4～8 Hz）、α頻段（8～13 Hz）、β頻段（13～30 Hz）、γ頻段（30～90 Hz）以及高γ頻段（90～250 Hz）六個頻段，利用短時傅里葉變換方法分析癲癇患者所有電極通道SEEG信號能量隨時間和頻率變化的整體情況，得到不同頻段時頻特征分布熱圖。以P_01患者為例，其每個頻段內的平均時頻譜分布結果如圖3所示。圖中橫軸為時間，縱軸為電極序號，虛線表示SEEG信號發生明顯變化的時刻。為了消除各頻段能量不同帶來的影響，同時避免因電極植入位置和深度不同所造成的時頻分布差異，以每一電極開始6 s的平均值為基線進行了歸一化處理。從結果可以看出，δ、θ、α和β頻段癲癇發作時的能量變化明顯高于γ和高γ頻段。此外在癲癇發作前δ、θ、α頻段能量也會間歇出現不規律的變化，而γ和高γ頻段則未出現較大的能量波動。
圖3
P_01患者不同頻段時頻圖
Figure3.
Time frequency presentation of different frequency bands of P_ 01 patient
2.2 基于神經脆弱性和時頻特征的病灶定位結果
本文通過隨機森林方法提取SEEG神經脆弱性以及不同頻段時頻譜特征對致癇灶電極和非致癇灶電極進行了分類。在分類過程中，將不同特征分布熱圖中各個電極第10*n（n=1, 2, ..., 10）分位數作為電極特征值，每次隨機抽取一名患者15%的電極為訓練集，全部電極為測試集，并反復進行10次，以減小隨機抽取的偶然性。圖4給出了運用隨機森林進行分類所得到的神經脆弱性以及6個頻段時頻譜特征分類結果的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）。從基于時頻譜特征的分類結果可以看出，γ頻段和高γ頻段的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.946和0.956，δ、θ、α、β頻段的曲線下面積分別為0.870、0.879、0.876、0.895，即γ和高γ頻段的預測準確率要明顯高于其余4個頻段，同時γ和高γ頻段預測的方差明顯小于其他頻段。結果還顯示，基于神經脆弱性的曲線下面積為0.957，與時頻譜分類結果相比，神經脆弱性具有更高的預測準確率。
圖4
癲癇SEEG不同特征分類ROC曲線
Figure4.
Receiver operating characteristic curves of different characteristics of epileptic SEEG
對7種特征的獨立樣本t檢驗結果如表1所示。結果表明，基于神經脆弱性、γ頻段和高γ頻段時頻譜與基于低頻段δ、θ、α和β頻段時頻譜的曲線下面積比較，差異均有統計學意義（P<0.001），而基于神經脆弱性、高γ和γ頻段時頻譜的曲線下面積之間差異無統計學意義。
表1
不同特征預測曲線下面積獨立樣本t檢驗
Table1.
Independent sample t-test for AUC of different features
進一步將神經脆弱性與時頻分析中效果最好的γ和高γ頻段的時頻特征相結合，分別在決策層通過系數加權的方式將單個結果融合成最終的公共決策從而對致癇病灶進行定位，相應的曲線下面積結果如表2所示。神經脆弱性分別融合γ頻段和高γ頻段后，曲線下面積分別為0.966和0.963，相較于單一特征的神經脆弱性分類結果有所提高，而γ、高γ和神經脆弱性三者進行融合的曲線下面積可進一步提升至0.969。
表2
不同特征融合的曲線下面積
Table2.
AUC of different feature fusion
3 討論
近二十年來的大量動物實驗及臨床試驗證明，頻率在80 Hz以上的信號與癲癇的發作息息相關。一系列使用SEEG、硬膜下電極或術中皮質腦電圖的回顧性研究顯示，手術切除產生高頻震蕩的組織可以達到良好的術后效果[24]。相比之下，低頻功率升高不能作為癲癇發作的特殊標志，這主要是由于低頻域信號的變化偶爾出現在發作間期或非病變區域所致[25]。本文中利用低頻段時頻譜的分類結果也證實了這一點，首先基于低頻段（δ、θ、α、β）時頻譜的分類準確率均低于高頻段（γ、高γ），其次低頻段預測準確率的平均方差也明顯高于高頻段。從時頻分布熱圖中可以看出，在癲癇發作前δ、θ、α頻段能量也會間歇出現不規律的波動，而γ和高γ頻段則未出現較大的能量波動，這些不規律的波動可能與其他腦活動有關，這也導致了低頻段時頻譜特征的分類效果較差。γ頻段（30～90 Hz）雖然不在高頻振蕩所在頻率范圍，但其分類準確率與其他低頻段相比明顯提升。在高頻振蕩還未得到普及之前，γ頻段時頻分析在癲癇病灶定位研究中占有一席之地[26]。
本文基于神經脆弱性的癲癇致癇區定位的曲線下面積為0.957，高于時頻特征，通過將神經脆弱性與高頻段時頻特征進行融合后定位的曲線下面積為0.969。時頻特征尤其是HFOs是癲癇病灶定位的常用方式，基于時頻分析的癲癇定位往往能取得不錯的效果，但大多數利用時頻特性進行病灶定位的研究忽視了各個電極間的聯系。目前的臨床實踐已有大量證據表明癲癇是一種網絡性疾病[27-28]。癲癇發作時單個電極所在區域發生的變化往往會首先引起研究者的關注，但電極間的聯系也不可忽視[29]。相對于時頻分析從單一電極出發的方法，神經脆弱性考慮了整個電極系統對單個節點的影響。另一類方式是基于相關或相干性計算癲癇各電極之間的信號關系來構建復雜網絡[30]，通過網絡中心度或聚類系數等特征參數進行病灶定位，雖然考慮了電極間的聯系，但由于在癲癇發作方面的復雜網絡方法仍缺乏理論支持，對最終的結果沒有合理的解釋，因此也還未取得廣泛認可。神經脆弱性在計算單個電極的致癇性時綜合考慮了所有電極信號對它產生的影響，同時從癲癇的結構脆弱性和網絡組織等方面來描述癲癇，因此可獲得較好的精度。本文通過提取癲癇患者神經脆弱性特征進行致癇灶電極與非致癇灶電極分類，驗證了該方法的有效性，并通過將神經脆弱性和高頻段時頻特性進行融合，進一步提升了致癇區定位的準確度。
4 總結
神經脆弱性方法從動態網絡模型的角度出發，綜合考慮了所有電極信號對單一電極的影響，在癲癇致癇區定位方面具有廣闊的應用前景。本文首先對癲癇患者SEEG信號進行了神經脆弱性分析，結果顯示所有患者癲癇發作前后致癇灶電極和非致癇灶電極的神經脆弱性均存在顯著差異。而后通過隨機森林模型對基于神經脆弱性和多個頻段時頻特征的分類結果進行了對比，結果表明基于神經脆弱性的分類準確率高于基于時頻特征的分類結果，同時將神經脆弱性和高頻段時頻特征進行融合的定位準確率得到進一步提升，提示神經脆弱性在致癇灶電極識別方面具有較高的精度，為癲癇病灶定位提供了參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：尹寧負責指導、修改和審校論文，賈哲沛負責數據分析處理、撰寫初稿和修改論文，王樂負責收集處理數據，董宜林負責修改和審校論文。
