引用本文： 廖曉燕, 陳藝菲. 基質金屬蛋白酶-8、白細胞介素-6水平與早產關系的研究. 華西醫學, 2015, 30(3): 480-483. doi: 10.7507/1002-0179.20150136 復制
1961年世界衛生組織（WHO）將早產兒的概念定為胎齡＜37周出生的新生兒。2012年5月WHO發布《全球早產兒報告》，統計分析全球184個國家和地區的早產兒狀況，該報告顯示全球早產兒發生率平均為10%，其中，非洲馬拉維最高達18%，美國為12.8%，中國為7%～8%；在過去20年中，除3個國家以外，全球180多個國家早產兒發生率均為上升趨勢[1]。目前全球每年有1 500萬早產兒出生。早產兒已經成為新生兒患病和死亡的首要因素，早產導致的嬰兒病死率和早期新生兒病死率分別為75%和62%[2]。國內外關于早產的原因和機制的研究已經成為熱點，可分為母體因素、孕期因素、胎兒因素、外界因素和遺傳因素五大類。其中，孕期因素是指妊娠期引發的生理方面的變化因素，這些因素在不同程度上對早產有一定影響。有研究顯示，感染是重要誘發早產的孕期因素之一[3]。
感染導致的早產約占早產的40%，是早產的主要原因，80%的30周前的早產是因感染引起的[4]。以往認為早產主要是陰道或宮頸內微生物上行性感染導致，但近年來許多資料證明，其他部位的感染性疾病也是誘發早產的因素，如羊膜腔感染、胎膜早破等。其中，基質金屬蛋白酶（MMP）-8、白細胞介素（IL）-6等免疫小分子可能參與其病理過程[5-6]。我們通過檢測2010年1月－2012年12月在我院分娩的早產孕婦和正常孕婦羊水和血清中MMP-8及IL-6的表達含量差異，以及進行羊水細菌培養，探討感染因素在早產中的作用以及MMP-8、IL-6檢測對早產的預測價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2010年1月－2012年12月在我院分娩的孕婦200例，均為單胎頭位，排除妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期高血壓疾病及其他導致免疫力低下的內科合并癥。其中早產臨產組102例，孕婦年齡（26.5±4.2）歲，孕周（34.6±1.5）周；足月臨產組98例，孕婦年齡（25.8±5.0）歲，孕周（39.4±1.0）周。兩組孕婦年齡差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 主要試劑
MMP-8、IL-6酶聯免疫吸附試驗試劑盒為武漢博士德生物工程有限公司生產。
1.3 方法
1.3.1 羊水標本采集
對早產臨產組的孕婦，確定破膜以后，采用聚維酮碘溶液消毒外陰，消毒后從陰道用注射器抽取羊水15 mL；足月臨產組在足月孕臨產確定破膜以后，同樣采用聚維酮碘溶液消毒外陰，消毒后從陰道取羊水15 mL。分別取10 mL羊水標本作細菌培養，5 mL羊水標本于2 500 r/min離心5 min，留上清液于-70 ℃保存，集中測定。
1.3.2 血清標本采集
兩組孕婦均在入院后未進行處理前抽取外周靜脈血5 mL，置于干燥且不含抗凝劑的試管內，2 500 r/min離心5 min，留上清液于-70℃保存，集中測定。
1.4 統計學方法
采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析。MMP-8、IL-6水平采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本采用t檢驗；組間羊水細菌培養結果的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 MMP-8和IL-6在兩組孕婦羊水和血清中的水平
早產臨產組孕婦羊水中MMP-8水平高于足月臨產組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但早產臨產組與足月臨產組孕婦血清MMP-8水平差異無統計學意義（P＞0.05）。早產臨產組孕婦羊水IL-6水平和血清IL-6水平均高于足月臨產組，組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
2.2 兩組孕婦羊水細菌培養結果
兩組孕婦羊水細菌培養結果顯示，早產臨產組有9例孕婦羊水呈致病菌培養陽性，致病菌陽性率為8.8%；足月臨產組僅有1例孕婦羊水呈致病菌培養陽性，致病菌陽性率為1.0%。早產臨產組孕婦羊水中致病菌培養陽性率高于足月臨產組孕婦，差異有統計學意義（χ2=4.869，P=0.027）。
表1
兩組孕婦羊水和血清中MMP-8、IL-6水平比較（3 討論
3.1 早產與感染的關系
目前對早產的病因及發病機制并不完全清楚，普遍認為早產是一種多因素作用的結果。其中，感染導致的早產占早產的40%以上，是早產的主要原因。其病理生理機制在于：激活的細胞因子使細胞溶酶體穩定性下降，釋放磷酸酯酶；花生四烯酸代謝增加導致前列腺素合成和分泌增加，刺激宮頸成熟和子宮收縮發生早產；同時感染后子宮下段組織水解酶、膠原酶等平衡破壞，細胞外基質降解誘發子宮收縮。本研究結果也顯示早產臨產組致病菌陽性率顯著高于足月臨產組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究同時檢測了MMP-8以及炎性細胞因子IL-6在羊水和血清表達水平，以期找到一個具有臨床應用價值的指標來預測早產并能及早用藥預防早產。
3.2 MMP-8與早產的關系
宮頸成熟、胎膜破裂是分娩發動的基礎。胎膜破裂是膠原含量、結構和代謝改變的結果。而膠原是子宮及宮頸組織細胞外基質的主要成分，子宮中膠原的含量隨妊娠及分娩發生變化。從早孕期到分娩，宮體中膠原含量增加8～10倍，宮頸中膠原含量則顯著減少，胎膜中膠原的含量也隨妊娠進行而減少。MMP是一類鋅依賴蛋白酶家族，能降解細胞外基質中的膠原、蛋白聚糖、糖蛋白等。其中MMP-8是一種相對分子質量為（75 000～80 000）×103的糖蛋白，屬于MMP的間質膠原酶，也稱中性粒細胞膠原酶或膠原酶Ⅱ。MMP-8主要由中性粒細胞、成纖維細胞、內皮細胞、軟骨細胞、成牙質細胞合成。MMP-8主要存在于基質細胞中，正常妊娠時極少出現在羊水中，但會出現在宮頸組織中。有研究顯示，胎盤、胎膜、絨毛細胞中均見有MMP的表達[7-8]。當機體受到趨化性刺激或處于炎癥狀況時合成MMP-8酶原，促炎癥細胞因子如IL-6等刺激細胞釋放MMP-8酶原并使其激活，其通過降解維持胎膜彈性和張力的Ⅰ、Ⅱ型膠原而在妊娠、分娩、生理破膜和胎膜早破中起著重要的生理、病理作用[9-11]。MMP在分娩過程中的主要作用是降解細胞外基質中膠原、蛋白聚糖[12]。有研究顯示只有MMP-8在剛分娩過的產婦宮頸組織中明顯增高，且MMP-8主要存在于基質組織中[13]。本研究顯示在早產臨產組中孕婦羊水MMP-8水平較足月臨產組顯著升高。MMP-8水平升高，導致宮頸胎膜組織中MMP-8的表達升高，致使子宮下段宮頸處維持胎膜彈性和張力的Ⅰ、Ⅱ型膠原和蛋白聚糖降解，從而引起胎膜破裂、宮頸成熟和宮口擴張導致早產發生。但本研究中血清MMP-8水平在早產臨產組和足月臨組的差異無統計學意義，所以不能用血清MMP-8水平預測早產。該機制尚不清，但有研究認為血清中MMP-8可能主要來自子宮下段和宮頸，且水平與宮頸擴張程度密切相關[14]。雖然羊水中MMP-8水平升高可反映宮腔感染，因其不易被患者接受，故難以推廣。
3.3 IL-6與早產的關系
IL-6為糖蛋白，主要來源于纖維細胞、上皮細胞、巨噬細胞、單核細胞、肝細胞、絨毛膜細胞、羊膜細胞、滋養層細胞、蛻膜細胞[15]。主要參與機體炎癥反應和創口愈合。其受體在人體分布廣泛，多存在于中性粒細胞膜上。妊娠婦女宮內蛻膜和絨毛組織富含單核細胞，成為血清和羊水中IL-6的主要來源。目前認為感染可能是誘發早產的主要原因之一，而本研究結果也符合這一論斷。當感染發生時，除蛻膜和絨毛組織產生的IL-6外，大量炎性細胞將產生更多的IL-6[16]。且隨破膜時間的延長感染機會增加或感染加重也會導致IL-6增加。IL-6等細胞因子在局部和全身發揮抗感染作用，并且可以刺激子宮肌層、蛻膜、絨毛膜細胞使前列腺素E2產生增多，誘發子宮收縮，引起早產的分娩發動[17]。同時，子宮收縮可以使蛻膜絨毛膜細胞變性也會產生IL-6，則更多的IL-6又促進前列腺素E2產生增多，進一步使子宮收縮，形成正循環，最終導致早產。本研究結果表明，血清和羊水的IL-6水平在早產臨產組顯著高于足月臨產組，證實感染是早產的重要原因，且釋放的炎癥細胞產生更多的IL-6，從而成為血清和羊水IL-6的主要來源。由于羊水采集在臨床上不易被患者接受，故孕婦血中IL-6水平的升高對診斷早產具有臨床應用價值，臨床上可通過監測血清IL-6的水平來預測早產。
綜上所述，早產的病因復雜，臨床上以感染最為常見。加強衛生宣教進行規范產檢、加強高危妊娠管理、及時發現妊娠期合并癥及并發癥并積極給予處理，是預防早產的關鍵。對于出現先兆早產癥狀的孕婦，應綜合孕婦、胎兒、孕周情況給予合理治療。孕婦血清中IL-6水平的升高對預測早產具有臨床應用價值，臨床上可通過動態監測IL-6水平來預測早產，實現早發現早治療以減少早產發生率，有效降低圍生兒死亡率及改善早產兒遠期預后。
1961年世界衛生組織（WHO）將早產兒的概念定為胎齡＜37周出生的新生兒。2012年5月WHO發布《全球早產兒報告》，統計分析全球184個國家和地區的早產兒狀況，該報告顯示全球早產兒發生率平均為10%，其中，非洲馬拉維最高達18%，美國為12.8%，中國為7%～8%；在過去20年中，除3個國家以外，全球180多個國家早產兒發生率均為上升趨勢[1]。目前全球每年有1 500萬早產兒出生。早產兒已經成為新生兒患病和死亡的首要因素，早產導致的嬰兒病死率和早期新生兒病死率分別為75%和62%[2]。國內外關于早產的原因和機制的研究已經成為熱點，可分為母體因素、孕期因素、胎兒因素、外界因素和遺傳因素五大類。其中，孕期因素是指妊娠期引發的生理方面的變化因素，這些因素在不同程度上對早產有一定影響。有研究顯示，感染是重要誘發早產的孕期因素之一[3]。
感染導致的早產約占早產的40%，是早產的主要原因，80%的30周前的早產是因感染引起的[4]。以往認為早產主要是陰道或宮頸內微生物上行性感染導致，但近年來許多資料證明，其他部位的感染性疾病也是誘發早產的因素，如羊膜腔感染、胎膜早破等。其中，基質金屬蛋白酶（MMP）-8、白細胞介素（IL）-6等免疫小分子可能參與其病理過程[5-6]。我們通過檢測2010年1月－2012年12月在我院分娩的早產孕婦和正常孕婦羊水和血清中MMP-8及IL-6的表達含量差異，以及進行羊水細菌培養，探討感染因素在早產中的作用以及MMP-8、IL-6檢測對早產的預測價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2010年1月－2012年12月在我院分娩的孕婦200例，均為單胎頭位，排除妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期高血壓疾病及其他導致免疫力低下的內科合并癥。其中早產臨產組102例，孕婦年齡（26.5±4.2）歲，孕周（34.6±1.5）周；足月臨產組98例，孕婦年齡（25.8±5.0）歲，孕周（39.4±1.0）周。兩組孕婦年齡差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 主要試劑
MMP-8、IL-6酶聯免疫吸附試驗試劑盒為武漢博士德生物工程有限公司生產。
1.3 方法
1.3.1 羊水標本采集
對早產臨產組的孕婦，確定破膜以后，采用聚維酮碘溶液消毒外陰，消毒后從陰道用注射器抽取羊水15 mL；足月臨產組在足月孕臨產確定破膜以后，同樣采用聚維酮碘溶液消毒外陰，消毒后從陰道取羊水15 mL。分別取10 mL羊水標本作細菌培養，5 mL羊水標本于2 500 r/min離心5 min，留上清液于-70 ℃保存，集中測定。
1.3.2 血清標本采集
兩組孕婦均在入院后未進行處理前抽取外周靜脈血5 mL，置于干燥且不含抗凝劑的試管內，2 500 r/min離心5 min，留上清液于-70℃保存，集中測定。
1.4 統計學方法
采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析。MMP-8、IL-6水平采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本采用t檢驗；組間羊水細菌培養結果的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 MMP-8和IL-6在兩組孕婦羊水和血清中的水平
早產臨產組孕婦羊水中MMP-8水平高于足月臨產組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但早產臨產組與足月臨產組孕婦血清MMP-8水平差異無統計學意義（P＞0.05）。早產臨產組孕婦羊水IL-6水平和血清IL-6水平均高于足月臨產組，組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
2.2 兩組孕婦羊水細菌培養結果
兩組孕婦羊水細菌培養結果顯示，早產臨產組有9例孕婦羊水呈致病菌培養陽性，致病菌陽性率為8.8%；足月臨產組僅有1例孕婦羊水呈致病菌培養陽性，致病菌陽性率為1.0%。早產臨產組孕婦羊水中致病菌培養陽性率高于足月臨產組孕婦，差異有統計學意義（χ2=4.869，P=0.027）。
表1
兩組孕婦羊水和血清中MMP-8、IL-6水平比較（3 討論
3.1 早產與感染的關系
目前對早產的病因及發病機制并不完全清楚，普遍認為早產是一種多因素作用的結果。其中，感染導致的早產占早產的40%以上，是早產的主要原因。其病理生理機制在于：激活的細胞因子使細胞溶酶體穩定性下降，釋放磷酸酯酶；花生四烯酸代謝增加導致前列腺素合成和分泌增加，刺激宮頸成熟和子宮收縮發生早產；同時感染后子宮下段組織水解酶、膠原酶等平衡破壞，細胞外基質降解誘發子宮收縮。本研究結果也顯示早產臨產組致病菌陽性率顯著高于足月臨產組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究同時檢測了MMP-8以及炎性細胞因子IL-6在羊水和血清表達水平，以期找到一個具有臨床應用價值的指標來預測早產并能及早用藥預防早產。
3.2 MMP-8與早產的關系
宮頸成熟、胎膜破裂是分娩發動的基礎。胎膜破裂是膠原含量、結構和代謝改變的結果。而膠原是子宮及宮頸組織細胞外基質的主要成分，子宮中膠原的含量隨妊娠及分娩發生變化。從早孕期到分娩，宮體中膠原含量增加8～10倍，宮頸中膠原含量則顯著減少，胎膜中膠原的含量也隨妊娠進行而減少。MMP是一類鋅依賴蛋白酶家族，能降解細胞外基質中的膠原、蛋白聚糖、糖蛋白等。其中MMP-8是一種相對分子質量為（75 000～80 000）×103的糖蛋白，屬于MMP的間質膠原酶，也稱中性粒細胞膠原酶或膠原酶Ⅱ。MMP-8主要由中性粒細胞、成纖維細胞、內皮細胞、軟骨細胞、成牙質細胞合成。MMP-8主要存在于基質細胞中，正常妊娠時極少出現在羊水中，但會出現在宮頸組織中。有研究顯示，胎盤、胎膜、絨毛細胞中均見有MMP的表達[7-8]。當機體受到趨化性刺激或處于炎癥狀況時合成MMP-8酶原，促炎癥細胞因子如IL-6等刺激細胞釋放MMP-8酶原并使其激活，其通過降解維持胎膜彈性和張力的Ⅰ、Ⅱ型膠原而在妊娠、分娩、生理破膜和胎膜早破中起著重要的生理、病理作用[9-11]。MMP在分娩過程中的主要作用是降解細胞外基質中膠原、蛋白聚糖[12]。有研究顯示只有MMP-8在剛分娩過的產婦宮頸組織中明顯增高，且MMP-8主要存在于基質組織中[13]。本研究顯示在早產臨產組中孕婦羊水MMP-8水平較足月臨產組顯著升高。MMP-8水平升高，導致宮頸胎膜組織中MMP-8的表達升高，致使子宮下段宮頸處維持胎膜彈性和張力的Ⅰ、Ⅱ型膠原和蛋白聚糖降解，從而引起胎膜破裂、宮頸成熟和宮口擴張導致早產發生。但本研究中血清MMP-8水平在早產臨產組和足月臨組的差異無統計學意義，所以不能用血清MMP-8水平預測早產。該機制尚不清，但有研究認為血清中MMP-8可能主要來自子宮下段和宮頸，且水平與宮頸擴張程度密切相關[14]。雖然羊水中MMP-8水平升高可反映宮腔感染，因其不易被患者接受，故難以推廣。
3.3 IL-6與早產的關系
IL-6為糖蛋白，主要來源于纖維細胞、上皮細胞、巨噬細胞、單核細胞、肝細胞、絨毛膜細胞、羊膜細胞、滋養層細胞、蛻膜細胞[15]。主要參與機體炎癥反應和創口愈合。其受體在人體分布廣泛，多存在于中性粒細胞膜上。妊娠婦女宮內蛻膜和絨毛組織富含單核細胞，成為血清和羊水中IL-6的主要來源。目前認為感染可能是誘發早產的主要原因之一，而本研究結果也符合這一論斷。當感染發生時，除蛻膜和絨毛組織產生的IL-6外，大量炎性細胞將產生更多的IL-6[16]。且隨破膜時間的延長感染機會增加或感染加重也會導致IL-6增加。IL-6等細胞因子在局部和全身發揮抗感染作用，并且可以刺激子宮肌層、蛻膜、絨毛膜細胞使前列腺素E2產生增多，誘發子宮收縮，引起早產的分娩發動[17]。同時，子宮收縮可以使蛻膜絨毛膜細胞變性也會產生IL-6，則更多的IL-6又促進前列腺素E2產生增多，進一步使子宮收縮，形成正循環，最終導致早產。本研究結果表明，血清和羊水的IL-6水平在早產臨產組顯著高于足月臨產組，證實感染是早產的重要原因，且釋放的炎癥細胞產生更多的IL-6，從而成為血清和羊水IL-6的主要來源。由于羊水采集在臨床上不易被患者接受，故孕婦血中IL-6水平的升高對診斷早產具有臨床應用價值，臨床上可通過監測血清IL-6的水平來預測早產。
綜上所述，早產的病因復雜，臨床上以感染最為常見。加強衛生宣教進行規范產檢、加強高危妊娠管理、及時發現妊娠期合并癥及并發癥并積極給予處理，是預防早產的關鍵。對于出現先兆早產癥狀的孕婦，應綜合孕婦、胎兒、孕周情況給予合理治療。孕婦血清中IL-6水平的升高對預測早產具有臨床應用價值，臨床上可通過動態監測IL-6水平來預測早產，實現早發現早治療以減少早產發生率，有效降低圍生兒死亡率及改善早產兒遠期預后。
