強迫癥是一種慢性精神疾病，具有較高的發病率、致殘率，盡管5-羥色胺再攝取抑制劑（SRI）的應用使強迫癥的治療有了很大進步，但仍有約30%～40%的患者對治療無反應。針對這部分難治性強迫癥患者試圖采用各種方式提高其治療效果，治療手段包括SRI聯合各種增效劑、靜脈滴注SRI、常規外科手術、深部腦電刺激等。
引用本文： 張蒙蒙, 楊彥春. 難治性強迫癥治療進展. 華西醫學, 2014, 29(7): 1380-1383. doi: 10.7507/1002-0179.20140422 復制
強迫癥是一種以強迫觀念或強迫動作為基本特征的精神障礙。它在最常見的精神疾病中患病率排名第4，其終身患病率約為2%～3%，年患病率約為1%[1, 2]。盡管5-羥色胺再攝取抑制劑（SRI）的應用能使40%～60%的強迫癥患者癥狀得到改善[3]，但仍有30%～40%的患者較難治療[4]。目前對難治性強迫癥并無統一的定義，對其描述主要從藥物的反應效果來進行，通常認可的說法是指經2種足夠劑量的SRI足療程治療后無效的強迫癥[5]。足夠療程指服藥至少3個月，無效指經治療后Yale-Brown強迫量表評分（YBOCS）下降率＜25%。但對進行外科治療的難治性強迫癥患者則采用更嚴格的定義。Husted等[4]對難治性強迫癥的定義為經至少3種足夠劑量SRI（其中1種為氯米帕明）治療，聯合至少2種非典型抗精神病藥物作為增效劑，同時給予行為治療3個月后仍無效。目前對難治性強迫癥的治療手段包括在SRI基礎上給予增效劑，靜脈滴注氯米帕明或西酞普蘭及行外科手術治療等。現對其治療進展綜述如下。
1 SRI聯合增效劑
1.1 聯合典型抗精神病藥物
一項隨機雙盲對照研究顯示，氟伏沙明聯合氟哌啶醇治療難治性強迫癥在減輕強迫癥患者癥狀方面明顯優于氟伏沙明聯合安慰劑[6]。Li等[7]的研究結果也顯示氟哌啶醇作為增效劑治療難治性強迫癥有效，但有42%的患者因藥物不良反應中斷治療，提示藥物不良反應明顯限制了其使用。
1.2 聯合非典型抗精神病藥物
利培酮作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑比較均顯示出良好的效果，目前還未見有陰性結果報道[8]。但也有文章指出雖然利培酮作為增效劑治療難治性強迫癥有效，但也增加了患者出現鎮靜作用的幾率，同時降低了患者對藥物的耐受性[9, 10]。
Bystritsky等[11]將26例對SRI治療無反應的強迫癥患者隨機分為奧氮平+ SRI組和安慰劑+ SRI組，奧氮平劑量為（11.2 ± 6.5） mg/d，觀察6周后發現，奧氮平+ SRI組有6例患者YBOCS量表減分率＞25%，而安慰劑+ SRI組無1例減分率＞25%。Maina等[12]比較了利培酮和奧氮平作為增效劑治療難治性強迫癥，結果發現二者效果相似。但在另一項研究中對經8周氟西汀（40 mg/d）治療無效的強迫癥患者分別加用奧氮平和安慰劑治療6周后二者并未顯示明顯的差別[13]。這可能與氟西汀應用的時間和劑量不足有關，奧氮平作為增效劑治療難治性強迫癥的有效性仍需要進一步研究證實。
既往大部分的研究顯示喹硫平作為增效劑治療難治性強迫癥有積極的效果，但也有不少研究得出陰性結果的報道。Meta分析得出的結果也不一致[9, 10]。總之，用喹硫平作為增效劑治療難治性強迫癥可能會取得效果，但需要長期的大量的研究以便得出更確切的結論。
個案報道[14]及非盲對照研究[15]顯示阿立哌唑聯合SRI治療難治性強迫癥有效，數量有限的隨機雙盲安慰劑對照研究[16, 17]也顯示在治療難治性強迫癥時阿立哌唑作可作為有效的藥物策略并且具有較好的耐受性。Muscatello等[17]的研究還觀察到阿立哌唑聯合SRI能改善患者的部分認知功能，例如注意對抗干擾和執行功能。目前聯合阿立哌唑治療難治性強迫癥的隨機雙盲對照研究仍較少，需更多的研究證實其有效性。
帕里派酮作為增效劑治療難治性強迫癥有效也在一項雙盲隨機對照試驗中報道[18]，舒必利、齊拉西酮作為增效劑治療難治性強迫癥多見于個案報道[19, 20]。
1.3 聯合谷氨酸能藥物
谷氨酸是皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路中很重要的神經遞質，不斷增加的證據表明皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路中谷氨酸傳導紊亂在強迫癥的病理機制中發揮重要的作用[21]。近年來谷氨酸能藥物成為治療難治性強迫癥的新奇藥物，最常見的是利魯唑和美金剛作為增效劑治療難治性強迫癥。
利魯唑是一種谷氨酸拮抗劑，它能通過多種方式阻止谷氨酸能神經遞質傳遞，主要用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥。Coric等[22]在一項開放式研究中對13例難治性強迫癥患者給予利魯唑100 mg/d，治療12周后有7例患者YBOCS減分率＞35%。但目前研究大多局限于開放式研究或個案報道且樣本量較小，兒童患者應用后有見肝功能異常的報道[23]。
美金剛是非競爭性門冬氨酸受體拮抗劑，用于治療帕金森病。開放式的研究顯示美金剛作為增效劑治療難治性強迫癥有效[24]，一項隨機雙盲安慰劑對照研究也顯示氟伏沙明聯合美金剛能顯著提高中重度強迫癥患者的短期預后[25]。
1.4 聯合抗痙攣藥物
Arrojo-Romero等[26]報道2例病程＞10年且癥狀嚴重的難治性強迫癥患者聯合拉莫三嗪治療后YBOCS減分率＞50%。一項隨機雙盲安慰劑對照研究的結果也支持將SRI聯合拉莫三嗪作為治療難治性強迫癥的策略[27]。但目前將拉莫三嗪作為增效劑治療難治性強迫癥的證據仍較少。單一足量選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無效的強迫癥患者聯合托吡酯治療后也顯示較好的結果[28]。
1.5 聯合其他增效劑
一項隨機雙盲安慰劑對照研究中氯硝西泮作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑組無明顯差別[29]。有研究報道內源性阿片類物質嗎啡作為增效劑治療難治性強迫癥有效[30]。單用肌酐治療強迫癥較安慰劑有效，但作為增效劑治療難治性強迫癥與對照組無明顯差別[31]。對照研究顯示心境穩定劑如鋰鹽作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑無明顯差別[32]。目前未見有丙戊酸鈉作為增效劑治療難治性強迫癥有效的報道。
2 靜脈滴注藥物治療
對口服藥物無效的患者，靜脈滴注仍可能有效。Fallon等[33]將口服氯米帕明治療8周無反應或不能耐受口服藥物的54例難治性強迫癥患者隨機分為兩組，試驗組28例靜脈滴注氯米帕明，劑量從25 mg/d 逐漸增加至250 mg/d，維持最大劑量5 d，共持續14 d；對照組23例靜脈滴注安慰劑對照。試驗組中有6例患者YBOCS減分率＞25%，而對照組無1例YBOCS減分率＞25%。西酞普蘭是另一種能夠注射的SRI，Pallanti等[34]對39例經至少2種SSRI（不包括西酞普蘭）治療無效的難治性強迫癥患者靜脈滴注西酞普蘭，劑量40～80 mg/d，靜脈滴注治療3周后改用口服，共治療84 d。治療3周后有23例患者YBOCS減分率＞25%，主要不良反應為惡心、頭痛、食欲下降等。難治性強迫癥可能會得益于靜脈滴注氯米帕明或西酞普蘭，但需要大樣本對照研究來確定這一結論。
3 手術治療
手術是治療難治性強迫癥的有效手段之一，近年來神經影像學、神經生物化學等的發展為深入研究難治性強迫癥的神經病理機制提供了依據，目前假說認為3條神經環路與強迫癥的病理機制有關，即皮質-丘腦環路、皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路和邊緣系統環路[35]。外科損毀術就是通過選擇性破壞環路中某些神經結構從而達到減輕和消除強迫癥狀的目的。難治性強迫癥的外科治療可分為常規手術和深部腦電刺激治療。
3.1 常規手術
常規手術是通過立體定向毀壞神經傳導通路中的靶點部位來達到治療的目的，根據手術的方式主要分為扣帶前回毀損術、內囊前肢毀損術、尾狀核下束毀損術、邊緣系統腦白質毀損術等。但考慮到手術效果及安全，目前國內外普遍采用前兩種手術方式。Jung等[36]對17例行雙側扣帶前回毀損術的難治性強迫癥患者進行2年的隨訪研究，與術前相比，2年后患者YBOCS改善率為48%，且沒有出現認知功能的改變。Greenberg等[37]的研究顯示約有45%～65%的難治性強迫癥患者得益于手術治療。但要注意術后不良反應，如發熱、癲癇、認知功能障礙等，其發生率可高達20%[38]。
3.2 深部腦電刺激
深部腦電刺激是通過深部腦刺激器對深部腦組織的特定區域進行連續脈沖刺激從而治療疾病的一種手段。深部腦電刺激是治療頑固性運動障礙性疾病如帕金森病等的有效手段，2009年被美國食品藥品管理局批準用于難治性強迫癥的治療。目前其作用機制仍不十分清楚，靶點的選擇主要基于以往傳統損毀術的經驗，主要集中于內囊前肢、腹側內囊/腹側紋狀體、丘腦底核等。不良反應主要是手術相關風險（出血、癲癇等）、術后認知功能障礙及人格改變[39]。
深部腦電刺激的治療顯示了較好的效果。Greenberg等[40]對10例難治性強迫癥患者行深部腦電刺激治療后隨訪3年，8例完成全部隨訪，結果發現6例患者YBOCS減分率＞25%，其中4例YBOCS減分率＞35%，且生活自理能力，社會功能均有提高。
4 結語
目前對難治性強迫癥定義仍未達成共識。在難治性強迫癥治療中，SRI聯合抗精神病藥物對部分患者顯示出良好的效果，尤其是第2代抗精神病藥物因其耐受性好目前運用較普遍。谷氨酸能藥物作為一種新的增效劑在治療難治性強迫癥中具有良好的發展前景。對藥物治療無效的難治性強迫癥患者，外科手術是最后有效的手段，其中近年來應用的深部腦電刺激是非常有效和相對安全的治療方法。
雖然增效劑的運用提高了難治性強迫癥的治療效果，但不同種類增效劑聯合同類SRI治療難治性強迫癥效果顯示出明顯差別，這種差別是患者疾病本身因素造成的（如不同的強迫癥亞型），還是確因增效劑因素而療效不同？加用同種增效劑治療難治性強迫癥患者，部分患者有效，部分患者治療無效，這類加用同種增效劑治療無效的患者與治療有效的患者各自臨床特征有什么差別？增效劑療效是否與改善患者的精神癥狀、改善認知有關？這些問題還需進一步研究。
強迫癥是一種以強迫觀念或強迫動作為基本特征的精神障礙。它在最常見的精神疾病中患病率排名第4，其終身患病率約為2%～3%，年患病率約為1%[1, 2]。盡管5-羥色胺再攝取抑制劑（SRI）的應用能使40%～60%的強迫癥患者癥狀得到改善[3]，但仍有30%～40%的患者較難治療[4]。目前對難治性強迫癥并無統一的定義，對其描述主要從藥物的反應效果來進行，通常認可的說法是指經2種足夠劑量的SRI足療程治療后無效的強迫癥[5]。足夠療程指服藥至少3個月，無效指經治療后Yale-Brown強迫量表評分（YBOCS）下降率＜25%。但對進行外科治療的難治性強迫癥患者則采用更嚴格的定義。Husted等[4]對難治性強迫癥的定義為經至少3種足夠劑量SRI（其中1種為氯米帕明）治療，聯合至少2種非典型抗精神病藥物作為增效劑，同時給予行為治療3個月后仍無效。目前對難治性強迫癥的治療手段包括在SRI基礎上給予增效劑，靜脈滴注氯米帕明或西酞普蘭及行外科手術治療等。現對其治療進展綜述如下。
1 SRI聯合增效劑
1.1 聯合典型抗精神病藥物
一項隨機雙盲對照研究顯示，氟伏沙明聯合氟哌啶醇治療難治性強迫癥在減輕強迫癥患者癥狀方面明顯優于氟伏沙明聯合安慰劑[6]。Li等[7]的研究結果也顯示氟哌啶醇作為增效劑治療難治性強迫癥有效，但有42%的患者因藥物不良反應中斷治療，提示藥物不良反應明顯限制了其使用。
1.2 聯合非典型抗精神病藥物
利培酮作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑比較均顯示出良好的效果，目前還未見有陰性結果報道[8]。但也有文章指出雖然利培酮作為增效劑治療難治性強迫癥有效，但也增加了患者出現鎮靜作用的幾率，同時降低了患者對藥物的耐受性[9, 10]。
Bystritsky等[11]將26例對SRI治療無反應的強迫癥患者隨機分為奧氮平+ SRI組和安慰劑+ SRI組，奧氮平劑量為（11.2 ± 6.5） mg/d，觀察6周后發現，奧氮平+ SRI組有6例患者YBOCS量表減分率＞25%，而安慰劑+ SRI組無1例減分率＞25%。Maina等[12]比較了利培酮和奧氮平作為增效劑治療難治性強迫癥，結果發現二者效果相似。但在另一項研究中對經8周氟西汀（40 mg/d）治療無效的強迫癥患者分別加用奧氮平和安慰劑治療6周后二者并未顯示明顯的差別[13]。這可能與氟西汀應用的時間和劑量不足有關，奧氮平作為增效劑治療難治性強迫癥的有效性仍需要進一步研究證實。
既往大部分的研究顯示喹硫平作為增效劑治療難治性強迫癥有積極的效果，但也有不少研究得出陰性結果的報道。Meta分析得出的結果也不一致[9, 10]。總之，用喹硫平作為增效劑治療難治性強迫癥可能會取得效果，但需要長期的大量的研究以便得出更確切的結論。
個案報道[14]及非盲對照研究[15]顯示阿立哌唑聯合SRI治療難治性強迫癥有效，數量有限的隨機雙盲安慰劑對照研究[16, 17]也顯示在治療難治性強迫癥時阿立哌唑作可作為有效的藥物策略并且具有較好的耐受性。Muscatello等[17]的研究還觀察到阿立哌唑聯合SRI能改善患者的部分認知功能，例如注意對抗干擾和執行功能。目前聯合阿立哌唑治療難治性強迫癥的隨機雙盲對照研究仍較少，需更多的研究證實其有效性。
帕里派酮作為增效劑治療難治性強迫癥有效也在一項雙盲隨機對照試驗中報道[18]，舒必利、齊拉西酮作為增效劑治療難治性強迫癥多見于個案報道[19, 20]。
1.3 聯合谷氨酸能藥物
谷氨酸是皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路中很重要的神經遞質，不斷增加的證據表明皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路中谷氨酸傳導紊亂在強迫癥的病理機制中發揮重要的作用[21]。近年來谷氨酸能藥物成為治療難治性強迫癥的新奇藥物，最常見的是利魯唑和美金剛作為增效劑治療難治性強迫癥。
利魯唑是一種谷氨酸拮抗劑，它能通過多種方式阻止谷氨酸能神經遞質傳遞，主要用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥。Coric等[22]在一項開放式研究中對13例難治性強迫癥患者給予利魯唑100 mg/d，治療12周后有7例患者YBOCS減分率＞35%。但目前研究大多局限于開放式研究或個案報道且樣本量較小，兒童患者應用后有見肝功能異常的報道[23]。
美金剛是非競爭性門冬氨酸受體拮抗劑，用于治療帕金森病。開放式的研究顯示美金剛作為增效劑治療難治性強迫癥有效[24]，一項隨機雙盲安慰劑對照研究也顯示氟伏沙明聯合美金剛能顯著提高中重度強迫癥患者的短期預后[25]。
1.4 聯合抗痙攣藥物
Arrojo-Romero等[26]報道2例病程＞10年且癥狀嚴重的難治性強迫癥患者聯合拉莫三嗪治療后YBOCS減分率＞50%。一項隨機雙盲安慰劑對照研究的結果也支持將SRI聯合拉莫三嗪作為治療難治性強迫癥的策略[27]。但目前將拉莫三嗪作為增效劑治療難治性強迫癥的證據仍較少。單一足量選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無效的強迫癥患者聯合托吡酯治療后也顯示較好的結果[28]。
1.5 聯合其他增效劑
一項隨機雙盲安慰劑對照研究中氯硝西泮作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑組無明顯差別[29]。有研究報道內源性阿片類物質嗎啡作為增效劑治療難治性強迫癥有效[30]。單用肌酐治療強迫癥較安慰劑有效，但作為增效劑治療難治性強迫癥與對照組無明顯差別[31]。對照研究顯示心境穩定劑如鋰鹽作為增效劑治療難治性強迫癥與安慰劑無明顯差別[32]。目前未見有丙戊酸鈉作為增效劑治療難治性強迫癥有效的報道。
2 靜脈滴注藥物治療
對口服藥物無效的患者，靜脈滴注仍可能有效。Fallon等[33]將口服氯米帕明治療8周無反應或不能耐受口服藥物的54例難治性強迫癥患者隨機分為兩組，試驗組28例靜脈滴注氯米帕明，劑量從25 mg/d 逐漸增加至250 mg/d，維持最大劑量5 d，共持續14 d；對照組23例靜脈滴注安慰劑對照。試驗組中有6例患者YBOCS減分率＞25%，而對照組無1例YBOCS減分率＞25%。西酞普蘭是另一種能夠注射的SRI，Pallanti等[34]對39例經至少2種SSRI（不包括西酞普蘭）治療無效的難治性強迫癥患者靜脈滴注西酞普蘭，劑量40～80 mg/d，靜脈滴注治療3周后改用口服，共治療84 d。治療3周后有23例患者YBOCS減分率＞25%，主要不良反應為惡心、頭痛、食欲下降等。難治性強迫癥可能會得益于靜脈滴注氯米帕明或西酞普蘭，但需要大樣本對照研究來確定這一結論。
3 手術治療
手術是治療難治性強迫癥的有效手段之一，近年來神經影像學、神經生物化學等的發展為深入研究難治性強迫癥的神經病理機制提供了依據，目前假說認為3條神經環路與強迫癥的病理機制有關，即皮質-丘腦環路、皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路和邊緣系統環路[35]。外科損毀術就是通過選擇性破壞環路中某些神經結構從而達到減輕和消除強迫癥狀的目的。難治性強迫癥的外科治療可分為常規手術和深部腦電刺激治療。
3.1 常規手術
常規手術是通過立體定向毀壞神經傳導通路中的靶點部位來達到治療的目的，根據手術的方式主要分為扣帶前回毀損術、內囊前肢毀損術、尾狀核下束毀損術、邊緣系統腦白質毀損術等。但考慮到手術效果及安全，目前國內外普遍采用前兩種手術方式。Jung等[36]對17例行雙側扣帶前回毀損術的難治性強迫癥患者進行2年的隨訪研究，與術前相比，2年后患者YBOCS改善率為48%，且沒有出現認知功能的改變。Greenberg等[37]的研究顯示約有45%～65%的難治性強迫癥患者得益于手術治療。但要注意術后不良反應，如發熱、癲癇、認知功能障礙等，其發生率可高達20%[38]。
3.2 深部腦電刺激
深部腦電刺激是通過深部腦刺激器對深部腦組織的特定區域進行連續脈沖刺激從而治療疾病的一種手段。深部腦電刺激是治療頑固性運動障礙性疾病如帕金森病等的有效手段，2009年被美國食品藥品管理局批準用于難治性強迫癥的治療。目前其作用機制仍不十分清楚，靶點的選擇主要基于以往傳統損毀術的經驗，主要集中于內囊前肢、腹側內囊/腹側紋狀體、丘腦底核等。不良反應主要是手術相關風險（出血、癲癇等）、術后認知功能障礙及人格改變[39]。
深部腦電刺激的治療顯示了較好的效果。Greenberg等[40]對10例難治性強迫癥患者行深部腦電刺激治療后隨訪3年，8例完成全部隨訪，結果發現6例患者YBOCS減分率＞25%，其中4例YBOCS減分率＞35%，且生活自理能力，社會功能均有提高。
4 結語
目前對難治性強迫癥定義仍未達成共識。在難治性強迫癥治療中，SRI聯合抗精神病藥物對部分患者顯示出良好的效果，尤其是第2代抗精神病藥物因其耐受性好目前運用較普遍。谷氨酸能藥物作為一種新的增效劑在治療難治性強迫癥中具有良好的發展前景。對藥物治療無效的難治性強迫癥患者，外科手術是最后有效的手段，其中近年來應用的深部腦電刺激是非常有效和相對安全的治療方法。
雖然增效劑的運用提高了難治性強迫癥的治療效果，但不同種類增效劑聯合同類SRI治療難治性強迫癥效果顯示出明顯差別，這種差別是患者疾病本身因素造成的（如不同的強迫癥亞型），還是確因增效劑因素而療效不同？加用同種增效劑治療難治性強迫癥患者，部分患者有效，部分患者治療無效，這類加用同種增效劑治療無效的患者與治療有效的患者各自臨床特征有什么差別？增效劑療效是否與改善患者的精神癥狀、改善認知有關？這些問題還需進一步研究。