低鉀周期性麻痹（HypoPP）是一組以反復發作的骨骼肌弛緩性癱瘓伴低血鉀為特征的疾病，嚴重者可以引發呼吸肌麻痹，惡性心律失常甚至死亡。目前HypoPP的診斷以臨床診斷為主，對該病早期的篩查和診斷尤顯重要。研究表明原發性HypoPP與遺傳相關，已明確CACNA1S和SCN4A兩個相關基因，同樣，對甲亢性HypoPP研究認為，它是由遺傳易感性、甲狀腺毒癥和環境因素三者共同作用引起的內分泌性通道疾病。對HypoPP的基因研究不僅豐富該病的基因庫，還能早期對可疑基因進行重點篩查，早期識別易感人群，積極避免疾病嚴重后果發生。現對HypoPP發病機制進行綜述，以期為臨床工作中對HypoPP的早期篩查和診斷提供參考依據。
引用本文： 楊惠嵐, 安振梅. 低鉀周期性麻痹發病機制的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(4): 788-790. doi: 10.7507/1002-0179.20140239 復制
低鉀周期性麻痹（HypoPP）是周期性麻痹中最常見的類型，臨床表現為反復發作的骨骼肌弛緩性癱瘓，合并發作時低血鉀[1]。肌無力常涉及下肢或四肢，多數患者可自行緩解，嚴重者可死于呼吸肌麻痹或低血鉀所致的惡性心律失常[2, 3]。HypoPP作為內科及神內科常見的急癥，將越來越受到關注。
1 流行病學
HypoPP分為原發性及繼發性，目前認為原發性HypoPP是由于骨骼肌Na+、Ca2+離子通道基因的突變引起的常染色體顯性遺傳病，發病率約為十萬分之一，男性約占62%，女性約占38%[4]，男性明顯多于女性。原發性又分為家族性和散發性兩型，歐洲國家以家族性多見，亞洲各國以散發性為主，兩者臨床特點比較相似。繼發性HypoPP中最常見的病因是甲狀腺毒癥，其次有胰島素增多癥、醛固酮增多癥、腎衰竭等合并引起鉀攝入不足或排泄過多的內科性疾病。甲亢性HypoPP（TPP）可發生于各個年齡段，多在20～40歲，以男性發病為主，男女比為20︰1。其特點概括為低血鉀，促甲狀腺激素水平受抑制和甲狀腺素含量增加，多見于亞洲國家，尤其在中國及日本，發生率約為1.9%～8.8%，其次是拉丁美洲血統人[5]，其他繼發性周期性麻痹無明顯流行病學特點。
2 發病機制
2.1 原發性HypoPP
目前已經明確2個與HypoPP相關的基因，一是編碼骨骼肌L型α1鈣通道亞基（Cav1.1）的CACNA1S基因，另一個是編碼電壓門控鈉通道α亞單位的SCN4A基因[6]。基因突變帶來的氨基酸改變通過影響通道電壓感受器的功能，產生異常的靜息電位，導致肌肉細胞膜對神經刺激反應減弱和收縮力降低，引發肌無力發生。
研究報道原發性HypoPP的相關基因多數為CACNA1S基因，約占60%，少數為SCN4A基因，約20%原因未知[7]。例如目前仍不清楚電壓敏感性鉀通道β亞單位基因（KCNE3）是否為HypoPP的另一個致病基因，研究顯示在KCNE3上發現的唯一的變異R83H僅是一種多態性[7, 8]。
CACNA1S基因定位于lq31-32，共有44個外顯子，其中與原發性HypoPP發病有關的突變位于11、21和30號外顯子。CACNA1S的突變可導致L型α1鈣通道活性的下降，內流鈣轉運障礙，導致麻痹的急性發作。早期明確的突變點包括R528G/H （Arg528His、Arg528Gly），R900S（Arg900Ser），R1239G/H（Arg1239Gly、Arg1239His） [8, 9]。2008年，Chabrier等[10]報道了1例早發的HypoPP病例，該患者的初發年齡為1歲，分析顯示其突變基因為CACNA1S的R897S（Arg897Ser），位于鈣通道α1亞單位結構域ⅢS4片段位點。瞿金盛等[11]對4代18例患者的HypoPP中國家系進行候選基因分析，顯示所有患者CACNA1S基因外顯子30上均存在雜合突變（G3716A），導致氨基酸序列（R1239H）改變，并為HypoPP患者的產前基因診斷提供了實驗依據。2012年，Li等[12]對5代10例患者的HypoPP家系進行研究，檢測出一個全新的位于CACNA1S上的C2819T（His916 Gln）突變位點，該突變在10例臨床特點比較典型的男性患者中均檢測出，同樣5例臨床特點不顯著的女性也檢測為該突變的攜帶者，研究推測這可能與該突變位點存在性別的不完全外顯有關。盡管散發性HypoPP（SPP）和家族性HypoPP（FHPP）兩者臨床特點比較相似，但兩者遺傳機制可能存在一定差異。Sung等[13]將60例SPP患者和8例FHPP患者進行對照候選基因分析，結果表明散發性中只有4例表現為CACNA1S（R1239H）或SCN4A（R669H×2，R1135H）突變，而家族性均表現為CACNA1S（R528H、R1239H）或者SCN4A（R222W）突變。
SCN4A基因定位于17q23.2-25.3，包含24個外顯子，與HypoPP發病有關的突變位于12及19號外顯子。SCN4A的突變導致Na+通道失活，促使動作電位的啟動和傳播發生異常，從而導致肌纖維的興奮性減低甚至喪失。早期確認的SCN4A突變點包括R669H、R672G/H/C/S、R1132Q、R222W、R675G/Q/W、R1135H[7, 13, 14]。2010年，Park等[15]對SCN4A全部外顯子進行篩查，發現SCN4A上新的突變點R222T。同年，Hong等[16]在SCN4A基因中發現與HypoPP相關的另一個新的突變點R1129G（Arg1129Gln）。
原發性HypoPP的臨床表現因基因突變位點不同而存在差異，CACNA1S基因突變（原發性HypoPPⅠ型）和SCN4A基因突變（原發性HypoPPⅡ型）的表型差異包括：Ⅰ型的發病年齡更早；Ⅱ型發病時常存在發病肢體的肌肉疼痛；兩者肌肉組織活檢病理學表現不同，Ⅰ型常表現為肌纖維細胞空泡樣變，Ⅱ型卻為管性聚集，并隨年齡增長管性聚集增加；Ⅱ型使用乙酰唑胺治療會加重患者病癥[1, 10, 17]。
2.2 TPP
2.2.1 TPP與Na-K-ATP酶
對TPP早期研究提出K+由細胞外快速轉移至細胞內（主要轉移到肌肉細胞），引起膜電位過度極化，興奮收縮偶聯的改變，繼而發生肌無力或麻痹。這一現象的出現被認為是與細胞膜Na+-K+-ATP酶活性的增強相關。
高生理劑量的甲狀腺激素通過直接和間接的方式促進K+的細胞內轉移。研究表明甲狀腺激素能刺激Na+-K+-ATP酶的合成，對其表達有正調節作用，骨骼肌細胞表達了Na+-K+-ATP酶基因中的α1-，α2-，β1，β2-和β4-亞基，甲狀腺激素反應元件（TREs）存在于這些基因的上游部位，甲狀腺激素被證實在轉錄和轉錄后修飾上增強Na+-K+-ATP酶活性[18]。同時，甲狀腺激素能夠上調β腎上腺素能受體的數量和靈敏度，從而加強以兒茶酚胺為遞質的細胞內K+的攝取，引起低鉀血癥[1, 5]。同樣，甲狀腺功能亢進時植物神經功能紊亂，胰島素分泌增加，可加速K+的細胞內轉移過程，而高胰島素血癥本身也能增強Na+-K+-ATP酶的活性，這可部分解釋為何有患者在飽餐或高碳水化合物飲食后易誘發HypoPPP發生[18, 19]。雄激素同樣被報道可增強Na+-K+-ATP酶的活性，然而TPP的發生與雄激素水平存在關聯的機制仍有待進一步探討。
2.2.2 TPP與人類白細胞相容性抗原
對比于原發性HypoPPP，TPP存在明顯的種族差異，以亞洲人多見。這一現象與人類白細胞相容性抗原的類型可能相關。雖然沒有普遍的組織相容性抗原被發現，但仍然有許多來自不同種族群體的報道，研究表明TPP患者的DRw8（日本人群常見）、A2、Bw22、Bw64（中國人群常見）、Aw19、B17及B5抗原頻率顯著增高[5, 20]。
2.2.3 TPP與離子通道性疾病
2002年，Dias da Silva等[21]研究表明TPP可能是與Na+、Ca2+通道突變相關的潛在的離子通道性疾病，發表了TPP與KCNE3基因突變相關的報道，并表明TPP患者鈣通道第11外顯子1551位點CPT和1564位點CPT多態性明顯高于對照組。但隨后對79例中國TPP患者及111例單純甲狀腺功能亢進患者進行K+通道基因檢測，結果兩組均未檢測出KCNE3的R83H點突變[22]，這些結果對甲狀腺功能亢進合并周期性麻痹患者KCNE3的R83H點突變提出異議。Kung等[23]發現TPP患者Ca2+通道α1亞基基因5’側翼區第476位點G/A、第2個內含子第57位點G/A、第26個內含子第67位點A/G單核苷酸多態性，其3個位點都位于TRE附近，因此作者認為可能是多態性位點影響TRE的結合活性，改變了甲狀腺激素對Cav1.1基因表達的作用，從而導致麻痹的發生。
2010年Ryan等[24]在研究中再次證實離子通道基因突變這一說法，他們逐一篩選可疑基因時發現一個之前從未報道過的基因，并命名為：KCNJ18（Kir2.6）。KCNJ18位于17號染色體P11.1-2，能夠編碼有功能性內向鉀電流通道。Kir2.6與Kir2.2一樣，可以在骨骼肌中表達，其轉錄受甲狀腺激素（T3）調節。Ryan等[24]的研究報道了與TPP相關的6個突變位：R399X（Arg399X），Q407X（Gln407X），T354M（Thr354Met）；K366R（Lys366Arg）；R205H （Arg205His）；I144fs（Ile144fsX7）。這些變異改變了Kir2.6的特性，可能與增強磷脂酰肌醇磷酸的親和力有關，在甲狀腺功能亢進的條件下，改變肌膜的興奮性，由此導致麻痹。此次研究表明這些變異在拉美歐洲甲狀腺功能亢進導致的hypoPP患者所占比例高達33%。隨后Cheng等[25]對120例TPP患者和60例SPP患者基因進行篩選研究，發現3個新的Kir2.6基因突變位點：V168M（TPP組），R43C和 A200P（SPP組），并證實Kir2.6突變同時在Kir2.1上發揮負抑制作用，為治療提供理論依據。2012年Jongjaroenprasert等[26]對28例泰國男性TPP患者和48例正常對照進行TPP全基因組相關基因研究分析，得出TPP與KCNJ2基因下游75 kb的基因多態性相關。同年，Cheung等[27]對123例中國TPP患者和1 170例正常對照進行全基因組相關基因研究分析，明確在中國人群中在靠近KCNJ2基因的17q24.3上存在同TPP的相關性較強單核苷酸多態性rs312691位點，并提出在甲狀腺功能亢進患者中rs312691可作為早期識別TPP易感個體的篩查位點。
綜上，對HypoPP的基因研究不僅有助于準確快速的臨床診斷，也有助于發病的預測及治療方案的確定，積極做到避免誘因和早期防范。對FHPP患者的家系研究，讓產前分子診斷成為可能，可用于早期識別易感個體，避免攜帶該疾病基因的孩子出生。
低鉀周期性麻痹（HypoPP）是周期性麻痹中最常見的類型，臨床表現為反復發作的骨骼肌弛緩性癱瘓，合并發作時低血鉀[1]。肌無力常涉及下肢或四肢，多數患者可自行緩解，嚴重者可死于呼吸肌麻痹或低血鉀所致的惡性心律失常[2, 3]。HypoPP作為內科及神內科常見的急癥，將越來越受到關注。
1 流行病學
HypoPP分為原發性及繼發性，目前認為原發性HypoPP是由于骨骼肌Na+、Ca2+離子通道基因的突變引起的常染色體顯性遺傳病，發病率約為十萬分之一，男性約占62%，女性約占38%[4]，男性明顯多于女性。原發性又分為家族性和散發性兩型，歐洲國家以家族性多見，亞洲各國以散發性為主，兩者臨床特點比較相似。繼發性HypoPP中最常見的病因是甲狀腺毒癥，其次有胰島素增多癥、醛固酮增多癥、腎衰竭等合并引起鉀攝入不足或排泄過多的內科性疾病。甲亢性HypoPP（TPP）可發生于各個年齡段，多在20～40歲，以男性發病為主，男女比為20︰1。其特點概括為低血鉀，促甲狀腺激素水平受抑制和甲狀腺素含量增加，多見于亞洲國家，尤其在中國及日本，發生率約為1.9%～8.8%，其次是拉丁美洲血統人[5]，其他繼發性周期性麻痹無明顯流行病學特點。
2 發病機制
2.1 原發性HypoPP
目前已經明確2個與HypoPP相關的基因，一是編碼骨骼肌L型α1鈣通道亞基（Cav1.1）的CACNA1S基因，另一個是編碼電壓門控鈉通道α亞單位的SCN4A基因[6]。基因突變帶來的氨基酸改變通過影響通道電壓感受器的功能，產生異常的靜息電位，導致肌肉細胞膜對神經刺激反應減弱和收縮力降低，引發肌無力發生。
研究報道原發性HypoPP的相關基因多數為CACNA1S基因，約占60%，少數為SCN4A基因，約20%原因未知[7]。例如目前仍不清楚電壓敏感性鉀通道β亞單位基因（KCNE3）是否為HypoPP的另一個致病基因，研究顯示在KCNE3上發現的唯一的變異R83H僅是一種多態性[7, 8]。
CACNA1S基因定位于lq31-32，共有44個外顯子，其中與原發性HypoPP發病有關的突變位于11、21和30號外顯子。CACNA1S的突變可導致L型α1鈣通道活性的下降，內流鈣轉運障礙，導致麻痹的急性發作。早期明確的突變點包括R528G/H （Arg528His、Arg528Gly），R900S（Arg900Ser），R1239G/H（Arg1239Gly、Arg1239His） [8, 9]。2008年，Chabrier等[10]報道了1例早發的HypoPP病例，該患者的初發年齡為1歲，分析顯示其突變基因為CACNA1S的R897S（Arg897Ser），位于鈣通道α1亞單位結構域ⅢS4片段位點。瞿金盛等[11]對4代18例患者的HypoPP中國家系進行候選基因分析，顯示所有患者CACNA1S基因外顯子30上均存在雜合突變（G3716A），導致氨基酸序列（R1239H）改變，并為HypoPP患者的產前基因診斷提供了實驗依據。2012年，Li等[12]對5代10例患者的HypoPP家系進行研究，檢測出一個全新的位于CACNA1S上的C2819T（His916 Gln）突變位點，該突變在10例臨床特點比較典型的男性患者中均檢測出，同樣5例臨床特點不顯著的女性也檢測為該突變的攜帶者，研究推測這可能與該突變位點存在性別的不完全外顯有關。盡管散發性HypoPP（SPP）和家族性HypoPP（FHPP）兩者臨床特點比較相似，但兩者遺傳機制可能存在一定差異。Sung等[13]將60例SPP患者和8例FHPP患者進行對照候選基因分析，結果表明散發性中只有4例表現為CACNA1S（R1239H）或SCN4A（R669H×2，R1135H）突變，而家族性均表現為CACNA1S（R528H、R1239H）或者SCN4A（R222W）突變。
SCN4A基因定位于17q23.2-25.3，包含24個外顯子，與HypoPP發病有關的突變位于12及19號外顯子。SCN4A的突變導致Na+通道失活，促使動作電位的啟動和傳播發生異常，從而導致肌纖維的興奮性減低甚至喪失。早期確認的SCN4A突變點包括R669H、R672G/H/C/S、R1132Q、R222W、R675G/Q/W、R1135H[7, 13, 14]。2010年，Park等[15]對SCN4A全部外顯子進行篩查，發現SCN4A上新的突變點R222T。同年，Hong等[16]在SCN4A基因中發現與HypoPP相關的另一個新的突變點R1129G（Arg1129Gln）。
原發性HypoPP的臨床表現因基因突變位點不同而存在差異，CACNA1S基因突變（原發性HypoPPⅠ型）和SCN4A基因突變（原發性HypoPPⅡ型）的表型差異包括：Ⅰ型的發病年齡更早；Ⅱ型發病時常存在發病肢體的肌肉疼痛；兩者肌肉組織活檢病理學表現不同，Ⅰ型常表現為肌纖維細胞空泡樣變，Ⅱ型卻為管性聚集，并隨年齡增長管性聚集增加；Ⅱ型使用乙酰唑胺治療會加重患者病癥[1, 10, 17]。
2.2 TPP
2.2.1 TPP與Na-K-ATP酶
對TPP早期研究提出K+由細胞外快速轉移至細胞內（主要轉移到肌肉細胞），引起膜電位過度極化，興奮收縮偶聯的改變，繼而發生肌無力或麻痹。這一現象的出現被認為是與細胞膜Na+-K+-ATP酶活性的增強相關。
高生理劑量的甲狀腺激素通過直接和間接的方式促進K+的細胞內轉移。研究表明甲狀腺激素能刺激Na+-K+-ATP酶的合成，對其表達有正調節作用，骨骼肌細胞表達了Na+-K+-ATP酶基因中的α1-，α2-，β1，β2-和β4-亞基，甲狀腺激素反應元件（TREs）存在于這些基因的上游部位，甲狀腺激素被證實在轉錄和轉錄后修飾上增強Na+-K+-ATP酶活性[18]。同時，甲狀腺激素能夠上調β腎上腺素能受體的數量和靈敏度，從而加強以兒茶酚胺為遞質的細胞內K+的攝取，引起低鉀血癥[1, 5]。同樣，甲狀腺功能亢進時植物神經功能紊亂，胰島素分泌增加，可加速K+的細胞內轉移過程，而高胰島素血癥本身也能增強Na+-K+-ATP酶的活性，這可部分解釋為何有患者在飽餐或高碳水化合物飲食后易誘發HypoPPP發生[18, 19]。雄激素同樣被報道可增強Na+-K+-ATP酶的活性，然而TPP的發生與雄激素水平存在關聯的機制仍有待進一步探討。
2.2.2 TPP與人類白細胞相容性抗原
對比于原發性HypoPPP，TPP存在明顯的種族差異，以亞洲人多見。這一現象與人類白細胞相容性抗原的類型可能相關。雖然沒有普遍的組織相容性抗原被發現，但仍然有許多來自不同種族群體的報道，研究表明TPP患者的DRw8（日本人群常見）、A2、Bw22、Bw64（中國人群常見）、Aw19、B17及B5抗原頻率顯著增高[5, 20]。
2.2.3 TPP與離子通道性疾病
2002年，Dias da Silva等[21]研究表明TPP可能是與Na+、Ca2+通道突變相關的潛在的離子通道性疾病，發表了TPP與KCNE3基因突變相關的報道，并表明TPP患者鈣通道第11外顯子1551位點CPT和1564位點CPT多態性明顯高于對照組。但隨后對79例中國TPP患者及111例單純甲狀腺功能亢進患者進行K+通道基因檢測，結果兩組均未檢測出KCNE3的R83H點突變[22]，這些結果對甲狀腺功能亢進合并周期性麻痹患者KCNE3的R83H點突變提出異議。Kung等[23]發現TPP患者Ca2+通道α1亞基基因5’側翼區第476位點G/A、第2個內含子第57位點G/A、第26個內含子第67位點A/G單核苷酸多態性，其3個位點都位于TRE附近，因此作者認為可能是多態性位點影響TRE的結合活性，改變了甲狀腺激素對Cav1.1基因表達的作用，從而導致麻痹的發生。
2010年Ryan等[24]在研究中再次證實離子通道基因突變這一說法，他們逐一篩選可疑基因時發現一個之前從未報道過的基因，并命名為：KCNJ18（Kir2.6）。KCNJ18位于17號染色體P11.1-2，能夠編碼有功能性內向鉀電流通道。Kir2.6與Kir2.2一樣，可以在骨骼肌中表達，其轉錄受甲狀腺激素（T3）調節。Ryan等[24]的研究報道了與TPP相關的6個突變位：R399X（Arg399X），Q407X（Gln407X），T354M（Thr354Met）；K366R（Lys366Arg）；R205H （Arg205His）；I144fs（Ile144fsX7）。這些變異改變了Kir2.6的特性，可能與增強磷脂酰肌醇磷酸的親和力有關，在甲狀腺功能亢進的條件下，改變肌膜的興奮性，由此導致麻痹。此次研究表明這些變異在拉美歐洲甲狀腺功能亢進導致的hypoPP患者所占比例高達33%。隨后Cheng等[25]對120例TPP患者和60例SPP患者基因進行篩選研究，發現3個新的Kir2.6基因突變位點：V168M（TPP組），R43C和 A200P（SPP組），并證實Kir2.6突變同時在Kir2.1上發揮負抑制作用，為治療提供理論依據。2012年Jongjaroenprasert等[26]對28例泰國男性TPP患者和48例正常對照進行TPP全基因組相關基因研究分析，得出TPP與KCNJ2基因下游75 kb的基因多態性相關。同年，Cheung等[27]對123例中國TPP患者和1 170例正常對照進行全基因組相關基因研究分析，明確在中國人群中在靠近KCNJ2基因的17q24.3上存在同TPP的相關性較強單核苷酸多態性rs312691位點，并提出在甲狀腺功能亢進患者中rs312691可作為早期識別TPP易感個體的篩查位點。
綜上，對HypoPP的基因研究不僅有助于準確快速的臨床診斷，也有助于發病的預測及治療方案的確定，積極做到避免誘因和早期防范。對FHPP患者的家系研究，讓產前分子診斷成為可能，可用于早期識別易感個體，避免攜帶該疾病基因的孩子出生。