內分泌與脂代謝異常密切相關。脂毒性能影響各個內分泌器官的功能異常，導致糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等內分泌代謝性疾病，干預脂毒性已成為防治上述疾病的重要策略。內分泌疾病也能引起血脂代謝紊亂，研究發現甲狀腺、性腺在脂代謝中發揮重要作用，其分子機制被逐漸揭示，將成為血脂紊亂新的治療靶標。脂代謝紊亂參與內分泌代謝病的發生發展，宜早期及時干預以防微杜漸。
引用本文： 馬世瞻, 趙家軍. 內分泌與脂代謝. 華西醫學, 2018, 33(5): 491-498. doi: 10.7507/1002-0179.201804027 復制
近幾十年，隨著我國經濟的發展，我國居民的膳食結構逐步由傳統的低脂肪、低能量模式向高脂肪、高能量模式轉變，飲食結構的改變和熱量攝入的增加，各種內分泌代謝性疾病的患病率顯著增加[1]。營養因素——甘油三酯（triglyceride，TG）的過量攝入對多種內分泌與代謝性疾病的影響已引起廣泛關注。高 TG 飲食使血液中的 TG 及其水解產物——游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）增多，超過組織對 FFA 的氧化能力和脂肪組織的儲存能力，導致大量 FFA 向非脂肪組織細胞內轉移，即 TG 和 FFA 在非脂肪組織異位沉積，繼而造成組織細胞的慢性損傷，最終引起靶器官的功能障礙，這種現象稱為脂毒性（lipotoxicity）[2-3]。脂毒性與疾病的關系已引起國內外廣泛關注，特別是脂毒性導致糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等內分泌代謝性疾病的研究尤為突出，干預脂毒性已成為防治上述疾病的重要策略[3-4]。脂毒性引起內分泌代謝性疾病的機制如下：長期能量供應超過機體代謝需要，引起脂質代謝途徑改變，有害的非氧化代謝途徑激活導致大量促進炎癥、凋亡等毒性代謝產物聚集，引起靶器官損傷。下面我們分別闡述脂毒性對各個內分泌器官的影響。
1 脂毒性與內分泌
1.1 脂毒性與糖尿病
脂代謝紊亂貫穿于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發生、發展的始末，其與 T2DM 的關系得到廣泛的關注。大慶研究是國內最早的證明脂毒性引起糖尿病的流行病學研究，其對非糖尿病患者進行為期 6 年的隨訪后調查糖尿病發病率，發現基線水平空腹 TG 水平高的調查對象，T2DM 的發病風險明顯升高。按基線時的空腹 TG 水平將研究對象分成 3 組，發現糖尿病的累計發病率在 TG 水平最高組中為 38.6%，是最低組的 2 倍以上；校正了其他混雜因素后，TG 水平最高組的糖尿病累計發病相對危險度是最低組的 2.3 倍，表明 TG 水平增高是糖尿病發病的獨立危險因素[5]。
國內外眾多離體或在體實驗也都報道了脂毒性可引起 β 細胞功能紊亂及其凋亡，并導致外周組織的胰島素抵抗，導致動物模型發生糖尿病。Hall 等[6]研究了棕櫚酸對人胰島素細胞刺激 48 h 后全基因變化、基因甲基化改變。全基因分析發現 1 860 個基因發生了改變，這包括了致 T2DM 相關重要基因，如：TCF7L2、GLIS3、HNF1B 和 SLC30A8。其中 290 個基因發生了甲基化修飾，如：TCF7L2、GLIS3 等，這些糖尿病相關基因會在個體世代間穩定傳遞，導致胰腺質量逐代下降。脂毒性引起糖尿病的可能機制如下：升高的 FFA 生成代謝產物 DAG、神經酰胺、LCA-CoA 等可激活絲氨酸激酶 PKC 等，導致胰島素受體及其底物 IRS1/2 等絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，從而抑制胰島素受體的酪氨酸磷酸化，下游 IRS 不能活化 PI3K、GLUT4 不能轉位，引起胰島素抵抗。另外，FFA 升高可抑制蛋白激酶 B 的磷酸化，影響葡萄糖轉運、糖原合成和其他胰島素介導的作用[7]。脂毒性引起胰島 β 細胞功能衰竭包括如下幾個方面：β 細胞脂性凋亡，抑制胰島素原前體基因表達，β 細胞分泌功能下降，降低胰島素的清除，高脂血癥促進胰島素基礎分泌，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制胰島素和葡萄糖輸送到靶細胞，抑制外周葡萄糖的利用，促進糖異生和肝糖輸出，誘導產生引發胰島素抵抗的物質產生等。
脂毒性不僅促進 T2DM 的發生，也加速了糖尿病進展及糖尿病并發癥的產生。脂毒性與糖尿病大血管并發癥密切相關，升高的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）可通過巨噬細胞聚集、泡沫細胞形成等途徑促進動脈粥樣硬化的發生。發生在心肌細胞的脂質異位沉積也可導致心肌纖維化和心肌細胞凋亡[8-9]。施旺細胞內的過量脂質沉積可促進糖尿病周圍神經病變的發生[10]；高脂血癥引起的血液流變學的改變可使視網膜組織缺氧而出現微循環障礙等視網膜病變[11]。
1.2 脂毒性與甲狀腺
脂毒性對甲狀腺功能（甲功）有一定的影響。Jankovié等[12]的研究發現，合并高 TG 血癥的肥胖患者血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，上述患者經過減重手術后，血清 TG 水平下降，TSH 的水平也隨之下降。本課題組設計了一項基于人群的病例-對照研究，發現校正甲狀腺激素［游離三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和游離甲狀腺素（thyroxineindex，T4）］和其他一般的混雜因素后，血清 TSH 與總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）及 TG 水平呈顯著正相關，與高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）不相關[13]。另一項橫斷面研究發現，與血脂正常人相比，高 TG 血癥患者亞臨床甲功減退的患病風險增長約 35%，提出高 TG 血癥可能是亞甲減的潛在危險因素[14]。本課題組研究發現，高 TG（15% 豬油）飲食喂養的大鼠模型，出現甲狀腺形態學及血清學的變化，其特征與臨床上甲功減退病程進展特點相似。
1.2.1 長期高 TG 飲食誘發大鼠甲狀腺形態學改變
高 TG 飲食喂養大鼠 24 周，B 型超聲檢查發現普通飲食組甲狀腺組織實質回聲均勻，而高脂飲食組實質回聲較低不均；大體觀察高脂飲食組甲狀腺體積增大[15]。
1.2.2 長期高 TG 飲食致大鼠甲狀腺 TG 及 FFA 沉積
血清 TG 水平升高的同時，甲狀腺組織內 TG 和 FFA 含量增加，提示高 TG 飲食導致的體內脂質含量增加不僅僅局限于血液，甲狀腺也是脂質“儲存”的場所之一，這一現象為我們探討脂毒性對甲狀腺的影響奠定了基礎[15]。
1.2.3 長期高 TG 飲食誘發大鼠甲功減退
隨著喂養時間的延長，血清甲狀腺激素水平逐漸下降，TSH 水平逐漸升高，且血清 FFA 水平與甲狀腺激素水平呈負相關[15]。
上述現象均提示高 TG 飲食可促使過多的 FFA 進入甲狀腺細胞，造成甲狀腺細胞 TG 和 FFA 沉積，進而影響甲狀腺細胞功能，最終導致甲功減退。
1.3 脂毒性與下丘腦-垂體
下丘腦是人體重要的神經內分泌器官，它的主要功能是合成和分泌不同類型的促激素，促進垂體激素的分泌，同時控制著機體多種內分泌器官的功能。研究發現，脂毒性對下丘腦也有一定的影響。脂毒性能通過激活下丘腦腹內側核的內質網應激，通過交感神經系統抑制棕色脂肪組織的熱量產生，引起體質量的增加[16]。
脂毒性是否能影響垂體-靶腺軸的激素分泌呢？我們進行了一項針對男性的橫斷面研究發現：對于垂體-甲狀腺軸，高 TG 血癥患者血清 TSH 水平升高 51.7%（P<0.01），伴隨著血清游離 T4 水平顯著下降，但血清游離 T3 變化不明顯。對于垂體-性腺軸，高 TG 血癥患者血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平分別升高了 25.9% 和 24.4%，伴隨著血清睪酮水平顯著下降。對于垂體-腎上腺軸，高 TG 血癥患者血清促腎上腺皮質激素水平下降了 32.7%，伴隨著皮質醇水平明顯升高。上述結果表明，高 TG 血癥與垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸及垂體-腎上腺軸激素水平具有密切相關性[17]。
體內試驗也發現脂毒性對垂體-靶腺軸均有影響。
脂毒性對垂體-甲狀腺軸的影響：① 高脂喂養大鼠 4 周，血清 TSH 和總 T3 均升高，說明在 4 周時脂毒性激活了垂體-甲狀腺軸的活性，脂毒性對垂體有直接作用。② 高脂喂養大鼠 28 周，血清 TSH 水平更高，伴隨總 T4 水平顯著下降，說明脂毒性后期也可以影響甲功，進而產生明顯的負反饋，使得 TSH 水平升高更明顯[17]。
脂毒性對垂體-腎上腺軸的影響：Tannenbaum 等[18]的研究發現高脂喂養 1 周大鼠血促腎上腺皮質激素和皮質醇水平都有顯著提升，還發現同一種屬的動物對不同脂含量飲食的反應也不盡相同。Lomax 等[19]的研究也發現高飽和脂肪酸飲食喂養引起豬的垂體-腎上腺軸功能紊亂，值得注意的是后者的垂體-腎上腺軸功能是被抑制的，提示不同種屬對高脂飲食反應不一。其機制可能是高脂作用于下丘腦分泌食欲肽減少，引起大鼠腎上腺皮質食欲肽受體表達增加，敏感性增高，進一步促進腎上腺皮質細胞生長，分泌糖皮質激素、醛固酮、兒茶酚胺增加[20]。
脂毒性對垂體-性軸的影響：FFA 升高直接調節垂體促性腺激素生成，過多的脂質在雄鼠和雌鼠均可引起生殖缺陷。目前認為 FFA 可以直接作用于垂體的促性腺激素細胞，使FSH β mRNA 下調、LH β mRNA 上調，造成雌鼠動情前期 LH/FSH 峰紊亂[21]。
1.4 脂毒性與性腺
脂毒性能顯著影響人類的生育能力。在女性肥胖和多囊卵巢綜合征患者卵巢中有許多小而不成熟的卵泡，導致受孕率顯著降低[22-23]，提示肥胖是導致卵母細胞體積減小的獨立影響因素[24]。肥胖、血脂異常是男性生殖功能低下的危險因素，相關流行病學調查顯示：肥胖男性青春發育延遲，同時不育率較體質量正常者升高，并且更易患陰莖勃起功能障礙[25]。本課題組的一項橫斷面調查研究了中老年男性體內睪酮水平與血脂譜的關系，發現：睪酮與 TC、TG、LDL-C 存在顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關；睪酮分泌指數與 TG 存在顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關。校正了混雜因素后，睪酮仍與 TC、TG 有顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關；睪酮分泌指數與 TG 顯著負相關，與 HDL-C 顯著正相關。不同睪酮水平分組間 TC、TG、HDL-C 存在線性相關趨勢。隨著睪酮水平的升高，高 TC 血癥、高 LDL-C 血癥、低 HDL-C 血癥，尤其是高 TG 血癥的患病率顯著下降[26]。
動物實驗也發現高脂喂養大鼠睪酮水平明顯下降[27]。睪酮的合成是在睪丸間質細胞內進行的，其具體過程：膽固醇快速調節蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）將膽固醇由線粒體外膜運至線粒體內膜，并以膽固醇為原料合成睪酮。StAR 是睪酮合成過程中的限速步驟，因此本課題組選用棕櫚酸刺激睪丸間質細胞，發現棕櫚酸可能通過上調親環素 D 的表達，介導線粒體氧化應激的發生，使線粒體內活性氧的增加、膜電位的降低，ATP 合成減少化及線粒體脂質過氧化程度加重，進而抑制 StAR 的表達，導致睪酮水平的降低。
1.5 脂毒性與骨代謝
脂毒性對骨代謝的研究較少，Hsu 等[28]研究發現體脂含量較高的人群發生骨質疏松、骨質減少和非脊椎骨折的風險顯著升高，且與體質量、體力活動和年齡無關，提示體脂含量與骨質疏松程度正相關。機制目前認為脂質沉積在骨質，產生過量的氧化產物，造成骨髓微循環障礙，一方面抑制成骨細胞的功能，另一方面促進破骨細胞重吸收，造成骨量的減少[29]。
1.6 脂毒性與胸腺
胸腺是重要的中樞免疫器官，是 T 淋巴細胞離開骨髓后發育的重要場所。胸腺為 T 淋巴細胞的發育提供了一個特定的微環境。胸腺變化是免疫變化的先導，對胸腺內 T 細胞發育、分化以及成熟的研究，是當今免疫學的研究熱點。研究表明，肥胖的人群和小鼠，存在感染增加、T 細胞產生的炎癥因子增多、對流感疫苗的免疫應答差的現象[30]。高脂喂養的小鼠胸腺增大，雙陰性（CD4– CD8–） 細胞數增加，雙陽性（CD4+CD8+） 細胞數增加，而單陽性 CD4+和 CD8+ 細胞數無明顯變化，提示高脂飲食促進早期階段 T 淋巴細胞增殖[30]，但增加的胸腺細胞會產生何種影響，是否促進炎癥及疾病的發生，還有待進一步研究。
綜上，脂毒性對全身多個內分泌器官有廣泛影響，提示脂毒性是內分泌功能損傷的“因”，兩者是否互為因果，內分泌功能紊亂也能影響脂代謝呢？
2 內分泌與脂代謝
血脂異常與內分泌代謝性疾病關系密切，流行病學調查顯示：內分泌代謝性疾病患者血脂異常的發生率高于健康人群，甲減、庫欣綜合征、多囊卵巢綜合征、生長激素缺乏患者發生血脂異常的比率分別為40%、71.4%、24.7%、46%，而健康人群僅為 15%[31-35]。內分泌器官功能異常是怎樣影響脂代謝的呢？
2.1 甲狀腺與脂代謝
甲狀腺疾病是繼發性高脂血癥最常見的原因，甲亢、甲減均表現為脂代謝紊亂[36]。甲狀腺激素影響脂質合成、動員、分解等代謝過程，促進分解主要是增加 TC 降解，促進 TG 動員，影響合成主要表現為促進 TC 和 TG 合成，而促進分解的作用強于促進合成的作用[37]。傳統觀點認為甲狀腺激素調節 TC 的機制：一方面上調 LDL 受體的表達，增加 CETP 蛋白的濃度，使肝酯酶的表達增加，進而增加 TC 降解；另一方面上調肝臟 HMGCoA 還原酶表達促進 TC 合成，抑制小腸對 TC 的吸收，增加 TC 含量[38]。最近研究發現甲狀腺激素通過其 β 受體調節肝臟脂代謝[39]。給予脂肪肝的大鼠、小鼠肝臟甲狀腺激素受體 β（thyroid hormone receptor β，TRβ）特異性激動劑 MB07811，能顯著減輕肝臟脂肪變，降低血 TC 水平，同時還能避免甲狀腺毒性引起的交感神經興奮等副作用，提示 TRβ 或許能作為血脂異常、脂肪肝的潛在治療靶點[40]。
甲功減退是繼發性血脂異常的常見原因之一。甲功減退癥患者多伴有血 TC、TG 水平的升高，Regmi 等[41]研究發現，與甲功正常者相比，甲減患者血清 TC、TG 水平升高 20%～25%。傳統理論認為甲功減退時 TC、TG 水平的升高是甲狀腺激素降低的結果，但亞臨床甲減患者甲狀腺激素水平正常，僅 TSH 升高，其血清 TC、TG 水平也是升高的，目前尚無合理理論解釋。Canaris 等[42]針對 25 862 例的橫斷面研究發現，隨著 TSH 增加，血清膽固醇水平升高。本課題組在 3 664 例甲功正常人群中的回顧性研究發現： TSH 不但通過甲狀腺激素對膽固醇產生間接作用，還可直接調節膽固醇代謝，而且血清 TSH 水平與 TG 水平及高 TG 血癥患病率呈顯著正相關[43]。Ruhla 等[44]也觀察到 TSH 處于正常高值者血清 TG 水平顯著升高。本課題組基于人群的大型對照研究（n=17 046）發現，相比 40～49 歲年齡組，TSH 在 60～69 歲年齡組增加 TC 和 LDL-C 的作用更強，提示亞甲減加重年齡引起的血脂紊亂[13]。以上研究均提示 TSH 也能引起脂代謝紊亂，且其作用獨立于甲狀腺激素。
本課題組對亞臨床甲減伴血脂異常的分子機制進行了深入研究，在國際上首先證明肝細胞表面存在功能性 TSH 受體（TSHR），肝細胞表面 TSHR 能介導 TSH 的刺激增加肝細胞內腺苷-3’, 5’-環化一磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，且與 TSH 呈劑量依賴性，提示肝臟是 TSH 的靶器官，為深入研究 TSH 在肝臟的生物學效應奠定了基礎[45]。
TSH 通過兩個方面調節膽固醇含量。① TSH 通過上調膽固醇合成限速酶 HMGCR 的表達和活性，促進膽固醇的合成，其具體機制為：TSH 作用于肝細胞表面的 TSHR，激活 cAMP/PKA 通路，誘導細胞活化型環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）增加，CREB 蛋白與 HMGCR 啟動子區的 CRE 結合，啟動 HMGCR 基因轉錄增加，蛋白表達及活性加強[46]，TSH 亦可通過 AMPK 通路，增加 HMGCR 蛋白活性[47]。② TSH 下調肝臟膽固醇轉化的限速酶 CYP7A1 活性，降低血膽汁酸及膽汁酸池含量，抑制膽固醇轉化，其具體機制為：TSH 作用于肝細胞 TSHR，通過 PI3K/Akt/SREBP2/HNF4α 通路下調肝臟 CYP7A1 的表達及活性，抑制肝臟膽固醇轉化成膽汁酸，使膽固醇清除減少，進一步增加肝臟膽固醇含量[48-49]。
TSH 可以調節肝臟、脂肪的 TG 含量。① 本課題組首次闡述了 TSH 誘發肝臟脂肪變的分子機制：TSH 與肝臟 TSHR 結合，通過 cAMP/PKA/PPARα/ SREBP1c 通路促進肝臟生脂基因的表達及活性，促進肝臟脂肪變[50-51]。② TSH 對脂肪 TG 代謝起重要的調節作用：本課題組研究發現：A. TSH 激活 cAMP/PKA 信號通路，抑制脂肪細胞中甘油三酯脂酶的表達，抑制脂肪細胞 TG 分解[52]；B. TSH 通過調節 AMPK Thr172 位點的磷酸化，抑制核轉錄因子 PPARγ 的表達及活性，PPARγ 與 TG 合成限速酶 GPAT3 基因啟動子區域相結合減少，抑制脂肪細胞 TG 合成[53]；C. TSH 通過促進前脂肪細胞向脂肪細胞分化[54]。
2.2 性腺與脂代謝
雄激素對脂代謝有調節的作用，一項針對 1 619 例中年男性的研究發現睪酮水平與 TG 負相關，與 HDL-C 正相關[55]。當游離睪酮下降，HDL-C 下降，TC、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇、FFA 升高，促進動脈粥樣硬化形成。因此，隨著男性年齡增加，體內睪酮水平逐漸下降，T2DM、代謝綜合征、冠心病發病率也是逐漸上升，而且死亡率也有所增加[26]。雄激素調節脂代謝的機制為：① 雄激素在外周組織經芳香化變成雌二醇，間接增加 LDL 受體活性，促進 LDL-C 與受體結合，加速 LDL-C 的清除。② 增加脂代謝關鍵酶和肝脂肪酶的活性，促進乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇的水解，同時增加肝細胞對脂質攝取，為 HDL-C 提供前體，從而降低 TC、LDL-C，升高 HDL-C[7]。
2.3 其他內分泌腺與脂代謝
一項橫斷面研究顯示：肢端肥大癥患者血清 FFA、脂蛋白（a）、極低密度脂蛋白水平顯著升高，HDL 水平降低，冠心病的發生率及死亡率顯著增加[56]，而藥物治療后上述患者血清 LDL、HDL、脂蛋白（a）均有所改善[57]，其機制為生長激素能促進肝臟胰島素樣生長因子-1 的產生，一方面促進脂肪分解，使血清 FFA 升高，另一方面能拮抗胰島素的作用，抑制葡萄糖利用而升高血糖[7]。垂體前葉功能減退的患者給予激素替代治療后，心血管事件的發生率和死亡率仍增加，主要是因為生長激素缺乏導致動脈粥樣硬化血脂譜的改變并未得到改善[58]。
糖皮質激素的生理作用是使脂肪合成代謝減少，分解代謝增加，在增加血 FFA、TC 含量的同時，激活四肢皮下的脂肪酶活性，分解四肢皮下脂肪，使之重新分布到臉胸腹背及臀部，造成向心性肥胖。庫欣綜合征的患者除了脂肪重新分布外，40%～70% 的患者表現為脂代謝紊亂，血清 TC、TG 水平升高，HDL-C 水平降低，FFA 水平升高[59]。Lu 等[60]研究發現庫欣綜合征或肥胖患者的血膽汁酸水平升高，血清糖皮質激素水平與膽汁酸呈正相關；而膽汁淤積患者血磷脂、TC 和 LDL-C 顯著，HDL-C 降低，與庫欣綜合征血脂變化一致，提示糖皮質激素促進膽汁淤積是血脂異常原因之一。
2.4 FSH 與膽固醇代謝
女性隨著年齡增長，逐漸經歷生育期、圍絕經期和絕經后期 3 個時期。絕經對女性的健康及生活質量具有嚴重的影響。圍絕經期女性除了月經紊亂，常常出現骨質疏松和情緒障礙，血脂紊亂及心血管疾病的發病率顯著升高，成為女性不容忽視的重要健康問題。在絕經過程中，女性血脂水平逐漸升高，生育期女性的血脂水平基線與 5 年后變化不明顯[TG 為 （0.78±0.08）～（0.77±0.25）mmol/L，TC 為（3.95±0.35）～（3.91±0.32）mmol/L］，而圍絕經期女性 5 年后的血脂水平較基線顯著升高［TG 為 （0.93±0.40）～（0.96±0.42）mmol/L，TC 為（4.36±0.76）～（4.67±0.74）mmol/L][61]。在生育期（45 歲以前），女性的血脂水平低于男性；而絕經以后（55 歲以后），女性的血脂水平與男性接近甚至更高[62]。既往研究發現，激素替代治療可有效降低血脂。因此，傳統理論一直將絕經期血脂升高歸因于性腺激素，尤其是雌激素水平的降低[63-64]，但是，圍絕經期不僅有雌二醇水平降低，還同時伴隨 FSH 水平升高。有些臨床現象僅用雌激素水平降低是無法完善解釋的。例如圍絕經期女性，特別是早期圍絕經期女性，其雌激素水平與生育期女性相比并無明顯降低，僅有 FSH 水平升高，但是其血脂水平是升高的，血清 LDL-C 及載脂蛋白 B 的水平在這一時期也呈逐漸上升的趨勢[65]。在生育期女性中，我們同樣觀察到 FSH 與血脂的正相關：生育期女性，月經周期第 3 天采血（評價 FSH 的基礎水平），發現 FSH≥7 mU/L 的人群，血清 TC 及 LDL-C 水平更高[66]。綜上所述：傳統觀點認為，絕經后女性血脂升高的原因是雌激素水平降低，但是，早期圍絕經期女性血脂升高，僅用這一傳統觀點不能完善解釋。這提示我們，FSH 的升高可能是造成早期圍絕經期女性血脂上升的原因。
既往研究曾經描述過血脂隨 FSH 水平上升而逐漸升高的現象，但是這些分析僅校正了年齡等一般的混雜因素，卻忽略了雌二醇的作用[67]。既往研究報道，可能影響女性血脂水平的因素除了 FSH 外，其他的女性激素（如 LH、雌二醇、孕激素等）也可能影響血脂[68-69]。那么，校正上述混雜因素，血清 FSH 水平升高是否是血脂異常的獨立危險因素呢？為此，本課題組研究發現與生育期女性相比，圍絕經期和絕經后期女性年齡逐漸增大，FSH 水平逐漸升高，雌二醇和孕激素水平逐漸下降，血清 TC 水平和 TG 水平均逐漸升高。與生育期女性相比，圍絕經期和絕經后女性 FSH 水平逐漸升高，雌二醇和孕激素水平逐漸下降，高 TC 及高 LDL-C 血癥的發病率依次升高，低 HDL-C 血癥的發病率依次降低，高 TG 血癥的發病率則無明顯差異。
3 結語
目前，隨著人們對疾病研究的深入，甲狀腺、性腺在脂代謝中發揮的重要作用被逐步發現，其分子機制被逐漸揭示，將成為血脂紊亂新的治療靶標。脂代謝紊亂參與內分泌代謝性疾病的發生發展，宜早期及時干預以防微杜漸。
近幾十年，隨著我國經濟的發展，我國居民的膳食結構逐步由傳統的低脂肪、低能量模式向高脂肪、高能量模式轉變，飲食結構的改變和熱量攝入的增加，各種內分泌代謝性疾病的患病率顯著增加[1]。營養因素——甘油三酯（triglyceride，TG）的過量攝入對多種內分泌與代謝性疾病的影響已引起廣泛關注。高 TG 飲食使血液中的 TG 及其水解產物——游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）增多，超過組織對 FFA 的氧化能力和脂肪組織的儲存能力，導致大量 FFA 向非脂肪組織細胞內轉移，即 TG 和 FFA 在非脂肪組織異位沉積，繼而造成組織細胞的慢性損傷，最終引起靶器官的功能障礙，這種現象稱為脂毒性（lipotoxicity）[2-3]。脂毒性與疾病的關系已引起國內外廣泛關注，特別是脂毒性導致糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等內分泌代謝性疾病的研究尤為突出，干預脂毒性已成為防治上述疾病的重要策略[3-4]。脂毒性引起內分泌代謝性疾病的機制如下：長期能量供應超過機體代謝需要，引起脂質代謝途徑改變，有害的非氧化代謝途徑激活導致大量促進炎癥、凋亡等毒性代謝產物聚集，引起靶器官損傷。下面我們分別闡述脂毒性對各個內分泌器官的影響。
1 脂毒性與內分泌
1.1 脂毒性與糖尿病
脂代謝紊亂貫穿于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發生、發展的始末，其與 T2DM 的關系得到廣泛的關注。大慶研究是國內最早的證明脂毒性引起糖尿病的流行病學研究，其對非糖尿病患者進行為期 6 年的隨訪后調查糖尿病發病率，發現基線水平空腹 TG 水平高的調查對象，T2DM 的發病風險明顯升高。按基線時的空腹 TG 水平將研究對象分成 3 組，發現糖尿病的累計發病率在 TG 水平最高組中為 38.6%，是最低組的 2 倍以上；校正了其他混雜因素后，TG 水平最高組的糖尿病累計發病相對危險度是最低組的 2.3 倍，表明 TG 水平增高是糖尿病發病的獨立危險因素[5]。
國內外眾多離體或在體實驗也都報道了脂毒性可引起 β 細胞功能紊亂及其凋亡，并導致外周組織的胰島素抵抗，導致動物模型發生糖尿病。Hall 等[6]研究了棕櫚酸對人胰島素細胞刺激 48 h 后全基因變化、基因甲基化改變。全基因分析發現 1 860 個基因發生了改變，這包括了致 T2DM 相關重要基因，如：TCF7L2、GLIS3、HNF1B 和 SLC30A8。其中 290 個基因發生了甲基化修飾，如：TCF7L2、GLIS3 等，這些糖尿病相關基因會在個體世代間穩定傳遞，導致胰腺質量逐代下降。脂毒性引起糖尿病的可能機制如下：升高的 FFA 生成代謝產物 DAG、神經酰胺、LCA-CoA 等可激活絲氨酸激酶 PKC 等，導致胰島素受體及其底物 IRS1/2 等絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，從而抑制胰島素受體的酪氨酸磷酸化，下游 IRS 不能活化 PI3K、GLUT4 不能轉位，引起胰島素抵抗。另外，FFA 升高可抑制蛋白激酶 B 的磷酸化，影響葡萄糖轉運、糖原合成和其他胰島素介導的作用[7]。脂毒性引起胰島 β 細胞功能衰竭包括如下幾個方面：β 細胞脂性凋亡，抑制胰島素原前體基因表達，β 細胞分泌功能下降，降低胰島素的清除，高脂血癥促進胰島素基礎分泌，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制胰島素和葡萄糖輸送到靶細胞，抑制外周葡萄糖的利用，促進糖異生和肝糖輸出，誘導產生引發胰島素抵抗的物質產生等。
脂毒性不僅促進 T2DM 的發生，也加速了糖尿病進展及糖尿病并發癥的產生。脂毒性與糖尿病大血管并發癥密切相關，升高的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）可通過巨噬細胞聚集、泡沫細胞形成等途徑促進動脈粥樣硬化的發生。發生在心肌細胞的脂質異位沉積也可導致心肌纖維化和心肌細胞凋亡[8-9]。施旺細胞內的過量脂質沉積可促進糖尿病周圍神經病變的發生[10]；高脂血癥引起的血液流變學的改變可使視網膜組織缺氧而出現微循環障礙等視網膜病變[11]。
1.2 脂毒性與甲狀腺
脂毒性對甲狀腺功能（甲功）有一定的影響。Jankovié等[12]的研究發現，合并高 TG 血癥的肥胖患者血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，上述患者經過減重手術后，血清 TG 水平下降，TSH 的水平也隨之下降。本課題組設計了一項基于人群的病例-對照研究，發現校正甲狀腺激素［游離三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和游離甲狀腺素（thyroxineindex，T4）］和其他一般的混雜因素后，血清 TSH 與總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）及 TG 水平呈顯著正相關，與高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）不相關[13]。另一項橫斷面研究發現，與血脂正常人相比，高 TG 血癥患者亞臨床甲功減退的患病風險增長約 35%，提出高 TG 血癥可能是亞甲減的潛在危險因素[14]。本課題組研究發現，高 TG（15% 豬油）飲食喂養的大鼠模型，出現甲狀腺形態學及血清學的變化，其特征與臨床上甲功減退病程進展特點相似。
1.2.1 長期高 TG 飲食誘發大鼠甲狀腺形態學改變
高 TG 飲食喂養大鼠 24 周，B 型超聲檢查發現普通飲食組甲狀腺組織實質回聲均勻，而高脂飲食組實質回聲較低不均；大體觀察高脂飲食組甲狀腺體積增大[15]。
1.2.2 長期高 TG 飲食致大鼠甲狀腺 TG 及 FFA 沉積
血清 TG 水平升高的同時，甲狀腺組織內 TG 和 FFA 含量增加，提示高 TG 飲食導致的體內脂質含量增加不僅僅局限于血液，甲狀腺也是脂質“儲存”的場所之一，這一現象為我們探討脂毒性對甲狀腺的影響奠定了基礎[15]。
1.2.3 長期高 TG 飲食誘發大鼠甲功減退
隨著喂養時間的延長，血清甲狀腺激素水平逐漸下降，TSH 水平逐漸升高，且血清 FFA 水平與甲狀腺激素水平呈負相關[15]。
上述現象均提示高 TG 飲食可促使過多的 FFA 進入甲狀腺細胞，造成甲狀腺細胞 TG 和 FFA 沉積，進而影響甲狀腺細胞功能，最終導致甲功減退。
1.3 脂毒性與下丘腦-垂體
下丘腦是人體重要的神經內分泌器官，它的主要功能是合成和分泌不同類型的促激素，促進垂體激素的分泌，同時控制著機體多種內分泌器官的功能。研究發現，脂毒性對下丘腦也有一定的影響。脂毒性能通過激活下丘腦腹內側核的內質網應激，通過交感神經系統抑制棕色脂肪組織的熱量產生，引起體質量的增加[16]。
脂毒性是否能影響垂體-靶腺軸的激素分泌呢？我們進行了一項針對男性的橫斷面研究發現：對于垂體-甲狀腺軸，高 TG 血癥患者血清 TSH 水平升高 51.7%（P<0.01），伴隨著血清游離 T4 水平顯著下降，但血清游離 T3 變化不明顯。對于垂體-性腺軸，高 TG 血癥患者血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平分別升高了 25.9% 和 24.4%，伴隨著血清睪酮水平顯著下降。對于垂體-腎上腺軸，高 TG 血癥患者血清促腎上腺皮質激素水平下降了 32.7%，伴隨著皮質醇水平明顯升高。上述結果表明，高 TG 血癥與垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸及垂體-腎上腺軸激素水平具有密切相關性[17]。
體內試驗也發現脂毒性對垂體-靶腺軸均有影響。
脂毒性對垂體-甲狀腺軸的影響：① 高脂喂養大鼠 4 周，血清 TSH 和總 T3 均升高，說明在 4 周時脂毒性激活了垂體-甲狀腺軸的活性，脂毒性對垂體有直接作用。② 高脂喂養大鼠 28 周，血清 TSH 水平更高，伴隨總 T4 水平顯著下降，說明脂毒性后期也可以影響甲功，進而產生明顯的負反饋，使得 TSH 水平升高更明顯[17]。
脂毒性對垂體-腎上腺軸的影響：Tannenbaum 等[18]的研究發現高脂喂養 1 周大鼠血促腎上腺皮質激素和皮質醇水平都有顯著提升，還發現同一種屬的動物對不同脂含量飲食的反應也不盡相同。Lomax 等[19]的研究也發現高飽和脂肪酸飲食喂養引起豬的垂體-腎上腺軸功能紊亂，值得注意的是后者的垂體-腎上腺軸功能是被抑制的，提示不同種屬對高脂飲食反應不一。其機制可能是高脂作用于下丘腦分泌食欲肽減少，引起大鼠腎上腺皮質食欲肽受體表達增加，敏感性增高，進一步促進腎上腺皮質細胞生長，分泌糖皮質激素、醛固酮、兒茶酚胺增加[20]。
脂毒性對垂體-性軸的影響：FFA 升高直接調節垂體促性腺激素生成，過多的脂質在雄鼠和雌鼠均可引起生殖缺陷。目前認為 FFA 可以直接作用于垂體的促性腺激素細胞，使FSH β mRNA 下調、LH β mRNA 上調，造成雌鼠動情前期 LH/FSH 峰紊亂[21]。
1.4 脂毒性與性腺
脂毒性能顯著影響人類的生育能力。在女性肥胖和多囊卵巢綜合征患者卵巢中有許多小而不成熟的卵泡，導致受孕率顯著降低[22-23]，提示肥胖是導致卵母細胞體積減小的獨立影響因素[24]。肥胖、血脂異常是男性生殖功能低下的危險因素，相關流行病學調查顯示：肥胖男性青春發育延遲，同時不育率較體質量正常者升高，并且更易患陰莖勃起功能障礙[25]。本課題組的一項橫斷面調查研究了中老年男性體內睪酮水平與血脂譜的關系，發現：睪酮與 TC、TG、LDL-C 存在顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關；睪酮分泌指數與 TG 存在顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關。校正了混雜因素后，睪酮仍與 TC、TG 有顯著負相關性，與 HDL-C 顯著正相關；睪酮分泌指數與 TG 顯著負相關，與 HDL-C 顯著正相關。不同睪酮水平分組間 TC、TG、HDL-C 存在線性相關趨勢。隨著睪酮水平的升高，高 TC 血癥、高 LDL-C 血癥、低 HDL-C 血癥，尤其是高 TG 血癥的患病率顯著下降[26]。
動物實驗也發現高脂喂養大鼠睪酮水平明顯下降[27]。睪酮的合成是在睪丸間質細胞內進行的，其具體過程：膽固醇快速調節蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）將膽固醇由線粒體外膜運至線粒體內膜，并以膽固醇為原料合成睪酮。StAR 是睪酮合成過程中的限速步驟，因此本課題組選用棕櫚酸刺激睪丸間質細胞，發現棕櫚酸可能通過上調親環素 D 的表達，介導線粒體氧化應激的發生，使線粒體內活性氧的增加、膜電位的降低，ATP 合成減少化及線粒體脂質過氧化程度加重，進而抑制 StAR 的表達，導致睪酮水平的降低。
1.5 脂毒性與骨代謝
脂毒性對骨代謝的研究較少，Hsu 等[28]研究發現體脂含量較高的人群發生骨質疏松、骨質減少和非脊椎骨折的風險顯著升高，且與體質量、體力活動和年齡無關，提示體脂含量與骨質疏松程度正相關。機制目前認為脂質沉積在骨質，產生過量的氧化產物，造成骨髓微循環障礙，一方面抑制成骨細胞的功能，另一方面促進破骨細胞重吸收，造成骨量的減少[29]。
1.6 脂毒性與胸腺
胸腺是重要的中樞免疫器官，是 T 淋巴細胞離開骨髓后發育的重要場所。胸腺為 T 淋巴細胞的發育提供了一個特定的微環境。胸腺變化是免疫變化的先導，對胸腺內 T 細胞發育、分化以及成熟的研究，是當今免疫學的研究熱點。研究表明，肥胖的人群和小鼠，存在感染增加、T 細胞產生的炎癥因子增多、對流感疫苗的免疫應答差的現象[30]。高脂喂養的小鼠胸腺增大，雙陰性（CD4– CD8–） 細胞數增加，雙陽性（CD4+CD8+） 細胞數增加，而單陽性 CD4+和 CD8+ 細胞數無明顯變化，提示高脂飲食促進早期階段 T 淋巴細胞增殖[30]，但增加的胸腺細胞會產生何種影響，是否促進炎癥及疾病的發生，還有待進一步研究。
綜上，脂毒性對全身多個內分泌器官有廣泛影響，提示脂毒性是內分泌功能損傷的“因”，兩者是否互為因果，內分泌功能紊亂也能影響脂代謝呢？
2 內分泌與脂代謝
血脂異常與內分泌代謝性疾病關系密切，流行病學調查顯示：內分泌代謝性疾病患者血脂異常的發生率高于健康人群，甲減、庫欣綜合征、多囊卵巢綜合征、生長激素缺乏患者發生血脂異常的比率分別為40%、71.4%、24.7%、46%，而健康人群僅為 15%[31-35]。內分泌器官功能異常是怎樣影響脂代謝的呢？
2.1 甲狀腺與脂代謝
甲狀腺疾病是繼發性高脂血癥最常見的原因，甲亢、甲減均表現為脂代謝紊亂[36]。甲狀腺激素影響脂質合成、動員、分解等代謝過程，促進分解主要是增加 TC 降解，促進 TG 動員，影響合成主要表現為促進 TC 和 TG 合成，而促進分解的作用強于促進合成的作用[37]。傳統觀點認為甲狀腺激素調節 TC 的機制：一方面上調 LDL 受體的表達，增加 CETP 蛋白的濃度，使肝酯酶的表達增加，進而增加 TC 降解；另一方面上調肝臟 HMGCoA 還原酶表達促進 TC 合成，抑制小腸對 TC 的吸收，增加 TC 含量[38]。最近研究發現甲狀腺激素通過其 β 受體調節肝臟脂代謝[39]。給予脂肪肝的大鼠、小鼠肝臟甲狀腺激素受體 β（thyroid hormone receptor β，TRβ）特異性激動劑 MB07811，能顯著減輕肝臟脂肪變，降低血 TC 水平，同時還能避免甲狀腺毒性引起的交感神經興奮等副作用，提示 TRβ 或許能作為血脂異常、脂肪肝的潛在治療靶點[40]。
甲功減退是繼發性血脂異常的常見原因之一。甲功減退癥患者多伴有血 TC、TG 水平的升高，Regmi 等[41]研究發現，與甲功正常者相比，甲減患者血清 TC、TG 水平升高 20%～25%。傳統理論認為甲功減退時 TC、TG 水平的升高是甲狀腺激素降低的結果，但亞臨床甲減患者甲狀腺激素水平正常，僅 TSH 升高，其血清 TC、TG 水平也是升高的，目前尚無合理理論解釋。Canaris 等[42]針對 25 862 例的橫斷面研究發現，隨著 TSH 增加，血清膽固醇水平升高。本課題組在 3 664 例甲功正常人群中的回顧性研究發現： TSH 不但通過甲狀腺激素對膽固醇產生間接作用，還可直接調節膽固醇代謝，而且血清 TSH 水平與 TG 水平及高 TG 血癥患病率呈顯著正相關[43]。Ruhla 等[44]也觀察到 TSH 處于正常高值者血清 TG 水平顯著升高。本課題組基于人群的大型對照研究（n=17 046）發現，相比 40～49 歲年齡組，TSH 在 60～69 歲年齡組增加 TC 和 LDL-C 的作用更強，提示亞甲減加重年齡引起的血脂紊亂[13]。以上研究均提示 TSH 也能引起脂代謝紊亂，且其作用獨立于甲狀腺激素。
本課題組對亞臨床甲減伴血脂異常的分子機制進行了深入研究，在國際上首先證明肝細胞表面存在功能性 TSH 受體（TSHR），肝細胞表面 TSHR 能介導 TSH 的刺激增加肝細胞內腺苷-3’, 5’-環化一磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，且與 TSH 呈劑量依賴性，提示肝臟是 TSH 的靶器官，為深入研究 TSH 在肝臟的生物學效應奠定了基礎[45]。
TSH 通過兩個方面調節膽固醇含量。① TSH 通過上調膽固醇合成限速酶 HMGCR 的表達和活性，促進膽固醇的合成，其具體機制為：TSH 作用于肝細胞表面的 TSHR，激活 cAMP/PKA 通路，誘導細胞活化型環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）增加，CREB 蛋白與 HMGCR 啟動子區的 CRE 結合，啟動 HMGCR 基因轉錄增加，蛋白表達及活性加強[46]，TSH 亦可通過 AMPK 通路，增加 HMGCR 蛋白活性[47]。② TSH 下調肝臟膽固醇轉化的限速酶 CYP7A1 活性，降低血膽汁酸及膽汁酸池含量，抑制膽固醇轉化，其具體機制為：TSH 作用于肝細胞 TSHR，通過 PI3K/Akt/SREBP2/HNF4α 通路下調肝臟 CYP7A1 的表達及活性，抑制肝臟膽固醇轉化成膽汁酸，使膽固醇清除減少，進一步增加肝臟膽固醇含量[48-49]。
TSH 可以調節肝臟、脂肪的 TG 含量。① 本課題組首次闡述了 TSH 誘發肝臟脂肪變的分子機制：TSH 與肝臟 TSHR 結合，通過 cAMP/PKA/PPARα/ SREBP1c 通路促進肝臟生脂基因的表達及活性，促進肝臟脂肪變[50-51]。② TSH 對脂肪 TG 代謝起重要的調節作用：本課題組研究發現：A. TSH 激活 cAMP/PKA 信號通路，抑制脂肪細胞中甘油三酯脂酶的表達，抑制脂肪細胞 TG 分解[52]；B. TSH 通過調節 AMPK Thr172 位點的磷酸化，抑制核轉錄因子 PPARγ 的表達及活性，PPARγ 與 TG 合成限速酶 GPAT3 基因啟動子區域相結合減少，抑制脂肪細胞 TG 合成[53]；C. TSH 通過促進前脂肪細胞向脂肪細胞分化[54]。
2.2 性腺與脂代謝
雄激素對脂代謝有調節的作用，一項針對 1 619 例中年男性的研究發現睪酮水平與 TG 負相關，與 HDL-C 正相關[55]。當游離睪酮下降，HDL-C 下降，TC、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇、FFA 升高，促進動脈粥樣硬化形成。因此，隨著男性年齡增加，體內睪酮水平逐漸下降，T2DM、代謝綜合征、冠心病發病率也是逐漸上升，而且死亡率也有所增加[26]。雄激素調節脂代謝的機制為：① 雄激素在外周組織經芳香化變成雌二醇，間接增加 LDL 受體活性，促進 LDL-C 與受體結合，加速 LDL-C 的清除。② 增加脂代謝關鍵酶和肝脂肪酶的活性，促進乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇的水解，同時增加肝細胞對脂質攝取，為 HDL-C 提供前體，從而降低 TC、LDL-C，升高 HDL-C[7]。
2.3 其他內分泌腺與脂代謝
一項橫斷面研究顯示：肢端肥大癥患者血清 FFA、脂蛋白（a）、極低密度脂蛋白水平顯著升高，HDL 水平降低，冠心病的發生率及死亡率顯著增加[56]，而藥物治療后上述患者血清 LDL、HDL、脂蛋白（a）均有所改善[57]，其機制為生長激素能促進肝臟胰島素樣生長因子-1 的產生，一方面促進脂肪分解，使血清 FFA 升高，另一方面能拮抗胰島素的作用，抑制葡萄糖利用而升高血糖[7]。垂體前葉功能減退的患者給予激素替代治療后，心血管事件的發生率和死亡率仍增加，主要是因為生長激素缺乏導致動脈粥樣硬化血脂譜的改變并未得到改善[58]。
糖皮質激素的生理作用是使脂肪合成代謝減少，分解代謝增加，在增加血 FFA、TC 含量的同時，激活四肢皮下的脂肪酶活性，分解四肢皮下脂肪，使之重新分布到臉胸腹背及臀部，造成向心性肥胖。庫欣綜合征的患者除了脂肪重新分布外，40%～70% 的患者表現為脂代謝紊亂，血清 TC、TG 水平升高，HDL-C 水平降低，FFA 水平升高[59]。Lu 等[60]研究發現庫欣綜合征或肥胖患者的血膽汁酸水平升高，血清糖皮質激素水平與膽汁酸呈正相關；而膽汁淤積患者血磷脂、TC 和 LDL-C 顯著，HDL-C 降低，與庫欣綜合征血脂變化一致，提示糖皮質激素促進膽汁淤積是血脂異常原因之一。
2.4 FSH 與膽固醇代謝
女性隨著年齡增長，逐漸經歷生育期、圍絕經期和絕經后期 3 個時期。絕經對女性的健康及生活質量具有嚴重的影響。圍絕經期女性除了月經紊亂，常常出現骨質疏松和情緒障礙，血脂紊亂及心血管疾病的發病率顯著升高，成為女性不容忽視的重要健康問題。在絕經過程中，女性血脂水平逐漸升高，生育期女性的血脂水平基線與 5 年后變化不明顯[TG 為 （0.78±0.08）～（0.77±0.25）mmol/L，TC 為（3.95±0.35）～（3.91±0.32）mmol/L］，而圍絕經期女性 5 年后的血脂水平較基線顯著升高［TG 為 （0.93±0.40）～（0.96±0.42）mmol/L，TC 為（4.36±0.76）～（4.67±0.74）mmol/L][61]。在生育期（45 歲以前），女性的血脂水平低于男性；而絕經以后（55 歲以后），女性的血脂水平與男性接近甚至更高[62]。既往研究發現，激素替代治療可有效降低血脂。因此，傳統理論一直將絕經期血脂升高歸因于性腺激素，尤其是雌激素水平的降低[63-64]，但是，圍絕經期不僅有雌二醇水平降低，還同時伴隨 FSH 水平升高。有些臨床現象僅用雌激素水平降低是無法完善解釋的。例如圍絕經期女性，特別是早期圍絕經期女性，其雌激素水平與生育期女性相比并無明顯降低，僅有 FSH 水平升高，但是其血脂水平是升高的，血清 LDL-C 及載脂蛋白 B 的水平在這一時期也呈逐漸上升的趨勢[65]。在生育期女性中，我們同樣觀察到 FSH 與血脂的正相關：生育期女性，月經周期第 3 天采血（評價 FSH 的基礎水平），發現 FSH≥7 mU/L 的人群，血清 TC 及 LDL-C 水平更高[66]。綜上所述：傳統觀點認為，絕經后女性血脂升高的原因是雌激素水平降低，但是，早期圍絕經期女性血脂升高，僅用這一傳統觀點不能完善解釋。這提示我們，FSH 的升高可能是造成早期圍絕經期女性血脂上升的原因。
既往研究曾經描述過血脂隨 FSH 水平上升而逐漸升高的現象，但是這些分析僅校正了年齡等一般的混雜因素，卻忽略了雌二醇的作用[67]。既往研究報道，可能影響女性血脂水平的因素除了 FSH 外，其他的女性激素（如 LH、雌二醇、孕激素等）也可能影響血脂[68-69]。那么，校正上述混雜因素，血清 FSH 水平升高是否是血脂異常的獨立危險因素呢？為此，本課題組研究發現與生育期女性相比，圍絕經期和絕經后期女性年齡逐漸增大，FSH 水平逐漸升高，雌二醇和孕激素水平逐漸下降，血清 TC 水平和 TG 水平均逐漸升高。與生育期女性相比，圍絕經期和絕經后女性 FSH 水平逐漸升高，雌二醇和孕激素水平逐漸下降，高 TC 及高 LDL-C 血癥的發病率依次升高，低 HDL-C 血癥的發病率依次降低，高 TG 血癥的發病率則無明顯差異。
3 結語
目前，隨著人們對疾病研究的深入，甲狀腺、性腺在脂代謝中發揮的重要作用被逐步發現，其分子機制被逐漸揭示，將成為血脂紊亂新的治療靶標。脂代謝紊亂參與內分泌代謝性疾病的發生發展，宜早期及時干預以防微杜漸。