自噬是真核細胞中普遍存在的一種保守的物質降解過程，在諸多生理病理過程中扮演著重要的角色。勃起功能障礙是由多種病因引起的男科常見疾病。近年來，越來越多的研究表明自噬與勃起功能障礙密切相關，因此，該文結合已有報道，按缺氧、老年、糖尿病及其他誘因對勃起功能障礙進行了分類，并綜述了自噬在這些勃起功能障礙中的研究進展。
引用本文： 吳昌靜, 付福棟, 袁久洪. 細胞自噬在勃起功能障礙中的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(4): 433-436. doi: 10.7507/1002-0179.201902072 復制
自噬是真核細胞中普遍存在的溶酶體依賴性的物質降解過程。勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是由多種病因引起的男科常見疾病。近年來，自噬在胚胎發育、神經退行性病變、結核、腫瘤等病理生理過程中的角色逐漸清楚，但自噬或自噬相關分子在 ED 發生發展中是否作用，在 ED 治療中是否作用？相關報道較少。本文旨在結合目前自噬與 ED 研究進展，對自噬在不同誘因所致 ED 中的可能作用機制進行綜述，以期為今后 ED 治療提供新的思考點。
1 細胞自噬
1.1 自噬定義
自噬是一種真核細胞中普遍存在的、保守的物質降解過程，利用溶酶體降解細胞內異常蛋白、脂質、糖原及細胞器等，參與調節機體的生理病理過程，如胚胎發育、紅細胞成熟、饑餓適應、神經退行性病變、結核、腫瘤等[1-2]。1963 年，致力于細胞結構尤其是溶酶體研究的 Christian de Duve 首次提出“自噬（autophagy）”這一概念，并因其開創性的工作獲得 1974 年諾貝爾生理學或醫學獎；2004 年，Aaron Ciechanover 等人因泛素化蛋白降解機制研究獲諾貝爾化學獎；而一生專注于細胞自噬研究的日本生物學家 Yoshinori Ohsumi 因證明了蛋白質在生物體內被降解再利用的自噬機制，斬獲了 2016 年諾貝爾生理學或醫學獎，再次掀起自噬研究的熱潮[3-4]。
1.2 自噬分類
因底物運送至溶酶體的路徑不同，自噬常分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬 3 種類型[5-9]。巨自噬簡稱自噬，涉及自噬誘導、自噬小體[5-6，9]、自噬溶酶體的形成及底物降解 4 個過程；微自噬指溶酶體直接包裹待降解底物[7]；而分子伴侶介導的自噬是指熱休克蛋白 70 介導含 KFERQ 特殊序列的蛋白降解過程[8]。
1.3 自噬分子
目前，Yoshinori Ohsumi 等學者已經研究發現 41 種自噬相關基因（autophagy associated gene，Atg），且可根據這些 Atg 蛋白在自噬中的作用差異將其分為六大類[4，9-10]：① Atg1 激酶［同源哺乳動物 Unc-51 樣自噬活化激酶 1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）］及其調控分子 Atg13、Atg17、Atg29、Atg31，受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）負向調控參與自噬的啟動；② Vps34-Atg6，同源哺乳動物磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-beclin1 及其調控分子 Vps30、Atg14，誘發自噬小體的形成；③ Atg5-Atg12-Atg16 連接系統及其調控分子 Atg7、Atg10，促進自噬起始隔離膜的延伸；④ Atg8［同源哺乳動物微管相關蛋白輕鏈 3（microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B，LC3）］連接系統及其調控分子 Atg3、Atg4、Atg7，結合磷脂酰肌醇-3-磷酸協同 Atg9 作用；⑤ Atg9 跨膜蛋白，促進成熟自噬小體與自噬相關蛋白的解離、轉運與再利用；⑥ Atg2-Atg18 復合物，協同 Atg9 作用。
1.4 自噬通路
自噬調控包括正向與負向兩方面調控[11]。正向調控：包括腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路和Ⅲ類 PI3K 通路；負向調控：包括 mTOR 通路和Ⅰ類 PI3K 通路。生理情況下，細胞內 ULK1 被活化的 mTOR 磷酸化而維持低水平的自噬發生（也稱生理性或基礎自噬），而在饑餓或低氧等病理刺激下，能量感受器 LKB1-AMPK 感應 AMP/ATP 比值的升高變化，磷酸化下游結節性硬化復合體（tuberous sclerosis complex，TSC）2，加強 TSC1/2 對 Rheb GTP 酶的抑制作用，抑制 mTOR 的活化，間接誘發自噬（也稱病理性或誘導自噬）[12-13]。此外，Ⅰ類 PI3K 則通過磷脂酰肌醇-3-磷酸產物負向調控自噬；而Ⅲ類 PI3K 的產物磷脂酰肌醇磷酸卻是自噬的激活因子。
2 自噬在 ED 中的機制研究
ED 是指陰莖持續不能達到和（或）維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活。據研究顯示：年齡，心血管疾病、糖尿病、內分泌疾病等軀體疾病，精神心理因素，不良生活方式等均是導致 ED 的高危因素[14]。隨著 ED 臨床與基礎研究的不斷深入，各種誘因所致 ED 的機制也逐漸明確。但無論是缺氧性 ED、老年性 ED、糖尿病性 ED 還是其他誘因所致的 ED，其病理表現均呈現出單一或多方面的相似性，如神經血管損傷、氧自由基等有毒物質堆積、勃起組織結構與成分紊亂等等。此外，隨著近年來自噬研究的廣泛開展，自噬在 ED 中所扮演的角色也引起了學者們廣泛的研究興趣，通過查閱已有資料，現綜述如下。
2.1 自噬在缺氧性 ED 中的作用
陰莖血氧分壓是調節勃起功能的重要因素，氧分壓變化可引發血管因子、細胞因子、生長因子及激素等分子的改變，并介導多條信號通路參與調控勃起組織的結構與功能。低氧刺激將誘發陰莖組織中缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達上調，HIF-1α 上調將激活細胞內促凋亡調節蛋白 Bcl-2/E1B-19 kDa 相互作用蛋白 3（BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3，BNIP3），BNIP3 競爭 Bcl-2、促進 Beclin1-Bcl2 蛋白復合物解離、釋放 Beclin1，Beclin1 參與促進自噬小體的形成[15-16]。然而，當陰莖組織遭受嚴重缺氧刺激時，如缺血性陰莖異常勃起，勃起組織的結構與功能將遭受嚴重的破壞，組織中累積的過氧化氫則介導 mTOR 和Ⅲ類 PI3K 通路參與自噬過程的調控；異常的葡萄糖、氨基酸代謝，則通過提高 AMP/ATP 比值，激活下游 AMPK，從而誘導自噬的發生[16-17]。
表型轉化是近年來使用較多的新概念，主要指在某些因素或因子作用下，收縮型（分化型）平滑肌向增殖型、合成型、遷移型（未分化型）平滑肌進行轉分化[18]。有研究指出，低氧刺激大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞（corpus cavernosum smooth muscle cell，CCSMC）48 h，能顯著誘導 CCSMC 凋亡、纖維化與表型轉化，推測這可能是低氧誘發 ED 的重要機制之一[19]。此外，有學者指出，自噬與缺氧條件下 CCSMC 表型轉化之間存在一定的相關性，且缺氧后機體內轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生長因子、血管活性因子（內皮素-1、血管緊張素-Ⅱ）等分子的過表達可能是兩者之間的聯系點[16]。其中，TGF-β 可以正向調節促凋亡蛋白（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）的表達，Bim 競爭結合 Beclin1 和 LC3，抑制自噬發生[20]。然而，自噬在缺氧性 ED CCSMC 表型轉化中的具體作用機制還有待進一步研究。
2.2 自噬在老年性 ED 中的作用
衰老將引發全身各組織器官結構與機能的退行性病變，其中包括老年性 ED。美國麻省男性增齡研究資料顯示，40～70 歲男性中約 52% 人員存有不同程度的勃起障礙。目前已知，誘發老年性 ED 病因主要來自以下 4 個方面：① 神經因素：隨年齡增加，一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）神經纖維數量減少，NOS 活性顯著降低，一氧化氮（nitric oxide，NO）生成量減少；② 血管因素：陰莖動脈供血不足，內皮功能進行性下降，TGF-β 促使膠原纖維增生導致動脈血管閉，彈性組織順應性下降，引起靜脈閉合不全；③ 平滑肌因素：平滑肌數量減少，肌條間間隙增大，細胞間連接通道異常；④ 纖維因素：彈性纖維減少、膠原纖維大量增生，破壞勃起組織的正常成分比，最終損害陰莖勃起功能。
近年有研究證實，細胞自噬與老年化進程呈負性相關。Zhang 等[21]研究指出，端錨聚合酶 1（Tankyrase 1）的含量隨年齡增加而逐漸減少，而體外實驗利用 Tankyrase 1 基因干預 24 月齡 ED 大鼠原代 CCSMC 時發現，Tankyrase 1 過表達可以明顯提高 CCSMC 增殖效率，并且促進 mTOR 依賴的自噬過程，從而改善老年性 ED 大鼠的勃起功能。有研究也同樣證實，將 hKLK（human tissue kallikrein）基因敲入大鼠基因組，可以通過抑制自噬負向調控通路 PI3K-Akt-mTOR 活性，增強細胞自噬水平，發揮改善老年性 ED 大鼠的勃起功能[22]。
2.3 自噬在糖尿病性勃起功能障礙（diabetes mellitus erectile dysfunction，DMED）中的作用
DMED 是糖尿病患者常見的繼發癥之一。目前已知的 DMED 主要病理病生改變為：高糖促使內皮細胞中氧自由基增多，氧化細胞膜上的磷脂、受體、酶、離子通道等結構功能物質，破壞細胞膜的完整性及細胞內線粒體、內質網等細胞器，損害內皮細胞的結構與功能，降低勃起組織對副交感神經遞質乙酰膽堿的敏感性、阻礙 L-ARG-NO-cGMP 通路障、減少 NO 合成，進一步引起內皮依耐性的平滑肌舒張功能損害。此外，也有研究指出糖尿病患者晚期糖基化終末產物（advanced glycationend-product，AGE）的集聚也可能是 DMED 高發的重要原因，因研究發現，AGE 在體內和體外均能滅活 NO[23]。
自噬在 DMED 中扮演著多種角色，自噬激活可參與糖尿病動脈粥樣硬化斑塊穩定性的調節、血管內皮衰老相關炎性因子的分泌以及內皮衰老進程的調控。相關研究表明，成纖維細胞生長因子-21 抵抗糖尿病血管內皮細胞的衰老主要是通過經典的 Sirt1-FoxO1 自噬通路實現的[24]。而二甲雙胍在治療糖尿病的過程中既可通過激活 Sirt1、NOS 活性，也可通過激活 Hedgehog 通路，抑制自噬小體的形成（此過程依賴轉錄調控因子 Gli 作用，調節內皮細胞內 BNIP3 表達水平以干預自噬的發生或抑制），進而發揮糖尿病內皮細胞的保護作用[25]。
就目前而言，自噬在 DMED 及其治療中的具體作用機制尚存在較大爭議。Lin 等[26]利用 Rapamycin（一種經典的自噬激動劑，主要通過作用于 mTORC1 中 Raptor，降低 ULK1 的磷酸化，從而誘發自噬）治療 DMED 大鼠時發現，Rapamycin 可以通過下調 DMED 大鼠陰莖組織中 AKT-mTOR、AMPK- mTOR 通路的表達，加強 mTOR-p70S6K 通路的抑制，上調 ULK1、Beclin1 與 LC3BⅠ/Ⅱ水平，進而促進細胞自噬，減輕 CCSMC 凋亡等機制，從而發揮改善勃起功能的作用。Zhu 等[27]利用間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）聯合低能量體外沖擊波治療方案在治療 DMED 大鼠過程中發現，體外沖擊波治療可以增加 MSC 進入海綿體中的數量，并誘導 MSC 分泌更多的血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），而 VEGF 既可通過促發 PI3K-AKT-mTOR 通路上調細胞自噬水平，也可通過激活 NO-cGMP 通路，參與糖尿病大鼠勃起功能的改善。然而，Zhang 等[28]的研究指出，Icarisid Ⅱ主要通過上調 mTOR-p70S6K，下調 Beclin1、LC3Ⅱ等自噬相關分子表達，減少 AGE 累積，激活 NO-cGMP 通路及上調平滑肌/膠原比值，從而減輕了糖尿病大鼠 ED。
2.4 自噬在其他誘因 ED 中的作用
雄激素缺乏是導致靜脈閉塞障礙性 ED 的重要病因。靜脈閉塞障礙的形成原因主要表現在白膜與勃起組織自身的結構異常，以及來自細胞內外、細胞間連接的異常。Palese 等[29]研究指出，去勢損傷小鼠中樞與外周刺激的勃起反應，降低陰莖組織中 NOS 濃度，引發勃起組織細胞凋亡，減少 CCSMC 和內皮細胞數量。而在 Wang 等[30]的進一步研究中發現，去勢通過下調組織 nNOS、eNOS 表達，激活 TGF-β 纖維化通路，促發 CCSMC 凋亡，抑制細胞自噬等機制導致大鼠 ED。而雄激素替代治療卻可以上調 CCSMC 細胞自噬、降低細胞凋亡水平，從而改善去勢大鼠的勃起功能。這些研究均表明，雄激素、自噬、勃起功能三者之間存在密切關聯，但至今為止，雄激素如何通過自噬參與勃起功能調控的具體分子機制并不十分清楚。
3 結語
近年來，細胞自噬在各組織器官生理病理過程中的研究儼然已掀起了一股熱潮。然而自噬在男科學領域中的研究資料卻并不多見。ED 是男科學領域中的常見疾病，自噬或其相關分子在 ED 中的作用機制仍不清楚，通過現有研究資料得知，缺氧性 ED 與 DMED 中，自噬激活參與 ED 病程調節；老年性 ED 與雄激素缺乏（靜脈閉塞障礙）性 ED 中，自噬水平下調，而通過相應基因或激素干預、上調細胞自噬水平后，可以輔助參與勃起功能的改善。雖然，自噬在 ED 中的機制有待完善，但目前研究提示如果想要通過干預自噬通路達到改善勃起功能的效用，首先需要區分造成 ED 的誘因，進而選擇激活或抑制自噬手段，發揮治療作用。
自噬是真核細胞中普遍存在的溶酶體依賴性的物質降解過程。勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是由多種病因引起的男科常見疾病。近年來，自噬在胚胎發育、神經退行性病變、結核、腫瘤等病理生理過程中的角色逐漸清楚，但自噬或自噬相關分子在 ED 發生發展中是否作用，在 ED 治療中是否作用？相關報道較少。本文旨在結合目前自噬與 ED 研究進展，對自噬在不同誘因所致 ED 中的可能作用機制進行綜述，以期為今后 ED 治療提供新的思考點。
1 細胞自噬
1.1 自噬定義
自噬是一種真核細胞中普遍存在的、保守的物質降解過程，利用溶酶體降解細胞內異常蛋白、脂質、糖原及細胞器等，參與調節機體的生理病理過程，如胚胎發育、紅細胞成熟、饑餓適應、神經退行性病變、結核、腫瘤等[1-2]。1963 年，致力于細胞結構尤其是溶酶體研究的 Christian de Duve 首次提出“自噬（autophagy）”這一概念，并因其開創性的工作獲得 1974 年諾貝爾生理學或醫學獎；2004 年，Aaron Ciechanover 等人因泛素化蛋白降解機制研究獲諾貝爾化學獎；而一生專注于細胞自噬研究的日本生物學家 Yoshinori Ohsumi 因證明了蛋白質在生物體內被降解再利用的自噬機制，斬獲了 2016 年諾貝爾生理學或醫學獎，再次掀起自噬研究的熱潮[3-4]。
1.2 自噬分類
因底物運送至溶酶體的路徑不同，自噬常分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬 3 種類型[5-9]。巨自噬簡稱自噬，涉及自噬誘導、自噬小體[5-6，9]、自噬溶酶體的形成及底物降解 4 個過程；微自噬指溶酶體直接包裹待降解底物[7]；而分子伴侶介導的自噬是指熱休克蛋白 70 介導含 KFERQ 特殊序列的蛋白降解過程[8]。
1.3 自噬分子
目前，Yoshinori Ohsumi 等學者已經研究發現 41 種自噬相關基因（autophagy associated gene，Atg），且可根據這些 Atg 蛋白在自噬中的作用差異將其分為六大類[4，9-10]：① Atg1 激酶［同源哺乳動物 Unc-51 樣自噬活化激酶 1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）］及其調控分子 Atg13、Atg17、Atg29、Atg31，受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）負向調控參與自噬的啟動；② Vps34-Atg6，同源哺乳動物磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-beclin1 及其調控分子 Vps30、Atg14，誘發自噬小體的形成；③ Atg5-Atg12-Atg16 連接系統及其調控分子 Atg7、Atg10，促進自噬起始隔離膜的延伸；④ Atg8［同源哺乳動物微管相關蛋白輕鏈 3（microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B，LC3）］連接系統及其調控分子 Atg3、Atg4、Atg7，結合磷脂酰肌醇-3-磷酸協同 Atg9 作用；⑤ Atg9 跨膜蛋白，促進成熟自噬小體與自噬相關蛋白的解離、轉運與再利用；⑥ Atg2-Atg18 復合物，協同 Atg9 作用。
1.4 自噬通路
自噬調控包括正向與負向兩方面調控[11]。正向調控：包括腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路和Ⅲ類 PI3K 通路；負向調控：包括 mTOR 通路和Ⅰ類 PI3K 通路。生理情況下，細胞內 ULK1 被活化的 mTOR 磷酸化而維持低水平的自噬發生（也稱生理性或基礎自噬），而在饑餓或低氧等病理刺激下，能量感受器 LKB1-AMPK 感應 AMP/ATP 比值的升高變化，磷酸化下游結節性硬化復合體（tuberous sclerosis complex，TSC）2，加強 TSC1/2 對 Rheb GTP 酶的抑制作用，抑制 mTOR 的活化，間接誘發自噬（也稱病理性或誘導自噬）[12-13]。此外，Ⅰ類 PI3K 則通過磷脂酰肌醇-3-磷酸產物負向調控自噬；而Ⅲ類 PI3K 的產物磷脂酰肌醇磷酸卻是自噬的激活因子。
2 自噬在 ED 中的機制研究
ED 是指陰莖持續不能達到和（或）維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活。據研究顯示：年齡，心血管疾病、糖尿病、內分泌疾病等軀體疾病，精神心理因素，不良生活方式等均是導致 ED 的高危因素[14]。隨著 ED 臨床與基礎研究的不斷深入，各種誘因所致 ED 的機制也逐漸明確。但無論是缺氧性 ED、老年性 ED、糖尿病性 ED 還是其他誘因所致的 ED，其病理表現均呈現出單一或多方面的相似性，如神經血管損傷、氧自由基等有毒物質堆積、勃起組織結構與成分紊亂等等。此外，隨著近年來自噬研究的廣泛開展，自噬在 ED 中所扮演的角色也引起了學者們廣泛的研究興趣，通過查閱已有資料，現綜述如下。
2.1 自噬在缺氧性 ED 中的作用
陰莖血氧分壓是調節勃起功能的重要因素，氧分壓變化可引發血管因子、細胞因子、生長因子及激素等分子的改變，并介導多條信號通路參與調控勃起組織的結構與功能。低氧刺激將誘發陰莖組織中缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達上調，HIF-1α 上調將激活細胞內促凋亡調節蛋白 Bcl-2/E1B-19 kDa 相互作用蛋白 3（BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3，BNIP3），BNIP3 競爭 Bcl-2、促進 Beclin1-Bcl2 蛋白復合物解離、釋放 Beclin1，Beclin1 參與促進自噬小體的形成[15-16]。然而，當陰莖組織遭受嚴重缺氧刺激時，如缺血性陰莖異常勃起，勃起組織的結構與功能將遭受嚴重的破壞，組織中累積的過氧化氫則介導 mTOR 和Ⅲ類 PI3K 通路參與自噬過程的調控；異常的葡萄糖、氨基酸代謝，則通過提高 AMP/ATP 比值，激活下游 AMPK，從而誘導自噬的發生[16-17]。
表型轉化是近年來使用較多的新概念，主要指在某些因素或因子作用下，收縮型（分化型）平滑肌向增殖型、合成型、遷移型（未分化型）平滑肌進行轉分化[18]。有研究指出，低氧刺激大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞（corpus cavernosum smooth muscle cell，CCSMC）48 h，能顯著誘導 CCSMC 凋亡、纖維化與表型轉化，推測這可能是低氧誘發 ED 的重要機制之一[19]。此外，有學者指出，自噬與缺氧條件下 CCSMC 表型轉化之間存在一定的相關性，且缺氧后機體內轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生長因子、血管活性因子（內皮素-1、血管緊張素-Ⅱ）等分子的過表達可能是兩者之間的聯系點[16]。其中，TGF-β 可以正向調節促凋亡蛋白（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）的表達，Bim 競爭結合 Beclin1 和 LC3，抑制自噬發生[20]。然而，自噬在缺氧性 ED CCSMC 表型轉化中的具體作用機制還有待進一步研究。
2.2 自噬在老年性 ED 中的作用
衰老將引發全身各組織器官結構與機能的退行性病變，其中包括老年性 ED。美國麻省男性增齡研究資料顯示，40～70 歲男性中約 52% 人員存有不同程度的勃起障礙。目前已知，誘發老年性 ED 病因主要來自以下 4 個方面：① 神經因素：隨年齡增加，一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）神經纖維數量減少，NOS 活性顯著降低，一氧化氮（nitric oxide，NO）生成量減少；② 血管因素：陰莖動脈供血不足，內皮功能進行性下降，TGF-β 促使膠原纖維增生導致動脈血管閉，彈性組織順應性下降，引起靜脈閉合不全；③ 平滑肌因素：平滑肌數量減少，肌條間間隙增大，細胞間連接通道異常；④ 纖維因素：彈性纖維減少、膠原纖維大量增生，破壞勃起組織的正常成分比，最終損害陰莖勃起功能。
近年有研究證實，細胞自噬與老年化進程呈負性相關。Zhang 等[21]研究指出，端錨聚合酶 1（Tankyrase 1）的含量隨年齡增加而逐漸減少，而體外實驗利用 Tankyrase 1 基因干預 24 月齡 ED 大鼠原代 CCSMC 時發現，Tankyrase 1 過表達可以明顯提高 CCSMC 增殖效率，并且促進 mTOR 依賴的自噬過程，從而改善老年性 ED 大鼠的勃起功能。有研究也同樣證實，將 hKLK（human tissue kallikrein）基因敲入大鼠基因組，可以通過抑制自噬負向調控通路 PI3K-Akt-mTOR 活性，增強細胞自噬水平，發揮改善老年性 ED 大鼠的勃起功能[22]。
2.3 自噬在糖尿病性勃起功能障礙（diabetes mellitus erectile dysfunction，DMED）中的作用
DMED 是糖尿病患者常見的繼發癥之一。目前已知的 DMED 主要病理病生改變為：高糖促使內皮細胞中氧自由基增多，氧化細胞膜上的磷脂、受體、酶、離子通道等結構功能物質，破壞細胞膜的完整性及細胞內線粒體、內質網等細胞器，損害內皮細胞的結構與功能，降低勃起組織對副交感神經遞質乙酰膽堿的敏感性、阻礙 L-ARG-NO-cGMP 通路障、減少 NO 合成，進一步引起內皮依耐性的平滑肌舒張功能損害。此外，也有研究指出糖尿病患者晚期糖基化終末產物（advanced glycationend-product，AGE）的集聚也可能是 DMED 高發的重要原因，因研究發現，AGE 在體內和體外均能滅活 NO[23]。
自噬在 DMED 中扮演著多種角色，自噬激活可參與糖尿病動脈粥樣硬化斑塊穩定性的調節、血管內皮衰老相關炎性因子的分泌以及內皮衰老進程的調控。相關研究表明，成纖維細胞生長因子-21 抵抗糖尿病血管內皮細胞的衰老主要是通過經典的 Sirt1-FoxO1 自噬通路實現的[24]。而二甲雙胍在治療糖尿病的過程中既可通過激活 Sirt1、NOS 活性，也可通過激活 Hedgehog 通路，抑制自噬小體的形成（此過程依賴轉錄調控因子 Gli 作用，調節內皮細胞內 BNIP3 表達水平以干預自噬的發生或抑制），進而發揮糖尿病內皮細胞的保護作用[25]。
就目前而言，自噬在 DMED 及其治療中的具體作用機制尚存在較大爭議。Lin 等[26]利用 Rapamycin（一種經典的自噬激動劑，主要通過作用于 mTORC1 中 Raptor，降低 ULK1 的磷酸化，從而誘發自噬）治療 DMED 大鼠時發現，Rapamycin 可以通過下調 DMED 大鼠陰莖組織中 AKT-mTOR、AMPK- mTOR 通路的表達，加強 mTOR-p70S6K 通路的抑制，上調 ULK1、Beclin1 與 LC3BⅠ/Ⅱ水平，進而促進細胞自噬，減輕 CCSMC 凋亡等機制，從而發揮改善勃起功能的作用。Zhu 等[27]利用間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）聯合低能量體外沖擊波治療方案在治療 DMED 大鼠過程中發現，體外沖擊波治療可以增加 MSC 進入海綿體中的數量，并誘導 MSC 分泌更多的血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），而 VEGF 既可通過促發 PI3K-AKT-mTOR 通路上調細胞自噬水平，也可通過激活 NO-cGMP 通路，參與糖尿病大鼠勃起功能的改善。然而，Zhang 等[28]的研究指出，Icarisid Ⅱ主要通過上調 mTOR-p70S6K，下調 Beclin1、LC3Ⅱ等自噬相關分子表達，減少 AGE 累積，激活 NO-cGMP 通路及上調平滑肌/膠原比值，從而減輕了糖尿病大鼠 ED。
2.4 自噬在其他誘因 ED 中的作用
雄激素缺乏是導致靜脈閉塞障礙性 ED 的重要病因。靜脈閉塞障礙的形成原因主要表現在白膜與勃起組織自身的結構異常，以及來自細胞內外、細胞間連接的異常。Palese 等[29]研究指出，去勢損傷小鼠中樞與外周刺激的勃起反應，降低陰莖組織中 NOS 濃度，引發勃起組織細胞凋亡，減少 CCSMC 和內皮細胞數量。而在 Wang 等[30]的進一步研究中發現，去勢通過下調組織 nNOS、eNOS 表達，激活 TGF-β 纖維化通路，促發 CCSMC 凋亡，抑制細胞自噬等機制導致大鼠 ED。而雄激素替代治療卻可以上調 CCSMC 細胞自噬、降低細胞凋亡水平，從而改善去勢大鼠的勃起功能。這些研究均表明，雄激素、自噬、勃起功能三者之間存在密切關聯，但至今為止，雄激素如何通過自噬參與勃起功能調控的具體分子機制并不十分清楚。
3 結語
近年來，細胞自噬在各組織器官生理病理過程中的研究儼然已掀起了一股熱潮。然而自噬在男科學領域中的研究資料卻并不多見。ED 是男科學領域中的常見疾病，自噬或其相關分子在 ED 中的作用機制仍不清楚，通過現有研究資料得知，缺氧性 ED 與 DMED 中，自噬激活參與 ED 病程調節；老年性 ED 與雄激素缺乏（靜脈閉塞障礙）性 ED 中，自噬水平下調，而通過相應基因或激素干預、上調細胞自噬水平后，可以輔助參與勃起功能的改善。雖然，自噬在 ED 中的機制有待完善，但目前研究提示如果想要通過干預自噬通路達到改善勃起功能的效用，首先需要區分造成 ED 的誘因，進而選擇激活或抑制自噬手段，發揮治療作用。