植入式腦機接口（BCI）因電極接近或植入大腦皮質，其空間分辨率和信噪比高，具有重要的臨床應用前景。然而，植入式BCI的手術和電極存在損傷腦組織的安全風險，其醫學應用面臨著倫理挑戰，而迄今為止少有文獻系統地考量這一問題。為促進該類BCI技術的臨床轉化，本文從降低植入式BCI手術和電極對腦組織損傷的風險、向患者提供定制的個性化植入式BCI治療、確保多學科協作的植入式BCI臨床應用、負責任地使用植入式BCI等方面考量植入式BCI醫學應用倫理規范，以期為植入式BCI醫學應用倫理規范的研究及制定提供思考與借鑒。
引用本文： 張喆, 陳衍肖, 趙旭, 王帆, 丁鵬, 趙磊, 伏云發. 植入式腦機接口醫學應用倫理規范考量. 生物醫學工程學雜志, 2024, 41(1): 177-183. doi: 10.7507/1001-5515.202309083 復制
0 引言
醫學是腦機接口（brain-computer interface，BCI）技術最主要的潛在應用領域之一，BCI發展將給醫學實踐帶來深刻的變革[1]。隨著BCI的臨床轉化應用，出現了BCI醫學學科，未來可能會出現BCI專業。然而，BCI醫學應用也引發了倫理問題，其中人們尤為擔憂或關注植入式BCI醫學應用引發的倫理問題[2-3]。
非植入式BCI通常將電極放置在頭皮上，采集位置遠離大腦皮質，電極對腦組織沒有損傷，采集的信號反映了大量神經元的綜合活動，其空間分辨率低，同時神經元電活動經腦脊液、頭骨、軟組織和頭皮的傳輸使信噪比較低[2]，如功能性核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和腦電圖（electroencephalogram，EEG）等。而植入式BCI因電極更接近或植入大腦皮質，可以記錄更精確的神經元活動，其空間分辨率和信噪比高，有潛力用于中樞神經系統相關疾病的治療或康復，特別是嚴重腦疾病，如肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、閉鎖綜合征（locked-in syndrome，LIS）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、重度抑郁癥和焦慮癥、精神分裂癥和阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）等[1]。然而，植入式BCI的手術和電極存在損傷腦組織的安全風險，其醫學應用會面臨倫理挑戰，而迄今為止少有文獻系統地考量這一問題。
為此，本文從知情同意權、對腦組織的損傷、個性化BCI治療、身份認同感、代理權的行使和分享、神經隱私保護、多學科協作、如何負責任地使用以及獲取和繼續使用植入式BCI、研究報告和科普規范以及特定問題的特定倫理規范等方面考量了植入式BCI醫學應用倫理規范。
1 植入式BCI醫學應用倫理規范考量
隨著植入式BCI的發展，完全植入式BCI系統有望在未來十年內進入臨床[2]。植入式BCI通常需要手術在顱內放置電極采集神經信號，如圖1所示，可通過硬膜外或硬膜下皮層腦電圖（electrocorticogram，ECoG）記錄局部場電位（local field potential，LFP），也可通過皮層內植入電極記錄單個神經元活動（尖峰發放）[3-4]。除此而外，還可以經大腦深層結構（深部電極）測量神經活動（立體腦電圖），以及通過大腦血管系統在皮層區域附近微創放置電極（血管內電極）記錄腦信號[5]等。這些記錄方法存在著損傷腦組織的安全風險，因此，對植入式BCI醫學應用潛在收益與腦組織損傷安全風險的權衡尤為重要，收益應大于風險，這就要求該類技術未來需要有變革性的突破[2, 5-7]。以下是植入式BCI醫學應用應考慮的倫理規范[2, 5-7]。
圖1
BCI所利用的3種不同的大腦電活動記錄位置和檢測方式
a. 大腦電活動位置的不同記錄；b. 檢測大腦電活動的不同方式：EEG、ECoG和LFP/SPIKES
Figure1. Three different recording locations and detection methods of brain electrical activity used by BCIa. different recordings of the location of electrical activity in the brain; b. different ways to detect electrical activity in the brain: EEG, ECoG, and LFP/SPIKES
1.1 確保患者參與植入式BCI研究或使用的知情同意權
患者在參與植入式BCI研究或使用該技術前，研究者和臨床醫生有責任讓患者獲得有關植入式BCI的充分信息，了解該技術的安全風險、收益和替代方案，并由具有明確決策能力的患者做出是否參與研究或使用的決定[5, 8]。對于能正常交流的成年患者來說，他們能夠行使自己的知情同意權，但那些不能正常交流或喪失交流能力的患者則難以行使知情同意權，如LIS患者與晚期ALS患者等存在嚴重的交流障礙，對于這類患者，行使知情同意權是一個具有挑戰性的問題，需要精心制定程序[9-10]。例如，可通過非植入式BCI設備恢復與患者的交流，設計相應問卷以獲得本人的知情同意等，同時征求這類患者監護人的意見。
此外，未成年患者的知情同意也涉及患者本人與監護人兩方面的情況。在參與植入式BCI研究或使用前，在沒有征得患者明確同意的情況下獲得父母的替代同意不應被視為足以進行此類干預[2]。反之亦然，除了患者本人的知情同意外，其監護人的知情同意也應納入考量。因此，在植入式BCI研究或使用前，須征得未成年患者及其監護人的明確同意，方可進行此類干預。
1.2 降低植入式BCI電極對腦組織損傷的風險
植入式BCI需要采用手術進行電極植入，會有感染或損傷的風險，可能會對患者的大腦產生某些不可逆轉的影響[1]，應盡量降低手術在皮質內植入電極時對受試者或用戶的局部腦組織損傷或感染的風險。
盡管通過皮質內電極記錄信號的BCI在通信速度和準確性方面取得的結果非常顯著，但需要考量決定該類BCI在目標人群中可用性的其他因素[11]。第一個重要因素是皮層內電極記錄的神經信號的可靠性。就目前技術水平而言，皮層內電極記錄的神經信號相對不穩定，在數小時、數天和數周內顯示出可變性[12-16]，這種可變性降低了解碼精度，并且需要頻繁校準。第二個因素是皮質內電極采集到的可用信號持續時間的穩定性。現有證據表明，植入電極與腦組織或皮層有不良的相互作用，其生物相容性隨時間變差，這會導致采集的信號質量隨時間的推移而下降[17]，最終造成植入式BCI失效，如果要再次使用，可能需要二次手術。第三個因素是皮質內BCI通信的可行性。盡管將皮質內BCI用于嚴重運動障礙患者（包括幾名ALS患者）通信的研究表明了該方法初步的可行性，但目標人群在日常生活中獨立使用皮質內BCI通信的實用性以及與之相關的用戶滿意度仍有待充分研究。
在臨床上，ECoG已用于癲癇患者術前評估，以定位癲癇病灶和腦的重要功能區域。與皮質內電極記錄的神經信號相比，ECoG電極記錄的神經信號相對穩定可靠，不需要頻繁校準，所采集的可用信號持續時間長。有研究表明，ECoG-BCI控制信號在植入多年后仍然保持穩定[18]，使用ECoG一段時間后，患者仍然在日常生活中使用該系統且對系統的滿意度很高[18-19]。總體而言，ECoG電極記錄方法通常比皮質內電極記錄方法安全風險小，可作為后者的替代方案。
1.3 向患者提供定制式的個性化/精準植入式BCI治療
植入式BCI的一個醫學目標是調節并適應患者個體之間在神經水平和社會功能水平上存在的差異性或多樣性，臨床醫生有責任根據這些差異為特定用戶定制個性化的BCI治療方案[20]，對患者實行精準治療，否則，可能影響療效。例如，可先利用非植入式BCI（fMRI-BCI、EEG-BCI等）檢測患者的腦信號質量，根據患者神經活動特征制定個性化的治療方案，評估非植入式BCI的治療效果。如果非植入式BCI的治療效果不滿意，可進一步考慮植入式BCI，并且根據患者個體差異，對植入電極的位置進行個性化定制。
1.4 降低植入式BCI影響患者身份感/認同感的風險
身份感指人對自己身份的認同程度，選擇獲得并使用植入式BCI設備可能會影響現在和將來的身份感[6]。人們有可能擔心使用植入式BCI設備會使自己變為“電子人狀態”，即人體的器官與穿戴的機械電子裝置融為一體，使得人機界限模糊，導致自我認同感降低[6, 21]。BCI醫學的一個目標是協助患者做出真實的生活選擇，關于植入式BCI設備將如何影響現在和將來的身份感的問題，臨床醫生有責任與患者一起探討并作出選擇[22]。
患者身份感/認同感的降低可能會改變BCI用戶的個性/人格。BCI用戶本應具有獨特的個性、良好的自我意識和心理狀態，而不是與機器高度融為一體，改變或喪失某些個性。盡管大腦與機器需要協同工作（腦機協同），但用戶在使用BCI過程中，應保持其自主性和判斷能力。
1.5 幫助使用植入式BCI的患者行使和分享代理權
BCI技術引起的代理問題是指使用BCI的患者對BCI技術的控制權問題，即患者是否對BCI的控制存在自主意識，是否是患者發出的指令去控制BCI完成某個任務。患者有可能對BCI的控制行為產生質疑，懷疑是否是由自己控制BCI，因此臨床醫生有責任幫助患者管理代理權的不確定性，承擔相關責任，并在適當的情況下與他人（例如與護理人員）分享代理權[1]。臨床醫生與患者可定期對植入式BCI進行校準，設計問卷讓患者做出對應的回答，即對多種主動式和誘發式等范式獲得的特定信號和結果進行分析，以判斷當前BCI設備是否是由患者控制。最為重要的是，研發者提應高植入式BCI系統的穩定性、可靠性和準確性，避免系統缺陷導致的故障。
1.6 保護使用植入式BCI患者的神經隱私
中樞神經隱私是指個體的中樞神經結構和神經功能活動信息。人類個體的中樞神經信息可能隱含了個體的隱私信息，如疾病信息、醫療狀況細節等。使用植入式BCI涉及的數據安全或神經隱私是研究參與者和使用者關注的一個重要問題[23]。若患者的隱私數據泄露，可能會被不法分子利用以獲取利益，因此至關重要的是確保神經數據不被實施治療之外的機構利用[12]。目前，無線皮質內BCI記錄的信號通常由穿過頭骨和頭皮的物理導線和連接器傳輸到外部計算機，將數據存儲在計算機或云端為個人或組織跟蹤甚至操縱患者心理活動提供了可能[24]，這會面臨數據安全的風險[25]。
臨床醫生有責任幫助患者建立和管理與BCI設備收集和控制信息相關的神經隱私[1]。立法機關應制定嚴格的法律法規減輕對患者神經隱私的威脅。此外，在技術層面上，一種方案是采用適當的加密算法和設計限制，防止第三方的入侵[26]，從而消除大部分的安全風險[9]；另外一種方案是可結合“（電路）板上”計算，以減少與外部計算機持續連接的必要性，從而防止操控刺激或解碼協議[27]。
1.7 確保多學科協作的植入式BCI臨床應用
為了降低植入式BCI臨床應用的風險，需要多學科的協作。植入式BCI對患者的價值取決于其愿望和需求、疾病階段、殘留的能力、生活環境、支持系統等因素[5]，因此，采用植入式BCI的決定具有復雜性和重要性。該決定應由一個多學科團隊來共同商議，除康復專家或言語治療師外，還包括神經外科醫生、神經科醫生、理療師、神經學家、麻醉師、心理學家、社會工作者、倫理學家、主治醫師和神經工程師等，由這樣的跨學科團隊進行術前評估和長期隨訪[2, 5, 28]。為了標準化和優化這一多學科協作過程，最終可能需要在康復、替代和增強交流技術以及言語治療領域建立專門的BCI子專業[29]。BCI臨床亞專業也有助于優化患者和護理人員的培訓過程，并在日常生活使用中提供最優的持續支持[5]。
1.8 遵循利大于弊的原則以及負責任地使用植入式BCI
醫生對患者負責任地實施植入式BCI的關鍵是在潛在收益與風險和負擔之間進行權衡，始終遵循潛在收益大于風險和負擔的原則[5]。進一步和更廣泛地引入植入式BCI時，除了醫療器械監管審批通常涉及的方面（包括療效和安全性）之外，還應仔細評估其他重要方面，包括準確性、可靠性、有用性、可用性和隱私[5]。以下是對使用植入式BCI風險-收益評估的三個方面。
（1）為了實現植入式BCI的最佳效益，需要為患者選擇植入BCI的最佳時機。以ALS患者為例，在交流功能喪失時為ALS患者提供治療更符合患者需求。然而，醫生在判斷患者何時選擇植入BCI時存在困難，是患者在最初診斷為ALS后不久即選擇植入，還是在患者需要通過植入式BCI技術維持交流和控制時選擇[30]，不同植入時機對患者來說差異較大。
（2）降低植入式BCI技術對患者自主性可能產生的副作用。BCI可通過保持或恢復交流來提高自主性。然而，人們擔心BCI可能限制患者控制交流的方式，即擔心只能按照BCI提供的方式交流，從而降低了自主性[31]。例如，如何確定觀察到的（經BCI介導的）結果與患者真實的意圖一致[32]，“是”總是意味著“是”，抑或是BCI解碼的錯誤？
（3）需要明確植入式BCI已執行操作和已發送信息的責任歸屬。大多數受訪的利益相關者一致認為，BCI用戶應對在BCI設備幫助下執行的操作和發送的信息負責[33]，用戶要承擔誤操作的責任。然而，BCI系統本身可能因缺陷而發送誤操作或錯誤信息（BCI系統缺陷風險），因此責任歸屬是一個問題。關于責任歸屬的問題，目前從法律和倫理角度來看還沒有達成共識[31]。
1.9 確保患者獲取和繼續使用植入式BCI
由于植入式BCI屬于新興技術，造價高昂，獲得參與該技術的研究和使用機會是有限的，因此患者獲取和繼續使用它的機會，涉及到公平公正問題。進行相應的研究需要大量的資金來支付與植入相關的硬件、醫療和手術費用，以及BCI訓練所需的人員費用。此外，植入式BCI需要穩定和支持性的社會和家庭環境，這可能會將較低資源環境（如非城市地區）的邊緣化人群排除在外[5]。例如，已有研究發現采用深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）（本質上，DBS屬于植入式BCI的一種類型）治療帕金森病的機會存在種族差異[34]，這是對公平獲取植入式BCI機會問題的一個警示。
植入式BCI的獲取問題也可能延伸到BCI設備試驗結束之后[35-36]。《赫爾辛基宣言》（2013年）和國際醫學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）指南（2016年）等國際法規，要求研究贊助商和研究人員應為受益于研究治療的參與者做出安排，以促進其繼續獲得治療，或在試驗完成后提供同等的替代方案。從臨床的角度，ALS患者最終能夠使用植入式BCI進行交流，需要保證設備本身、與植入相關的醫療程序以及培訓和持續支持所需的增強和替代交流設備或BCI專家的費用在醫療保險范圍內[29]。如果這些費用不在醫療保險范圍內，有些患者會因負擔不起而失去使用該技術的機會。從更成熟的神經技術應用（如DBS[37]）中吸取的經驗教訓可能有助于指導植入式BCI的臨床推廣。
1.10 規范植入式BCI研究報告和科普
隨著BCI技術的不斷發展，相關研究者在國內外期刊或會議上發表了許多有關BCI的文獻[38-41]，也出版了相關著作[42-44]，但這些文獻和著作往往專業性較強，對于潛在的BCI用戶、用戶之外的其他人或公眾、社會組織來說難以理解[6]。目前，一些媒體在報道BCI技術現狀、新成果并對其未來進行展望時，存在過于夸大和不切實際的內容，可能會誤導公眾及社會組織對BCI技術產生錯誤的認知，如對BCI技術抱有過高的期望，從長遠來看，這不利于BCI技術的發展和產業轉化。為了避免公眾對BCI技術抱有不合理的期望，研究人員在解釋BCI潛力時必須小心、謹慎、誠實。這也再次突顯了BCI研究人員的重要職責，即如實地描述BCI技術的機遇與局限性，從而避免公眾對BCI產生過高的期望[6]。
BCI科普工作或著作應具備一定的規范性，包括：① 科學性：采用嚴謹的邏輯思維，以全面發展的觀點，把成熟、切實可行的BCI科學技術介紹給廣大讀者；② 思想性：采用科學的世界觀和方法論，提高人們的BCI科學認知水平；③ 通俗性：采用簡明扼要、深入淺出的文字介紹BCI科技知識，使之生動易懂；④ 藝術性：采用文藝形式，以形象思維表現BCI，使之生動有趣，引人入勝；⑤ 知識性：提供有關BCI的科學知識。
1.11 對特定疾病、疾病特定階段或特定患者的倫理考量
植入式BCI技術應用的主要目標人群是因嚴重運動障礙而失去與外部世界交流的患者，如晚期ALS患者、LIS患者、帕金森病患者等。迄今為止關于ALS患者的BCI研究已取得了重要進展[19, 45-46]，需要將植入式BCI技術轉化為臨床應用[46]；植入式BCI也是實現LIS患者交流的一種解決方案，應提高其可用性，向LIS患者推廣應用[47]；植入式BCI還是帕金森病患者運動障礙神經調節的一種方案[48]；另外，患有嚴重神經障礙的兒童，如四肢癱瘓性腦癱或頸椎損傷，也可以從這項技術中受益[2]。對這些患者來說，需要針對特定疾病、疾病特定階段或特定患者補充特定的倫理考量。下面以晚期ALS患者和嚴重神經障礙兒童為例，進行特定的倫理考量。
1.11.1 晚期ALS患者
本節從兩個方面進行考慮。第一個方面，應及時告知晚期ALS患者接受氣管造口術有創通氣（tracheostomy invasive ventilation，TIV）和植入式BCI的可能性和后果。ALS管理的中心主題是幫助患者解決與進行性運動障礙和TIV使用有關的口頭或書面交流能力的喪失[5]。ALS患者如果希望在呼吸衰竭之后繼續生活，將需要有替代的交流策略，因為患者無法交流的癥狀很可能遍布疾病的各個階段，在這些階段，基于肌肉的交流控制變得越來越困難[49]。從醫學角度來看，晚期ALS患者所需手術干預的時機可能適用于TIV和植入式BCI。因此，植入式BCI的臨床應用需要制定程序，旨在及時告知晚期ALS患者接受TIV和植入式BCI的可能性和后果，以幫助他們參與有關這些技術的自愿和知情決策過程[5]。
第二個方面，應在推廣和使用植入式BCI之前，以及植入式BCI使用過程中，形成或發展出植入式BCI臨床應用的基本原則，并在嚴重運動障礙患者的日常生活環境中廣泛驗證這些原則[5]。護理ALS患者的醫療保健專業人員應充分了解與ALS患者植入BCI相關的潛在風險、益處、考慮因素和程序，并確保相關設備的臨床推廣和有效使用。因此，在ALS的多學科管理中，應鼓勵BCI研究人員，一級、二級和三級最終用戶，以及其他利益相關者圍繞是否、如何、為誰以及何時植入BCI，進行全面、積極和持續的討論。
1.11.2 嚴重神經/精神障礙兒童患者
本節從三個方面進行考慮。第一個方面，用于嚴重神經障礙兒童的植入式BCI需要對解碼算法、校準協議進行調整，并選擇適合兒科人群的BCI執行器。
第二個方面，植入式BCI在兒童患者中的臨床試驗應制訂在試驗完成后對患者進行長期護理的明確計劃。其中包括是否移除顱內電極陣列或將之永久植入以便居家使用，如果永久植入長期使用，則應在軟件更新、模型校準、硬件更改以及財務支持方面采取保障措施，以確保兒童患者的長期護理[2]。
第三個方面，從研究的角度來看，一些與植入式記錄［如立體三維腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）］相關的BCI研究，將有助于積累在不同年齡兒童患者中使用和校準BCI的專業知識，在此基礎上構建可供臨床使用的完全可植入BCI系統，從而避免可能出現的倫理風險。
2 討論與展望
2.1 植入式BCI與非植入式BCI醫學應用倫理規范的區別
從有無植入電極的角度，BCI技術有植入式（有創）和非植入式（無創）兩大類，這兩類均具有潛在的醫學應用前景[1]。就目前技術水平而言，植入式BCI可能會比非植入式BCI的醫學應用帶來更多的安全問題，但患者可能從植入式BCI獲得更大的益處[19, 47]。為了更有利于這兩類BCI的發展及臨床轉化應用，有必要區別對待這兩類BCI的醫學應用倫理規范[6]。
非植入式BCI技術不需要手術，對腦組織沒有損傷，因此面臨的倫理問題沒有植入式BCI的嚴重或突出。但是，盡管非植入式BCI對患者或用戶無直接身體傷害，也可能因設備的缺陷（如技術不成熟或不穩定等）對患者或用戶身體產生間接傷害，導致不良結果的BCI系統缺陷風險。因此，仍應致力于降低非植入式BCI系統缺陷風險，提高系統的技術成熟度和穩定性。
植入式BCI醫學應用可以借鑒非植入式BCI醫學應用倫理規范的要素，如：確保患者知情同意權、提供定制式的個性化/精準BCI治療、降低身份感/認同感的風險、幫助患者行使和分享代理權、保護神經隱私、確保多學科協作、負責任地使用BCI、確保獲取和使用BCI的公平機會[7]等。在此基礎上，針對植入式BCI的作用和風險特點，進一步完善相關倫理規范的制定。
2.2 期待植入式BCI技術有變革性的突破
醫學目標是考量BCI醫學應用倫理規范的現有框架，要求BCI的研發及應用不違背醫學目標，與醫學目標不一致的BCI活動或行為可能被認為在倫理上是可疑的，應及時終止此類BCI研究及應用。
雖然現階段植入式BCI技術醫學應用面臨諸多倫理挑戰，如存在對患者腦組織損傷的風險、泄露患者神經隱私的風險、面臨特殊患者難以行使知情同意權的挑戰以及技術不成熟帶來的未知隱患等，但隨著植入式BCI技術的發展，其相關手術將更先進更成熟，手術及植入物（如電極）對腦組織的損傷程度將大幅降低，從而提高該類BCI的安全性，減小其醫學應用面臨的倫理風險。
3 結束語
為促進植入式BCI技術的臨床轉化，本文針對該類BCI醫學應用面臨的倫理挑戰，考量了與之相關的倫理規范問題，包括降低植入式BCI手術和電極對腦組織損傷的風險、向患者提供定制的個性化植入式BCI治療、確保多學科協作的植入式BCI臨床應用、負責任地使用植入式BCI等11個方面。期望本文為植入式BCI醫學應用倫理規范的研究及制定提供參考與借鑒。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張喆為主要撰寫人，完成相關文獻資料的收集及論文初稿的寫作；趙旭負責寫作指導和審核；陳衍肖負責文獻調研和寫作意見；王帆負責文獻調研；丁鵬和趙磊負責寫作指導；伏云發為論文的負責人及主要審核人。
0 引言
醫學是腦機接口（brain-computer interface，BCI）技術最主要的潛在應用領域之一，BCI發展將給醫學實踐帶來深刻的變革[1]。隨著BCI的臨床轉化應用，出現了BCI醫學學科，未來可能會出現BCI專業。然而，BCI醫學應用也引發了倫理問題，其中人們尤為擔憂或關注植入式BCI醫學應用引發的倫理問題[2-3]。
非植入式BCI通常將電極放置在頭皮上，采集位置遠離大腦皮質，電極對腦組織沒有損傷，采集的信號反映了大量神經元的綜合活動，其空間分辨率低，同時神經元電活動經腦脊液、頭骨、軟組織和頭皮的傳輸使信噪比較低[2]，如功能性核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和腦電圖（electroencephalogram，EEG）等。而植入式BCI因電極更接近或植入大腦皮質，可以記錄更精確的神經元活動，其空間分辨率和信噪比高，有潛力用于中樞神經系統相關疾病的治療或康復，特別是嚴重腦疾病，如肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、閉鎖綜合征（locked-in syndrome，LIS）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、重度抑郁癥和焦慮癥、精神分裂癥和阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）等[1]。然而，植入式BCI的手術和電極存在損傷腦組織的安全風險，其醫學應用會面臨倫理挑戰，而迄今為止少有文獻系統地考量這一問題。
為此，本文從知情同意權、對腦組織的損傷、個性化BCI治療、身份認同感、代理權的行使和分享、神經隱私保護、多學科協作、如何負責任地使用以及獲取和繼續使用植入式BCI、研究報告和科普規范以及特定問題的特定倫理規范等方面考量了植入式BCI醫學應用倫理規范。
1 植入式BCI醫學應用倫理規范考量
隨著植入式BCI的發展，完全植入式BCI系統有望在未來十年內進入臨床[2]。植入式BCI通常需要手術在顱內放置電極采集神經信號，如圖1所示，可通過硬膜外或硬膜下皮層腦電圖（electrocorticogram，ECoG）記錄局部場電位（local field potential，LFP），也可通過皮層內植入電極記錄單個神經元活動（尖峰發放）[3-4]。除此而外，還可以經大腦深層結構（深部電極）測量神經活動（立體腦電圖），以及通過大腦血管系統在皮層區域附近微創放置電極（血管內電極）記錄腦信號[5]等。這些記錄方法存在著損傷腦組織的安全風險，因此，對植入式BCI醫學應用潛在收益與腦組織損傷安全風險的權衡尤為重要，收益應大于風險，這就要求該類技術未來需要有變革性的突破[2, 5-7]。以下是植入式BCI醫學應用應考慮的倫理規范[2, 5-7]。
圖1
BCI所利用的3種不同的大腦電活動記錄位置和檢測方式
a. 大腦電活動位置的不同記錄；b. 檢測大腦電活動的不同方式：EEG、ECoG和LFP/SPIKES
Figure1. Three different recording locations and detection methods of brain electrical activity used by BCIa. different recordings of the location of electrical activity in the brain; b. different ways to detect electrical activity in the brain: EEG, ECoG, and LFP/SPIKES
1.1 確保患者參與植入式BCI研究或使用的知情同意權
患者在參與植入式BCI研究或使用該技術前，研究者和臨床醫生有責任讓患者獲得有關植入式BCI的充分信息，了解該技術的安全風險、收益和替代方案，并由具有明確決策能力的患者做出是否參與研究或使用的決定[5, 8]。對于能正常交流的成年患者來說，他們能夠行使自己的知情同意權，但那些不能正常交流或喪失交流能力的患者則難以行使知情同意權，如LIS患者與晚期ALS患者等存在嚴重的交流障礙，對于這類患者，行使知情同意權是一個具有挑戰性的問題，需要精心制定程序[9-10]。例如，可通過非植入式BCI設備恢復與患者的交流，設計相應問卷以獲得本人的知情同意等，同時征求這類患者監護人的意見。
此外，未成年患者的知情同意也涉及患者本人與監護人兩方面的情況。在參與植入式BCI研究或使用前，在沒有征得患者明確同意的情況下獲得父母的替代同意不應被視為足以進行此類干預[2]。反之亦然，除了患者本人的知情同意外，其監護人的知情同意也應納入考量。因此，在植入式BCI研究或使用前，須征得未成年患者及其監護人的明確同意，方可進行此類干預。
1.2 降低植入式BCI電極對腦組織損傷的風險
植入式BCI需要采用手術進行電極植入，會有感染或損傷的風險，可能會對患者的大腦產生某些不可逆轉的影響[1]，應盡量降低手術在皮質內植入電極時對受試者或用戶的局部腦組織損傷或感染的風險。
盡管通過皮質內電極記錄信號的BCI在通信速度和準確性方面取得的結果非常顯著，但需要考量決定該類BCI在目標人群中可用性的其他因素[11]。第一個重要因素是皮層內電極記錄的神經信號的可靠性。就目前技術水平而言，皮層內電極記錄的神經信號相對不穩定，在數小時、數天和數周內顯示出可變性[12-16]，這種可變性降低了解碼精度，并且需要頻繁校準。第二個因素是皮質內電極采集到的可用信號持續時間的穩定性。現有證據表明，植入電極與腦組織或皮層有不良的相互作用，其生物相容性隨時間變差，這會導致采集的信號質量隨時間的推移而下降[17]，最終造成植入式BCI失效，如果要再次使用，可能需要二次手術。第三個因素是皮質內BCI通信的可行性。盡管將皮質內BCI用于嚴重運動障礙患者（包括幾名ALS患者）通信的研究表明了該方法初步的可行性，但目標人群在日常生活中獨立使用皮質內BCI通信的實用性以及與之相關的用戶滿意度仍有待充分研究。
在臨床上，ECoG已用于癲癇患者術前評估，以定位癲癇病灶和腦的重要功能區域。與皮質內電極記錄的神經信號相比，ECoG電極記錄的神經信號相對穩定可靠，不需要頻繁校準，所采集的可用信號持續時間長。有研究表明，ECoG-BCI控制信號在植入多年后仍然保持穩定[18]，使用ECoG一段時間后，患者仍然在日常生活中使用該系統且對系統的滿意度很高[18-19]。總體而言，ECoG電極記錄方法通常比皮質內電極記錄方法安全風險小，可作為后者的替代方案。
1.3 向患者提供定制式的個性化/精準植入式BCI治療
植入式BCI的一個醫學目標是調節并適應患者個體之間在神經水平和社會功能水平上存在的差異性或多樣性，臨床醫生有責任根據這些差異為特定用戶定制個性化的BCI治療方案[20]，對患者實行精準治療，否則，可能影響療效。例如，可先利用非植入式BCI（fMRI-BCI、EEG-BCI等）檢測患者的腦信號質量，根據患者神經活動特征制定個性化的治療方案，評估非植入式BCI的治療效果。如果非植入式BCI的治療效果不滿意，可進一步考慮植入式BCI，并且根據患者個體差異，對植入電極的位置進行個性化定制。
1.4 降低植入式BCI影響患者身份感/認同感的風險
身份感指人對自己身份的認同程度，選擇獲得并使用植入式BCI設備可能會影響現在和將來的身份感[6]。人們有可能擔心使用植入式BCI設備會使自己變為“電子人狀態”，即人體的器官與穿戴的機械電子裝置融為一體，使得人機界限模糊，導致自我認同感降低[6, 21]。BCI醫學的一個目標是協助患者做出真實的生活選擇，關于植入式BCI設備將如何影響現在和將來的身份感的問題，臨床醫生有責任與患者一起探討并作出選擇[22]。
患者身份感/認同感的降低可能會改變BCI用戶的個性/人格。BCI用戶本應具有獨特的個性、良好的自我意識和心理狀態，而不是與機器高度融為一體，改變或喪失某些個性。盡管大腦與機器需要協同工作（腦機協同），但用戶在使用BCI過程中，應保持其自主性和判斷能力。
1.5 幫助使用植入式BCI的患者行使和分享代理權
BCI技術引起的代理問題是指使用BCI的患者對BCI技術的控制權問題，即患者是否對BCI的控制存在自主意識，是否是患者發出的指令去控制BCI完成某個任務。患者有可能對BCI的控制行為產生質疑，懷疑是否是由自己控制BCI，因此臨床醫生有責任幫助患者管理代理權的不確定性，承擔相關責任，并在適當的情況下與他人（例如與護理人員）分享代理權[1]。臨床醫生與患者可定期對植入式BCI進行校準，設計問卷讓患者做出對應的回答，即對多種主動式和誘發式等范式獲得的特定信號和結果進行分析，以判斷當前BCI設備是否是由患者控制。最為重要的是，研發者提應高植入式BCI系統的穩定性、可靠性和準確性，避免系統缺陷導致的故障。
1.6 保護使用植入式BCI患者的神經隱私
中樞神經隱私是指個體的中樞神經結構和神經功能活動信息。人類個體的中樞神經信息可能隱含了個體的隱私信息，如疾病信息、醫療狀況細節等。使用植入式BCI涉及的數據安全或神經隱私是研究參與者和使用者關注的一個重要問題[23]。若患者的隱私數據泄露，可能會被不法分子利用以獲取利益，因此至關重要的是確保神經數據不被實施治療之外的機構利用[12]。目前，無線皮質內BCI記錄的信號通常由穿過頭骨和頭皮的物理導線和連接器傳輸到外部計算機，將數據存儲在計算機或云端為個人或組織跟蹤甚至操縱患者心理活動提供了可能[24]，這會面臨數據安全的風險[25]。
臨床醫生有責任幫助患者建立和管理與BCI設備收集和控制信息相關的神經隱私[1]。立法機關應制定嚴格的法律法規減輕對患者神經隱私的威脅。此外，在技術層面上，一種方案是采用適當的加密算法和設計限制，防止第三方的入侵[26]，從而消除大部分的安全風險[9]；另外一種方案是可結合“（電路）板上”計算，以減少與外部計算機持續連接的必要性，從而防止操控刺激或解碼協議[27]。
1.7 確保多學科協作的植入式BCI臨床應用
為了降低植入式BCI臨床應用的風險，需要多學科的協作。植入式BCI對患者的價值取決于其愿望和需求、疾病階段、殘留的能力、生活環境、支持系統等因素[5]，因此，采用植入式BCI的決定具有復雜性和重要性。該決定應由一個多學科團隊來共同商議，除康復專家或言語治療師外，還包括神經外科醫生、神經科醫生、理療師、神經學家、麻醉師、心理學家、社會工作者、倫理學家、主治醫師和神經工程師等，由這樣的跨學科團隊進行術前評估和長期隨訪[2, 5, 28]。為了標準化和優化這一多學科協作過程，最終可能需要在康復、替代和增強交流技術以及言語治療領域建立專門的BCI子專業[29]。BCI臨床亞專業也有助于優化患者和護理人員的培訓過程，并在日常生活使用中提供最優的持續支持[5]。
1.8 遵循利大于弊的原則以及負責任地使用植入式BCI
醫生對患者負責任地實施植入式BCI的關鍵是在潛在收益與風險和負擔之間進行權衡，始終遵循潛在收益大于風險和負擔的原則[5]。進一步和更廣泛地引入植入式BCI時，除了醫療器械監管審批通常涉及的方面（包括療效和安全性）之外，還應仔細評估其他重要方面，包括準確性、可靠性、有用性、可用性和隱私[5]。以下是對使用植入式BCI風險-收益評估的三個方面。
（1）為了實現植入式BCI的最佳效益，需要為患者選擇植入BCI的最佳時機。以ALS患者為例，在交流功能喪失時為ALS患者提供治療更符合患者需求。然而，醫生在判斷患者何時選擇植入BCI時存在困難，是患者在最初診斷為ALS后不久即選擇植入，還是在患者需要通過植入式BCI技術維持交流和控制時選擇[30]，不同植入時機對患者來說差異較大。
（2）降低植入式BCI技術對患者自主性可能產生的副作用。BCI可通過保持或恢復交流來提高自主性。然而，人們擔心BCI可能限制患者控制交流的方式，即擔心只能按照BCI提供的方式交流，從而降低了自主性[31]。例如，如何確定觀察到的（經BCI介導的）結果與患者真實的意圖一致[32]，“是”總是意味著“是”，抑或是BCI解碼的錯誤？
（3）需要明確植入式BCI已執行操作和已發送信息的責任歸屬。大多數受訪的利益相關者一致認為，BCI用戶應對在BCI設備幫助下執行的操作和發送的信息負責[33]，用戶要承擔誤操作的責任。然而，BCI系統本身可能因缺陷而發送誤操作或錯誤信息（BCI系統缺陷風險），因此責任歸屬是一個問題。關于責任歸屬的問題，目前從法律和倫理角度來看還沒有達成共識[31]。
1.9 確保患者獲取和繼續使用植入式BCI
由于植入式BCI屬于新興技術，造價高昂，獲得參與該技術的研究和使用機會是有限的，因此患者獲取和繼續使用它的機會，涉及到公平公正問題。進行相應的研究需要大量的資金來支付與植入相關的硬件、醫療和手術費用，以及BCI訓練所需的人員費用。此外，植入式BCI需要穩定和支持性的社會和家庭環境，這可能會將較低資源環境（如非城市地區）的邊緣化人群排除在外[5]。例如，已有研究發現采用深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）（本質上，DBS屬于植入式BCI的一種類型）治療帕金森病的機會存在種族差異[34]，這是對公平獲取植入式BCI機會問題的一個警示。
植入式BCI的獲取問題也可能延伸到BCI設備試驗結束之后[35-36]。《赫爾辛基宣言》（2013年）和國際醫學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）指南（2016年）等國際法規，要求研究贊助商和研究人員應為受益于研究治療的參與者做出安排，以促進其繼續獲得治療，或在試驗完成后提供同等的替代方案。從臨床的角度，ALS患者最終能夠使用植入式BCI進行交流，需要保證設備本身、與植入相關的醫療程序以及培訓和持續支持所需的增強和替代交流設備或BCI專家的費用在醫療保險范圍內[29]。如果這些費用不在醫療保險范圍內，有些患者會因負擔不起而失去使用該技術的機會。從更成熟的神經技術應用（如DBS[37]）中吸取的經驗教訓可能有助于指導植入式BCI的臨床推廣。
1.10 規范植入式BCI研究報告和科普
隨著BCI技術的不斷發展，相關研究者在國內外期刊或會議上發表了許多有關BCI的文獻[38-41]，也出版了相關著作[42-44]，但這些文獻和著作往往專業性較強，對于潛在的BCI用戶、用戶之外的其他人或公眾、社會組織來說難以理解[6]。目前，一些媒體在報道BCI技術現狀、新成果并對其未來進行展望時，存在過于夸大和不切實際的內容，可能會誤導公眾及社會組織對BCI技術產生錯誤的認知，如對BCI技術抱有過高的期望，從長遠來看，這不利于BCI技術的發展和產業轉化。為了避免公眾對BCI技術抱有不合理的期望，研究人員在解釋BCI潛力時必須小心、謹慎、誠實。這也再次突顯了BCI研究人員的重要職責，即如實地描述BCI技術的機遇與局限性，從而避免公眾對BCI產生過高的期望[6]。
BCI科普工作或著作應具備一定的規范性，包括：① 科學性：采用嚴謹的邏輯思維，以全面發展的觀點，把成熟、切實可行的BCI科學技術介紹給廣大讀者；② 思想性：采用科學的世界觀和方法論，提高人們的BCI科學認知水平；③ 通俗性：采用簡明扼要、深入淺出的文字介紹BCI科技知識，使之生動易懂；④ 藝術性：采用文藝形式，以形象思維表現BCI，使之生動有趣，引人入勝；⑤ 知識性：提供有關BCI的科學知識。
1.11 對特定疾病、疾病特定階段或特定患者的倫理考量
植入式BCI技術應用的主要目標人群是因嚴重運動障礙而失去與外部世界交流的患者，如晚期ALS患者、LIS患者、帕金森病患者等。迄今為止關于ALS患者的BCI研究已取得了重要進展[19, 45-46]，需要將植入式BCI技術轉化為臨床應用[46]；植入式BCI也是實現LIS患者交流的一種解決方案，應提高其可用性，向LIS患者推廣應用[47]；植入式BCI還是帕金森病患者運動障礙神經調節的一種方案[48]；另外，患有嚴重神經障礙的兒童，如四肢癱瘓性腦癱或頸椎損傷，也可以從這項技術中受益[2]。對這些患者來說，需要針對特定疾病、疾病特定階段或特定患者補充特定的倫理考量。下面以晚期ALS患者和嚴重神經障礙兒童為例，進行特定的倫理考量。
1.11.1 晚期ALS患者
本節從兩個方面進行考慮。第一個方面，應及時告知晚期ALS患者接受氣管造口術有創通氣（tracheostomy invasive ventilation，TIV）和植入式BCI的可能性和后果。ALS管理的中心主題是幫助患者解決與進行性運動障礙和TIV使用有關的口頭或書面交流能力的喪失[5]。ALS患者如果希望在呼吸衰竭之后繼續生活，將需要有替代的交流策略，因為患者無法交流的癥狀很可能遍布疾病的各個階段，在這些階段，基于肌肉的交流控制變得越來越困難[49]。從醫學角度來看，晚期ALS患者所需手術干預的時機可能適用于TIV和植入式BCI。因此，植入式BCI的臨床應用需要制定程序，旨在及時告知晚期ALS患者接受TIV和植入式BCI的可能性和后果，以幫助他們參與有關這些技術的自愿和知情決策過程[5]。
第二個方面，應在推廣和使用植入式BCI之前，以及植入式BCI使用過程中，形成或發展出植入式BCI臨床應用的基本原則，并在嚴重運動障礙患者的日常生活環境中廣泛驗證這些原則[5]。護理ALS患者的醫療保健專業人員應充分了解與ALS患者植入BCI相關的潛在風險、益處、考慮因素和程序，并確保相關設備的臨床推廣和有效使用。因此，在ALS的多學科管理中，應鼓勵BCI研究人員，一級、二級和三級最終用戶，以及其他利益相關者圍繞是否、如何、為誰以及何時植入BCI，進行全面、積極和持續的討論。
1.11.2 嚴重神經/精神障礙兒童患者
本節從三個方面進行考慮。第一個方面，用于嚴重神經障礙兒童的植入式BCI需要對解碼算法、校準協議進行調整，并選擇適合兒科人群的BCI執行器。
第二個方面，植入式BCI在兒童患者中的臨床試驗應制訂在試驗完成后對患者進行長期護理的明確計劃。其中包括是否移除顱內電極陣列或將之永久植入以便居家使用，如果永久植入長期使用，則應在軟件更新、模型校準、硬件更改以及財務支持方面采取保障措施，以確保兒童患者的長期護理[2]。
第三個方面，從研究的角度來看，一些與植入式記錄［如立體三維腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）］相關的BCI研究，將有助于積累在不同年齡兒童患者中使用和校準BCI的專業知識，在此基礎上構建可供臨床使用的完全可植入BCI系統，從而避免可能出現的倫理風險。
2 討論與展望
2.1 植入式BCI與非植入式BCI醫學應用倫理規范的區別
從有無植入電極的角度，BCI技術有植入式（有創）和非植入式（無創）兩大類，這兩類均具有潛在的醫學應用前景[1]。就目前技術水平而言，植入式BCI可能會比非植入式BCI的醫學應用帶來更多的安全問題，但患者可能從植入式BCI獲得更大的益處[19, 47]。為了更有利于這兩類BCI的發展及臨床轉化應用，有必要區別對待這兩類BCI的醫學應用倫理規范[6]。
非植入式BCI技術不需要手術，對腦組織沒有損傷，因此面臨的倫理問題沒有植入式BCI的嚴重或突出。但是，盡管非植入式BCI對患者或用戶無直接身體傷害，也可能因設備的缺陷（如技術不成熟或不穩定等）對患者或用戶身體產生間接傷害，導致不良結果的BCI系統缺陷風險。因此，仍應致力于降低非植入式BCI系統缺陷風險，提高系統的技術成熟度和穩定性。
植入式BCI醫學應用可以借鑒非植入式BCI醫學應用倫理規范的要素，如：確保患者知情同意權、提供定制式的個性化/精準BCI治療、降低身份感/認同感的風險、幫助患者行使和分享代理權、保護神經隱私、確保多學科協作、負責任地使用BCI、確保獲取和使用BCI的公平機會[7]等。在此基礎上，針對植入式BCI的作用和風險特點，進一步完善相關倫理規范的制定。
2.2 期待植入式BCI技術有變革性的突破
醫學目標是考量BCI醫學應用倫理規范的現有框架，要求BCI的研發及應用不違背醫學目標，與醫學目標不一致的BCI活動或行為可能被認為在倫理上是可疑的，應及時終止此類BCI研究及應用。
雖然現階段植入式BCI技術醫學應用面臨諸多倫理挑戰，如存在對患者腦組織損傷的風險、泄露患者神經隱私的風險、面臨特殊患者難以行使知情同意權的挑戰以及技術不成熟帶來的未知隱患等，但隨著植入式BCI技術的發展，其相關手術將更先進更成熟，手術及植入物（如電極）對腦組織的損傷程度將大幅降低，從而提高該類BCI的安全性，減小其醫學應用面臨的倫理風險。
3 結束語
為促進植入式BCI技術的臨床轉化，本文針對該類BCI醫學應用面臨的倫理挑戰，考量了與之相關的倫理規范問題，包括降低植入式BCI手術和電極對腦組織損傷的風險、向患者提供定制的個性化植入式BCI治療、確保多學科協作的植入式BCI臨床應用、負責任地使用植入式BCI等11個方面。期望本文為植入式BCI醫學應用倫理規范的研究及制定提供參考與借鑒。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張喆為主要撰寫人，完成相關文獻資料的收集及論文初稿的寫作；趙旭負責寫作指導和審核；陳衍肖負責文獻調研和寫作意見；王帆負責文獻調研；丁鵬和趙磊負責寫作指導；伏云發為論文的負責人及主要審核人。
