全球糖尿病發病率增長迅猛，2010 年中國的患病率高達 11.6%，糖尿病已成為公共衛生面臨的巨大挑戰。糖尿病病因尚不能完全明確，潛在的危險因素主要包含遺傳因素、環境因素及二者的交互作用等。全基因組關聯研究已發現一系列基因多態性位點與糖尿病密切相關；許多環境因素，如能量攝入過多和體力活動不足等可增加糖尿病風險；遺傳與環境因素也可通過交互作用互相修飾疾病風險。隨著分子分析技術的發展，后基因組學研究、腸道微生物群、跨多組學技術為糖尿病危險因素研究提供了新方向。
引用本文： 畢宇芳. 糖尿病危險因素研究. 華西醫學, 2018, 33(5): 499-503. doi: 10.7507/1002-0179.201804026 復制
近年來慢性非傳染性疾病已成為人類死亡的首要原因[1]，由此引發的諸多人文、社會、經濟問題十分嚴峻，國家疾病負擔首當其沖。近幾十年來，糖尿病作為最重要的慢性非傳染性疾病之一，其發病率呈指數增長[2-4]。世界衛生組織報告顯示，全球超過 4 億人口患糖尿病[5]。2010 年，全球 20～79 歲糖尿病死亡人口約 396 萬，占全球死亡人口 6.8%[6]。同年在中國 31 個省、市、自治區 162 個監測點 98 658 名 18 歲及以上城鄉居民中開展的調查結果顯示，全國糖尿病患病率達 11.6%[7]，高于全球糖尿病患病率（8.8%）[8]，與美國糖尿病患病率（11.3%）持平[9]。眾多研究表明，糖尿病與肥胖[10]、心血管疾病[11]、腎臟疾病[12]、惡性腫瘤[13-14]等疾病密切相關。未及時確診和未接受治療的糖尿病患者發生并發癥的風險大于接受治療的患者，而出現并發癥患者的醫療支出是無并發癥患者的 3 倍[15]。因中國人口基數大、老齡化日益加重、肥胖率增高，如不及時預防干預，糖尿病及其并發癥的流行趨勢將不容小覷[7]。
明確糖尿病的危險因素是進行糖尿病綜合防控的當務之急。2 型糖尿病發生的病理機制包括機體胰島 β 細胞功能紊亂、胰島素分泌減少和周圍組織對胰島素作用的敏感性下降[16-17]。近 30 年來，人類對 2 型糖尿病的危險因素有了更全面的認識，大量基礎研究、臨床試驗及流行病學研究證據提示，遺傳變異、環境暴露和二者的交互作用在糖尿病的發生發展中發揮著主要作用[18]。本文將從遺傳、環境因素及二者的交互作用 3 個方面展開討論。
1 遺傳危險因素
糖尿病有 0%～35% 的遺傳可能性[19]，通過調查糖尿病患者家族史獲得的大量證據已提示糖尿病的遺傳基礎[20]。全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）已識別出許多與糖尿病關聯性較強的常見變異位點，其作用機制包括高血糖狀態胰島素分泌減少、正常空腹血糖狀態胰島素分泌減少、胰島素修飾加工改變、胰島素抵抗等，從病理生理學角度提示了更深刻見解[21]。但不同于罕見變異在糖尿病特殊表型（如新生兒短暫性糖尿病）中發揮的主導作用，已知的基因變異位點僅能解釋 2 型糖尿病全部遺傳風險的 0%～20%[22-23]，仍可能有大量與個體效應相關的變異信號在各種研究的嚴格統計學標準下未被發現[24]。
目前已知的糖尿病相關易感基因位點多數通過胰島 β 細胞功能受損，少數通過胰島素抵抗的作用來影響糖尿病發病風險[23]。研究發現，某些基因變異（如 PPARG 編碼變異，IRX3 過度表達）可影響食物營養素攝取與飲食模式從而實現對能量平衡的調控[22]，但無法證明其對個體能量消耗過程（如基礎代謝和運動等）有直接效應[18]，這些變異是否可能影響糖尿病發病風險也尚待進一步確認[25]。
近期研究發現，腸道菌群組分及其多樣性變異，在一定程度上反映了個體抗生素暴露史和飲食習慣，與糖尿病發病風險或患病率的增加顯著相關[26-27]。通過研究宿主遺傳變異與腸道微生物組分及其多樣性的相關性，研究者將更加明確基因變異如何通過直接、間接途徑作用于腸道菌群，進而影響糖尿病的發病風險[18, 28]。
2 環境危險因素
糖尿病流行病學研究發現了許多潛在的環境危險因素，如低出生體質量、飲食、能量代謝、抗生素使用等，其中能量攝入過多而體力活動不足與糖尿病的相關性最為突出[18]；此外，睡眠不足、內分泌干擾物和吸煙也可能與之相關[29-30]。然而觀察性研究結果常常受到混雜因素、偏倚和反向因果關系的影響[31]。
大多數初診 2 型糖尿病患者常伴有超重或肥胖。肥胖是糖尿病的獨立危險因素，與許多代謝異常呈相關性，可導致胰島素抵抗[32]；尤其是肝臟和肌肉組織的脂質過度沉積會加重胰島素抵抗[18, 33]。因此，適度減重是預防和控制糖尿病的重要手段，主要包括以飲食、運動為主的生活方式干預和減重手術[34]。大型臨床試驗證實，強化生活方式干預可使糖尿病發生率降低 58%，甚至優于藥物治療效果[35]。多項多中心干預試驗均證實了生活方式干預（如增加體力活動和健康飲食）可顯著預防糖尿病[36-37]。干預性研究結果顯示，高質量脂肪和碳水化合物飲食（如低反式脂肪酸、高多元不飽和脂肪酸、低升糖指數和低血糖負荷）比低質量脂肪和碳水化合物飲食更有利于預防糖尿病[38-41]。前瞻性研究顯示，有氧運動和抗阻訓練均可預防糖尿病[42]，適度增加中等強度和高強度體力活動可有效預防胰島素抵抗[43]；而久坐將增加糖尿病風險[44]。
吸煙易引起脂肪聚積，可導致胰島素抵抗和代償性胰島素分泌。Meta分析發現，吸煙支數與糖尿病風險存在劑量-效應關系，吸煙人群比不吸煙人群糖尿病患病率增加 45%[45]。此外，適度飲酒可降低糖尿病風險[46]，一項在絕經后婦女中開展的隨機對照試驗結果表明，為期 6 周適度飲酒（酒精 25 g/d）可增加胰島素敏感性[47]。需強調，在規定“適度”飲酒的標準時，需充分考慮人種、性別和文化差異[48-49]。
3 遺傳與環境交互作用
“先天”“后天”曾分別用來描述遺傳和環境因素對疾病的作用。如今，另一種觀點深入人心，即遺傳與環境可能通過交互作用影響疾病發生發展[18]。對于 2 型糖尿病，環境因素與基因多態性位點可能存在交互作用，即環境因素可能通過主動、被動修飾基因組功能，干擾細胞功能及生理過程，從而影響個體的疾病易感性[18]。許多觀察性研究及臨床試驗發現生活方式可能修飾糖尿病遺傳風險[50]，而個體對干預手段的應答情況也可能受遺傳背景影響[51]。中國學者前瞻性研究結果顯示，遺傳與環境內分泌干擾物的暴露對高血糖的發生存在顯著的交互作用[52]。然而，由于研究設計的不足，很多交互作用可能受到偏倚和混雜因素的影響而無法被驗證。幾項基于美國糖尿病預防計劃的研究未能發現遺傳風險和生活方式干預之間存在顯著的交互作用[53]；一項在 34 萬人中開展的大型前瞻性研究亦未證實地中海飲食對易感基因作用的糖尿病風險有影響[54]。
肥胖是糖尿病的主要危險因素，在肥胖的遺傳與環境交互作用研究領域，近年來呈現了令人鼓舞的研究結果。研究發現，攝入較多含糖飲料和油炸食物可顯著增加遺傳風險與肥胖和高體質量指數的相關性[55-56]；而飲用咖啡可顯著減弱遺傳風險與肥胖和高體質量指數的相關性[57]。另一方面，大型前瞻性研究數據證實，增加對健康飲食的依從性、增加運動鍛煉可顯著降低遺傳風險導致的長期體質量增加[58-59]。
4 結論及展望
GWAS 已證實一系列基因變異與糖尿病風險顯著相關，為糖尿病的發病機制提供了來自遺傳領域的深層次見解。盡管個體對疾病的易感性與遺傳因素密切相關，某些環境因素，如飲食和運動等生活方式亦顯著影響糖尿病風險。在糖尿病發生發展進程中，遺傳因素與環境因素密不可分、相輔相成，除單獨效應外，二者潛在的交互作用與糖尿病風險的相關性也日益成為研究熱點。
科技的發展和知識的更新均為糖尿病危險因素研究提供了新思路。GWAS 作為研究基因變異和疾病相關性的主流方法，已發現一系列與糖尿病顯著相關的基因變異。后 GWAS 時代，如何更全面的了解基因功能，將獲得的分子遺傳信息運用到預測疾病風險、治療疾病上，是需要攻克的難題[60]。
除后基因組學研究，腸道菌群與疾病的相關性也是科研焦點。研究發現，二甲雙胍可能通過對微生物組學的影響發揮代謝效應[61]。嚙齒類動物模型中，改變腸道菌群可緩解糖尿病癥狀[26]。微生物組學多樣性對機體代謝的影響可能與短鏈脂肪酸產量、膽汁酸代謝、炎癥反應等相關，但具體機制尚不明確[62]。微生物組學變異究竟是糖尿病發生的原因，是疾病作用或治療后的結果，還是僅僅作為相關暴露的結局，仍需要大量研究進一步證實。
隨著計算機技術的飛躍發展，分子分析在科研中的應用愈加廣泛，基因組、蛋白質組、代謝組等單純的組學研究已不能滿足人類探尋疾病原理及全新治療手段的需求。跨多組學（trans-omics）技術應運而生：以生化交互作用為基礎整合多組學數據，以靜態、動態形式描述多組學生化網絡，將表型與反映遺傳、環境因素的跨組學網絡相連結，可通過網絡中一些“交叉點”捕捉某些復雜疾病的生物學機制[63]。
綜上，作為復雜的多因素疾病，糖尿病主要受到遺傳因素、環境因素及二者的交互作用影響。危險因素研究將為糖尿病的早期預防和干預提供重要科學依據，而更大規模、更嚴謹的基礎、臨床試驗、流行病學研究將為糖尿病的危險因素研究提供更精準的證據。危險因素研究新時代已經來臨，后基因組學研究、腸道菌群和跨多組學技術有望成為探尋糖尿病危險因素和發現危險因素致病機制的有力手段。
近年來慢性非傳染性疾病已成為人類死亡的首要原因[1]，由此引發的諸多人文、社會、經濟問題十分嚴峻，國家疾病負擔首當其沖。近幾十年來，糖尿病作為最重要的慢性非傳染性疾病之一，其發病率呈指數增長[2-4]。世界衛生組織報告顯示，全球超過 4 億人口患糖尿病[5]。2010 年，全球 20～79 歲糖尿病死亡人口約 396 萬，占全球死亡人口 6.8%[6]。同年在中國 31 個省、市、自治區 162 個監測點 98 658 名 18 歲及以上城鄉居民中開展的調查結果顯示，全國糖尿病患病率達 11.6%[7]，高于全球糖尿病患病率（8.8%）[8]，與美國糖尿病患病率（11.3%）持平[9]。眾多研究表明，糖尿病與肥胖[10]、心血管疾病[11]、腎臟疾病[12]、惡性腫瘤[13-14]等疾病密切相關。未及時確診和未接受治療的糖尿病患者發生并發癥的風險大于接受治療的患者，而出現并發癥患者的醫療支出是無并發癥患者的 3 倍[15]。因中國人口基數大、老齡化日益加重、肥胖率增高，如不及時預防干預，糖尿病及其并發癥的流行趨勢將不容小覷[7]。
明確糖尿病的危險因素是進行糖尿病綜合防控的當務之急。2 型糖尿病發生的病理機制包括機體胰島 β 細胞功能紊亂、胰島素分泌減少和周圍組織對胰島素作用的敏感性下降[16-17]。近 30 年來，人類對 2 型糖尿病的危險因素有了更全面的認識，大量基礎研究、臨床試驗及流行病學研究證據提示，遺傳變異、環境暴露和二者的交互作用在糖尿病的發生發展中發揮著主要作用[18]。本文將從遺傳、環境因素及二者的交互作用 3 個方面展開討論。
1 遺傳危險因素
糖尿病有 0%～35% 的遺傳可能性[19]，通過調查糖尿病患者家族史獲得的大量證據已提示糖尿病的遺傳基礎[20]。全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）已識別出許多與糖尿病關聯性較強的常見變異位點，其作用機制包括高血糖狀態胰島素分泌減少、正常空腹血糖狀態胰島素分泌減少、胰島素修飾加工改變、胰島素抵抗等，從病理生理學角度提示了更深刻見解[21]。但不同于罕見變異在糖尿病特殊表型（如新生兒短暫性糖尿病）中發揮的主導作用，已知的基因變異位點僅能解釋 2 型糖尿病全部遺傳風險的 0%～20%[22-23]，仍可能有大量與個體效應相關的變異信號在各種研究的嚴格統計學標準下未被發現[24]。
目前已知的糖尿病相關易感基因位點多數通過胰島 β 細胞功能受損，少數通過胰島素抵抗的作用來影響糖尿病發病風險[23]。研究發現，某些基因變異（如 PPARG 編碼變異，IRX3 過度表達）可影響食物營養素攝取與飲食模式從而實現對能量平衡的調控[22]，但無法證明其對個體能量消耗過程（如基礎代謝和運動等）有直接效應[18]，這些變異是否可能影響糖尿病發病風險也尚待進一步確認[25]。
近期研究發現，腸道菌群組分及其多樣性變異，在一定程度上反映了個體抗生素暴露史和飲食習慣，與糖尿病發病風險或患病率的增加顯著相關[26-27]。通過研究宿主遺傳變異與腸道微生物組分及其多樣性的相關性，研究者將更加明確基因變異如何通過直接、間接途徑作用于腸道菌群，進而影響糖尿病的發病風險[18, 28]。
2 環境危險因素
糖尿病流行病學研究發現了許多潛在的環境危險因素，如低出生體質量、飲食、能量代謝、抗生素使用等，其中能量攝入過多而體力活動不足與糖尿病的相關性最為突出[18]；此外，睡眠不足、內分泌干擾物和吸煙也可能與之相關[29-30]。然而觀察性研究結果常常受到混雜因素、偏倚和反向因果關系的影響[31]。
大多數初診 2 型糖尿病患者常伴有超重或肥胖。肥胖是糖尿病的獨立危險因素，與許多代謝異常呈相關性，可導致胰島素抵抗[32]；尤其是肝臟和肌肉組織的脂質過度沉積會加重胰島素抵抗[18, 33]。因此，適度減重是預防和控制糖尿病的重要手段，主要包括以飲食、運動為主的生活方式干預和減重手術[34]。大型臨床試驗證實，強化生活方式干預可使糖尿病發生率降低 58%，甚至優于藥物治療效果[35]。多項多中心干預試驗均證實了生活方式干預（如增加體力活動和健康飲食）可顯著預防糖尿病[36-37]。干預性研究結果顯示，高質量脂肪和碳水化合物飲食（如低反式脂肪酸、高多元不飽和脂肪酸、低升糖指數和低血糖負荷）比低質量脂肪和碳水化合物飲食更有利于預防糖尿病[38-41]。前瞻性研究顯示，有氧運動和抗阻訓練均可預防糖尿病[42]，適度增加中等強度和高強度體力活動可有效預防胰島素抵抗[43]；而久坐將增加糖尿病風險[44]。
吸煙易引起脂肪聚積，可導致胰島素抵抗和代償性胰島素分泌。Meta分析發現，吸煙支數與糖尿病風險存在劑量-效應關系，吸煙人群比不吸煙人群糖尿病患病率增加 45%[45]。此外，適度飲酒可降低糖尿病風險[46]，一項在絕經后婦女中開展的隨機對照試驗結果表明，為期 6 周適度飲酒（酒精 25 g/d）可增加胰島素敏感性[47]。需強調，在規定“適度”飲酒的標準時，需充分考慮人種、性別和文化差異[48-49]。
3 遺傳與環境交互作用
“先天”“后天”曾分別用來描述遺傳和環境因素對疾病的作用。如今，另一種觀點深入人心，即遺傳與環境可能通過交互作用影響疾病發生發展[18]。對于 2 型糖尿病，環境因素與基因多態性位點可能存在交互作用，即環境因素可能通過主動、被動修飾基因組功能，干擾細胞功能及生理過程，從而影響個體的疾病易感性[18]。許多觀察性研究及臨床試驗發現生活方式可能修飾糖尿病遺傳風險[50]，而個體對干預手段的應答情況也可能受遺傳背景影響[51]。中國學者前瞻性研究結果顯示，遺傳與環境內分泌干擾物的暴露對高血糖的發生存在顯著的交互作用[52]。然而，由于研究設計的不足，很多交互作用可能受到偏倚和混雜因素的影響而無法被驗證。幾項基于美國糖尿病預防計劃的研究未能發現遺傳風險和生活方式干預之間存在顯著的交互作用[53]；一項在 34 萬人中開展的大型前瞻性研究亦未證實地中海飲食對易感基因作用的糖尿病風險有影響[54]。
肥胖是糖尿病的主要危險因素，在肥胖的遺傳與環境交互作用研究領域，近年來呈現了令人鼓舞的研究結果。研究發現，攝入較多含糖飲料和油炸食物可顯著增加遺傳風險與肥胖和高體質量指數的相關性[55-56]；而飲用咖啡可顯著減弱遺傳風險與肥胖和高體質量指數的相關性[57]。另一方面，大型前瞻性研究數據證實，增加對健康飲食的依從性、增加運動鍛煉可顯著降低遺傳風險導致的長期體質量增加[58-59]。
4 結論及展望
GWAS 已證實一系列基因變異與糖尿病風險顯著相關，為糖尿病的發病機制提供了來自遺傳領域的深層次見解。盡管個體對疾病的易感性與遺傳因素密切相關，某些環境因素，如飲食和運動等生活方式亦顯著影響糖尿病風險。在糖尿病發生發展進程中，遺傳因素與環境因素密不可分、相輔相成，除單獨效應外，二者潛在的交互作用與糖尿病風險的相關性也日益成為研究熱點。
科技的發展和知識的更新均為糖尿病危險因素研究提供了新思路。GWAS 作為研究基因變異和疾病相關性的主流方法，已發現一系列與糖尿病顯著相關的基因變異。后 GWAS 時代，如何更全面的了解基因功能，將獲得的分子遺傳信息運用到預測疾病風險、治療疾病上，是需要攻克的難題[60]。
除后基因組學研究，腸道菌群與疾病的相關性也是科研焦點。研究發現，二甲雙胍可能通過對微生物組學的影響發揮代謝效應[61]。嚙齒類動物模型中，改變腸道菌群可緩解糖尿病癥狀[26]。微生物組學多樣性對機體代謝的影響可能與短鏈脂肪酸產量、膽汁酸代謝、炎癥反應等相關，但具體機制尚不明確[62]。微生物組學變異究竟是糖尿病發生的原因，是疾病作用或治療后的結果，還是僅僅作為相關暴露的結局，仍需要大量研究進一步證實。
隨著計算機技術的飛躍發展，分子分析在科研中的應用愈加廣泛，基因組、蛋白質組、代謝組等單純的組學研究已不能滿足人類探尋疾病原理及全新治療手段的需求。跨多組學（trans-omics）技術應運而生：以生化交互作用為基礎整合多組學數據，以靜態、動態形式描述多組學生化網絡，將表型與反映遺傳、環境因素的跨組學網絡相連結，可通過網絡中一些“交叉點”捕捉某些復雜疾病的生物學機制[63]。
綜上，作為復雜的多因素疾病，糖尿病主要受到遺傳因素、環境因素及二者的交互作用影響。危險因素研究將為糖尿病的早期預防和干預提供重要科學依據，而更大規模、更嚴謹的基礎、臨床試驗、流行病學研究將為糖尿病的危險因素研究提供更精準的證據。危險因素研究新時代已經來臨，后基因組學研究、腸道菌群和跨多組學技術有望成為探尋糖尿病危險因素和發現危險因素致病機制的有力手段。