重癥/大面積腦梗死治療難、預后差，定義不統一且針對性研究相對滯后。該草案推薦了相關定義標準和診斷流程，特別強調對重癥/大面積腦梗死需重點關注惡性腦水腫預防和早期預測；加強監測意識和生命體征，及預防管理肺部感染等并發癥；提出了在重癥患者中使用腦梗死特異性療法（如靜脈溶栓、血管內介入、抗血小板和抗凝治療）的特殊建議；指出腦水腫和顱高壓內外科治療和早期康復在重癥/大面積腦梗死患者的個體化應用需要更多研究。
引用本文： 吳思緲, 吳波, 郭富強, 張世洪, 郝子龍, 楊東東, 李小剛, 吳碧華, 王淳, 段勁峰, 凌天金, 張浩, 劉鳴, 代表重癥腦梗死研究協作組. 重癥腦梗死優化診治方案及流程建議草案. 華西醫學, 2019, 34(10): 1096-1108. doi: 10.7507/1002-0179.201909161 復制
腦卒中是我國成人首位致死病因，其所致傷殘調整生命年高于其他所有疾病[1]。腦梗死（即缺血性腦卒中）是其中最常見的類型，約占所有腦卒中的 80%[1]，而重癥腦梗死是預后最差的腦梗死類型。我國 10%～20% 的住院腦梗死患者為重癥[2-3]。重癥腦梗死治療難、預后差，保守治療病死率為 60%～80%[4]，是腦梗死早期死亡主要原因[1]，即使積極手術治療仍常遺留嚴重殘疾[5]，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。近年來腦梗死研究發展迅速，但針對重癥腦梗死的研究相對滯后，腦梗死治療性研究常把重癥患者排除在外[6]。在已發表研究中，其診斷標準和名稱術語多種多樣，尚不統一，常與大面積腦梗死混淆。臨床實踐中重癥腦梗死診治方法差異明顯，迄今缺乏專門針對重癥腦梗死且實際操作性強的規范化診治流程和方案。規范重癥腦梗死的定義及診斷標準、建立標準化診治流程，有助于臨床醫生對重癥患者進行早期識別和高效診治，并有利于研究的數據比較交流和深入開展。
本重癥腦梗死研究協作組檢索了 Medline 和中國知網數據庫（截至 2019 年 8 月），查閱了國內外重癥/大面積腦梗死相關研究、專家共識及臨床指南，并結合本項目組近年研究和試用的診治規范對重癥腦梗死的優化診治方案及流程提出建議。與既往多聚焦監護管理的相關指南或共識[7-8]不同，本建議草案主要聚焦神經內科醫師對重癥腦梗死患者的全程規范診治和管理流程，尤其是對各種藥物、手術和康復在重癥患者中的特殊使用原則及進一步研究方向提供了指導性建議。其目的是對臨床實踐與研究提供指導，并希望在以后的臨床實踐中不斷修正和完善。關于腦梗死一般診治原則、出血轉化和涉及重癥監護等具體問題可參考相關指南或共識[7-10]。
1 重癥腦梗死定義及相關術語
目前重癥腦梗死尚缺乏統一定義，常與大面積腦梗死混淆[11]。國際上相關概念最早于 1996 年由 Hacke 等[12]提出，稱為“惡性大腦中動脈梗死”（malignant middle cerebral artery territory infarction，mMCAi），定義為嚴重的大腦半球梗死綜合征，其特征包括偏癱、強迫頭位和凝視，發病 2 d 內進行性意識惡化，發病 2～4 d 內出現單側瞳孔散大、顱內壓升高；以上臨床特征伴發病 12 h 內 CT 顯示大腦中動脈供血區全面梗死、頸內動脈遠端或大腦中動脈近端閉塞時，將在未來 24～72 h 內發生大腦半球彌漫性水腫，最終導致腦疝或死亡的不良預后。后續開展的相關研究根據研究目的不同衍生出 3 組概念：① “重癥腦梗死”（severe ischaemic stroke）從臨床表現角度出發，以神經功能缺損或意識障礙嚴重程度進行定義，通常使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[13-16]或者格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）[14, 17]；② “大面積腦梗死”從影像學角度出發，以梗死體積大小以及繼發水腫占位征等影像表現進行定義；③ “腦梗死伴癥狀性水腫”（symptomatic infarct swelling）、“惡性大腦中動脈梗死”[18]或“惡性腦水腫”（malignant brain oedema）[19]，將臨床和影像表現相結合進行定義[20]。已發表研究所使用的主要定義如下：
1.1 重癥腦梗死
重癥腦梗死：據臨床病情嚴重程度定義，指發病早期即出現嚴重的神經功能缺損表現，或發病后病情進行性加重，短期內進展到嚴重程度。常見導致重癥腦梗死的原因包括大面積腦梗死或關鍵部位梗死（如腦干）、占位性腦水腫、出血轉化等。因嚴重肺部感染、心肌梗死、嚴重消化道出血等神經系統外并發癥導致臨床惡化或意識障礙，是否應歸為重癥腦梗死有待進一步達成共識，但實際意義上應該屬于廣義重癥腦梗死范圍。
“重癥腦梗死”的診斷應包括兩方面：神經功能缺損嚴重程度評估以及評估時間。目前 NIHSS 是臨床（基線及治療后評估）及研究（如溶栓、血管內取栓等臨床試驗）應用最多的量表。不同研究常因研究目的不同而使用不同 NIHSS 評分界值（7～25 分）進行重癥的定義[13-16, 21-23]。目前較為公認的分界值是 NIHSS≥15 分[5, 8, 24]，靜脈溶栓研究中常基于該界值進行療效的亞組分析[25]。此外，意識水平降低被認為是腦梗死患者不良結局的獨立預測因素[26-27]。腦梗死患者早期意識障礙通常見于兩種情況：一是大面積腦梗死伴腦水腫，腦水腫壓迫丘腦和腦干；二是腦干以及丘腦梗死（如基底動脈尖綜合征以及 Percheron 綜合征），導致上行激活系統功能障礙。因此，國內外根據意識障礙診斷重癥，標準通常為 GCS 評分≤8 分[7, 17]或 NIHSS 1a 條目≥1 分[16, 28]。有研究將 GCS 評分≤9 分作為重癥小腦梗死標準[29]。綜上，NIHSS 評分≥15 分伴或不伴意識障礙作為重癥的定義是合理的。
腦梗死后神經功能惡化大部分（60%～80%）發生在梗死后 48～96 h 內[30-31]，部分患者起病即表現為嚴重神經功能缺損，但也有患者由于缺血半暗帶進展為梗死區，以及并發遲發型腦水腫或出血轉化[32]，在發病第 4～10 d 發生臨床惡化[30-31]。大多數臨床試驗及觀察性研究對梗死后腦水腫發生的觀察時點為發病 7 d 內[18-19, 25]。因此，將梗死后 7 d 內，神經功能早期或者進行性惡化達到上述嚴重程度標準，定義為重癥腦梗死是合理的，但應注意其觀察時點。
1.2 大面積腦梗死
大面積腦梗死：根據影像學顯示梗死范圍或水腫程度定義，包括“大腦半球大面積梗死”（large hemispheric infarction，LHI）[33]［也稱“大腦半球廣泛梗死”（massive hemispheric infarction）[34]］和“小腦大面積腦梗死”（massive cerebellar infarction）[35-36]。
對于大腦半球大面積梗死，各研究采用的定義依評估時間、評估工具（CT 或 MRI）及梗死面積/體積的界值不同而不同[5, 7-9, 13-16, 37-42]（表 1）。影像學檢查相關定義直接反映腦組織缺血累及范圍，但梗死早期 CT 顯示的腦組織低密度影的顯影敏感性受缺血程度和時間影響，且影像嚴重程度可與實際梗死范圍及臨床嚴重程度不一致[43]。與平掃 CT 比較，MRI 彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）定量分析梗死體積預測惡性腦水腫具有較高的靈敏度和特異度[37]，一些研究使用定量梗死體積作為惡性腦水腫預測指標。然而，由于 MRI 方便性不如 CT、不適于病情不穩定患者、對攜帶起搏器或呼吸機等設備的患者存在禁忌以及彌散加權檢查時間較長不適合重癥患者等問題，且超早期難以實施。因此，基于 CT 影像的梗死范圍評估方法臨床適用性更廣。
表1
不同研究關于大腦半球大面積梗死的定義
小腦大面積梗死對于梗死面積定量標準目前尚缺乏定論[35-36]。有研究將小腦梗死直徑>3 cm 定義為小腦大面積梗死，但并未報道不同直徑與預后的關系[44]，尚未得到公認。多認為影像出現腦干、第四腦室受壓和腦積水等占位效應，患者有意識障礙加重和神經功能惡化，不論面積大小，都需要考慮行去骨瓣減壓術[39, 45]。
大面積腦梗死常伴腦水腫占位效應（mass effect of infarct swelling），常用診斷標準和定義如下：① 幕上梗死所致占位效應按嚴重程度逐漸加重可分為：腦溝消失（sulcal effacement，如島帶征）、側腦室受壓（compression of lateral ventricle）、中線結構移位（shift of the midline structures）；當室間孔和/或第三腦室被壓閉時，會導致對側側腦室擴大和腦積水（hydrocephalus），引起顱內壓增高；當發生小腦幕切跡疝（transtentorial herniation）可導致腦干變形移位，引起一側環池增寬，進一步可壓閉環池[46]。② 中線移位（midline shift）常以中線結構透明隔或松果體的偏移作為參考，研究較多的是透明隔偏移>5 mm 與惡性腦水腫的相關性[47-50]，也有研究定義中線移位為透明隔[51]和/或松果體[52]偏移>2 mm 或>10 mm[53]。③ 小腦梗死所致占位效應的影像標志為第四腦室消失（effacement of the fourth ventricle），可逐漸發展為基底池壓閉（effacement of basal cistern）、腦干變形、腦積水，最終發生小腦扁桃體疝（tonsillar herniation，又稱枕骨大孔疝）[54]。
1.3 腦梗死伴癥狀性水腫和惡性腦水腫
結合臨床病情嚴重程度以及影像學特征進行定義：
① 腦梗死伴癥狀性水腫[46, 55]：定義為腦梗死發病 7 d 內出現的神經功能惡化，且影像學顯示梗死半球腦水腫明顯伴占位征象（中線移位、基底池壓閉或鉤回疝）[25, 56]。腦梗死后腦組織水腫多發生在梗死區周圍，而不發生在遠隔部位或非梗死側半球，因此“梗死區水腫（infarct swelling）”較“腦水腫（brain swelling）”更能反映其病理生理特征[46, 55]。IST-3 試驗（The Third International Stroke Trial）中，梗死區癥狀性水腫發生率為 3.6%（110/3 035），其中 65%（72/110）在 7 d 內死亡[25]。盡管梗死區癥狀性水腫并非都是致死性的，但可作為惡性預后的預測指標；癥狀性水腫可發展為腦疝，也可為良性轉歸，如果發展為腦疝或導致死亡，則稱為“惡性腦水腫”[19]。10%～15% 的幕上梗死患者可發展為惡性腦水腫[57-58]，即“惡性大腦中動脈梗死”；小腦梗死患者 10%～20% 發生占位效應[59-60]，即“惡性小腦梗死”（malignant cerebellar infarction）[32]。
② 惡性腦水腫：包括惡性大腦中動脈梗死和惡性小腦梗死。前者又稱占位性大腦中動脈梗死（space-occupying middle cerebral artery infarction），是癥狀性水腫最嚴重的形式。定義為在大腦中動脈供血區腦梗死早期（通常發病 7 d 內）因腦組織水腫導致神經功能惡化（定義同上），最終導致腦疝甚至死亡的惡性發展過程[5]。這一定義強調病情急劇惡化到發生腦疝或死亡的過程，是一組綜合征，研究中通常作為結局指標。后者指因小腦梗死區周圍腦組織水腫導致神經功能惡化（定義同上），伴后顱窩占位效應，壓迫腦干及第四腦室，導致梗阻性腦積水的惡性發展過程[54]。
1.4 建議
① 重癥腦梗死定義為：A. NIHSS 評分：總分≥15 分；B. GCS 評分：大腦半球梗死總分≤8 分，或小腦梗死總分≤9 分。② 大面積梗死定義：A. 大腦半球梗死：發病 6 h 內 CT 平掃顯示梗死區>1/3 大腦中動脈供血區，或發病 6 h 后至 7 d 內 CT 平掃顯示梗死區>1/2 大腦中動脈供血區；或發病 6 h 內 MRI-DWI 顯示梗死體積>80 mL，或發病 14 h 內 MRI-DWI 顯示梗死體積>145 mL。B. 小腦大面積梗死：采用影像梗死直徑>3 cm 作為定義標準可能是合理的。③ 腦梗死伴惡性腦水腫：定義為在重癥和大面積腦梗死同時存在的情況下，病情急劇惡化發生腦疝，極有可能導致昏迷、死亡或嚴重殘疾的狀態。④ 上述概念間的相互關系：重癥腦梗死多由大面積腦梗死引起但有時梗死面積并不大，如關鍵部位（如腦干）的非大面積梗死也可表現為重癥；大面積腦梗死也不一定都導致重癥。腦梗死伴惡性腦水腫一般既是重癥又是大面積腦梗死。臨床或研究中應根據診療或研究目的選擇使用相關診斷術語。
2 院內管理
2.1 診斷與預測
2.1.1 診斷標準或定義
重癥腦梗死、大面積腦梗死及惡性腦水腫診斷參照上述建議。影像學檢查方式：平掃 CT 作為腦卒中患者入院后超早期的首選影像學檢查，可鑒別腦出血、排除顱內占位等非血管病變。其方便、快捷、可及性好，適用于重癥患者急性期復查及監測腦水腫變化。
2.1.2 惡性腦水腫預防和預測
惡性腦水腫是重癥或大面積腦梗死預后差的主要原因，早期預測其發生的風險，有助于更好地采用干預措施預防其發生從而改善預后。惡性腦水腫多發生于大面積腦梗死患者，影像學早期顯示大面積腦梗死是預測惡性腦水腫發生的重要因素[5, 19]。大面積腦梗死如果伴發意識水平降低或瞳孔大小改變，提示可能存在癥狀性梗死區周圍腦水腫導致腦疝壓迫腦干，需要密切監測患者呼吸、心律等生命體征。但大面積腦梗死因其發生部位不同不一定都成為惡性腦水腫，其他因素預測也值得研究。
2018 年發表的關于惡性腦水腫預測研究的系統評價納入 24 個臨床指標、7 類影像指標和 13 個血生化指標，發現年齡偏輕、入院 NIHSS 評分高、早期意識障礙、瞳孔不等大、發病 40 h 內頭部 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區、顱內大動脈致密征、早期影像占位征象均與惡性腦水腫發生呈正相關，早期識別這些因素有助于識別潛在的惡性腦水腫患者[19]。需要注意的是，一方面，高齡對于腦水腫形成的保護作用可能在于年齡相關腦萎縮為腦水腫占位效應提供了緩沖空間，而非抑制腦水腫發生；另一方面，高齡患者常伴發更多并發癥，可通過腦水腫以外的機制加重病情。因此，對于高齡患者重癥腦梗死風險不可放松警惕。綜合性的預測模型正在研究之中[19, 61]，但目前尚未獲得公認和推薦。
2.2 診斷與評估流程
第 1 步：是否為重癥或大面積腦梗死（根據前述定義）？
第 2 步：是否適合靜脈溶栓（核對靜脈溶栓適應證和禁忌證）？
第 3 步：如有靜脈溶栓禁忌證，是否適合機械取栓（核對機械取栓適應證和禁忌證）？
第 4 步：不能靜脈溶栓或機械取栓的患者，評估是否為惡性腦水腫及是否適合去骨瓣減壓術？
第 5 步：若既不能溶栓取栓，又不能或不同意進行去骨瓣減壓手術者，應進行規范化對癥支持治療、并發癥防治及相關內科治療。
2.3 支持治療與監護
2.3.1 卒中單元及生命體征監護
Cochrane 系統評價證實，卒中單元與普通病房相比，可顯著降低腦卒中患者1年的病死率和殘疾率[62]。因此國內外臨床診療指南均推薦腦卒中患者應盡早收入卒中單元[9, 38]。重癥腦梗死患者大多病情危重，需要基礎生命支持，通常需要入住重癥監護病房。但并非所有腦梗死患者都應入住重癥監護病房[63]，可參考相關共識[7]。
建議：重癥患者應收入卒中單元，嚴重者在有條件時應收住神經重癥監護病房；應進行生命體征、意識水平的嚴密監測，重點關注氣道、意識、體溫、血壓、血糖和血鈉管理，并進行吞咽評估及營養支持[7-9]。是否收入重癥監護病房，可參照《中國重癥腦血管病管理共識2015》[7]，并結合各醫院具體條件進行評估。
2.3.2 意識障礙評估
意識障礙是大面積腦梗死早期的主要表現之一，新發意識障礙或意識障礙加重提示梗死面積擴大、惡性腦水腫或梗死后出血轉化。意識障礙另見于嚴重腦干梗死，如基底動脈尖綜合征。意識障礙是肺部感染的高危因素，與腦梗死不良預后密切相關[26]，應高度重視。
建議：① 對于伴發意識障礙的疑似腦梗死患者，應盡量在發病 4.5 h 內完善相關檢查，明確腦梗死診斷以及鑒別意識障礙的原因（低血糖或其他代謝異常、顱內感染、腫瘤、外傷、腦血管畸形、系統性疾病、中毒、窒息等）；② 對于伴發意識障礙的腦梗死患者，應早期評估和記錄意識水平下降程度（嗜睡、昏睡、昏迷）及意識障礙評分（GCS 評分），監測意識障礙水平以及早期腦疝征象，如出現惡化，及時復查頭部 CT/MRI，明確原因，指導治療選擇如開顱減壓術；③ 嚴密監測和維持生命體征，加強護理，防止誤吸，特別要預防肺部感染、下肢深靜脈血栓形成、褥瘡等并發癥。
2.4 神經內科專科管理
2.4.1 靜脈溶栓
靜脈溶栓是國內外指南推薦的腦梗死急性期特異性治療措施[9, 38]。盡管目前尚缺乏針對重癥腦梗死患者的專門研究，臨床可參考多中心隨機對照試驗的重癥亞組數據，但這些研究結論不一致。大面積腦梗死相比小梗死更易發生出血轉化[64]，且溶栓治療可增加出血風險[25, 64]，因此早期靜脈溶栓試驗常把梗死面積>1/3 大腦中動脈供血區的患者排除在外[65]，且國內外臨床指南均把早期（發病 6 h 內）頭部影像學顯示大面積梗死（梗死面積>1/3 大腦中動脈供血區）列為靜脈溶栓的禁忌證之一[9, 38]。此外，一項對 DEFUSE 試驗和 EPITHET 試驗數據的綜合分析提示，發病 3～6 h 內給予靜脈溶栓與安慰劑相比，90 d 不良結局［改良 Rankin 評分（modified Rankin Scale，mRS）5～6分］比例差異無統計學意義（23% vs. 25%，P=0.74）；但基線腦組織大面積低灌注［MRI 灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）>85 mL］患者中，成功再灌注患者發生出血轉化（67% vs. 11%）和 90 d 不良結局（89% vs. 39%）風險均高于未成功再灌注患者，而在非大面積低灌注（PWI≤85 mL）患者中二者 90 d 不良結局差異無統計學意義（P=0.09）；未成功再灌注患者中，基線是否為大面積低灌注不影響 90 d 不良結局風險［比值比（odds ratio，OR）=1.9，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.5，6.8）］，但成功再灌注患者中，基線大面積低灌注者的不良結局風險高于非大面積低灌注者［OR=82，95%CI（8，792）］[39]。以上結果提示發病 6 h 內大面積低灌注患者不適于靜脈溶栓治療。
IST-3 試驗納入 3 035 例腦卒中患者，其中 1/3 基線 NIHSS≥15 分，盡管發病 6 h 內給予靜脈溶栓輕度增加癥狀性梗死區水腫的風險［4% vs. 3%；OR=1.66，95%CI（1.11，2.49），P=0.01］，但總體而言溶栓組 6 個月功能結局優于對照組（P<0.001），且存在基線 NIHSS 評分越高療效越顯著的趨勢（P=0.003）[25]，提示神經功能缺損嚴重程度（NIHSS 評分）不應作為靜脈溶栓的禁忌證。一項納入 9 個靜脈溶栓試驗、6 756 例患者個體數據的系統評價顯示，靜脈溶栓改善患者 3～6 個月功能結局，該療效在不同神經功能缺損嚴重程度亞組之間差異無統計學意義（NIHSS 評分 0～4 vs. 5～10 vs. 11～15 vs. 16～21 vs. ≥22，P=0.06），且 622 例 NIHSS≥22 分患者中也表現為顯著改善［OR=3.25，95%CI（1.42，7.47）］；靜脈溶栓增加致死性顱內出血風險，且在不同神經功能缺損嚴重程度亞組之間無明顯差異，值得注意的是靜脈溶栓組發生致死性顱內出血的比例隨 NIHSS 評分增加而增高，NIHSS≥22 分的溶栓患者中 6.8% 發生致死性出血轉化[66]。有指南推薦，NIHSS>25 分是靜脈溶栓的相對禁忌證[9]，但也有指南提出 NIHSS>22 分為溶栓禁忌證[22]。
建議：① 發病 6 h 內，頭部 CT 低密度影>1/3 大腦中動脈供血區，或 MRI 顯示腦組織大面積低灌注（PWI>85 mL）的患者，不推薦使用靜脈溶栓；② 重癥腦梗死患者若 NIHSS 評分≥22 分，應充分評估患者的風險和獲益可能，謹慎使用靜脈溶栓，恰當的界值尚有待研究。
2.4.2 血管內介入治療
血管內治療隨機對照試驗多納入中重度腦梗死患者，已發表的研究納入患者基線 NIHSS 評分中位數在 13～17 分[67-74]。一項納入 10 個隨機對照試驗、2 925 例患者的系統評價顯示，與常規藥物治療相比，血管內治療可以顯著改善患者 3 個月功能結局，并且不增加出血風險[75]。MR CLEAN 試驗（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands）對 462 例患者進行了亞組分析（入院 NIHSS 中位數>15 分），發現成功血管再灌注［OR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P<0.001］和血管再通［OR=0.34，95%CI（0.21，0.55），P<0.001］均可降低中線移位發生風險[76]；且血管內介入再灌注治療對于 3 個月功能結局的改善在不同 NIHSS 評分亞組之間差異無統計學意義（2～15 vs. 15～19 vs. ≥20 分，P>0.05）[67]。一項納入 13 個研究、1 600 例患者的系統評價進一步提示血運重建（包括再灌注和血管再通）可降低梗死后腦水腫發生的風險［OR=0.37，95%CI（0.24，0.57）］[19]。
建議：發病 6 h 內重癥或大面積腦梗死患者多為大血管閉塞，應考慮血管內介入治療的可能性。適合靜脈溶栓者應在盡快靜脈溶栓后，快速評估橋接血管內介入治療指征；如為靜脈溶栓禁忌者，應及時與神經血管介入醫生討論，根據適應證和禁忌證確定是否可選擇血管內取栓[77]。發病 6 h 以上者可參考《中國急性缺血性腦卒中早期血管內介入診療指南 2018》[77]。
2.4.3 抗血小板治療
大型隨機對照試驗 CAST 和 IST 研究已證實發病后 48 h 內口服阿司匹林可顯著降低患者的病死率，減少腦梗死復發，僅輕度增加癥狀性顱內出血風險[78-79]，效益大于風險。CAST 試驗亞組分析顯示阿司匹林療效在入組時意識障礙患者以及清醒患者之間無明顯差異[78]。重癥或大面積腦梗死患者通常為大動脈閉塞，抗血小板治療能否促進血管再通尚無證據。CHANCE 研究[80]和 POINT 研究[81]均提示輕型腦梗死患者早期使用雙聯抗血小板治療可減少腦卒中復發風險。此外，重癥或大面積梗死本身存在較高出血風險，雙聯抗血小板治療也可增加出血風險，故現有雙聯抗血小板研究都將重癥患者排除在外，是否存在部分重癥患者獲益于雙聯抗血小板治療目前尚不明確。對于伴意識障礙的患者，需采用鼻飼管給藥，但目前阿司匹林劑型多為腸溶片，破壞腸溶劑型后是否能維持療效、是否加重胃黏膜損傷及增加消化道出血風險，目前尚缺乏研究。
建議：① 重癥或大面積腦梗死患者目前不推薦雙聯抗血小板治療，有待未來進行個體化療效的研究；② 若無出血轉化風險等禁忌證，可考慮進行單藥抗血小板治療。
2.4.4 抗凝治療
心源性栓塞型和伴心房纖顫的腦梗死患者應使用抗凝治療以預防復發，但啟動時機尚有爭議，指南多不推薦早期使用抗凝劑，具體啟用時間還需要更多研究證據。目前尚無針對重癥腦梗死患者的抗凝治療方案和啟動時點研究。國內外指南建議可在出現神經功能癥狀14 d內給予抗凝治療，對于出血高風險患者，應適當延長啟動時機[38, 82]。歐洲心臟病學會根據腦卒中病情嚴重程度及梗死范圍制定了啟動口服抗凝劑的“1-3-6-12 原則”，即短暫性腦缺血發作發病當天可抗凝，輕型腦梗死（NIHSS≤7 分）發病 3 d 后可啟動抗凝，中度腦梗死（NIHSS 8～15 分）發病 6 d 后啟動抗凝，重癥腦梗死（NIHSS≥16 分）需發病 12 d 后啟動抗凝；且抗凝前應充分評估患者頭部影像學特征、是否有急性期手術適應證等[83]。英國腦卒中臨床指南建議致殘性腦梗死啟動抗凝需延遲至發病 14 d后[84]。美國神經重癥協會/德國神經重癥監護及急診醫學協會建議伴栓塞風險的大面積腦梗死患者應在發病 2～4 周啟用口服抗凝劑，當抗凝劑不適用時阿司匹林可作為替代治療[33]。此外，大量研究正在評估新型口服抗凝劑的啟動時機[85]，未來可能為臨床實踐提供依據。
建議：① 伴心房顫動等心源型重癥腦梗死患者，建議在發病至少 2 周后根據個體情況酌情啟動抗凝治療，應結合臨床癥狀和影像學特征評估患者出血風險，個體化選擇啟動抗凝的具體時間；② 有必要針對重癥腦梗死患者進行抗凝啟動時間和治療方案的相關研究。
2.4.5 顱內壓管理
顱內壓監測：腦梗死患者顱內壓升高與不良預后相關[86]，嚴重腦水腫和顱內壓增高是重癥腦梗死常見并發癥，大面積腦梗死患者可因顱內壓升高發展為腦疝最終導致死亡[12]。但大面積腦梗死患者臨床惡化可能并非單純基于顱內壓升高這一機制，而更多與顱內中線結構移位相關[20]。有研究提示大面積腦梗死早期顱內壓并不升高[87]。常規有創顱內壓監測并不能使大面積腦梗死患者獲益，且中線移位>5 mm 時顱內壓監測可顯示無明顯升高[88]。臨床征象（意識狀態、瞳孔改變等）可作為腦疝早期監測指標，有創性顱內壓監測尚有待研究[8]。現有指南不推薦幕上大面積腦梗死患者常規顱內壓監測或腦脊液分流[33]。
頭位：平臥位可保持最大腦灌注壓，但會升高顱內壓，且增加誤吸風險[89-90]。隨機對照試驗提示腦卒中患者早期頭位抬高 30° 持續 24 h 與平臥位相比，并不改善 90 d 死亡或殘疾以及肺炎發生風險，且基線 NIHSS 評分亞組之間（0～1 vs. 2 vs. 3～4 vs. 5～9 vs. 10～42 分）無明顯差異[91]。目前指南多建議大面積腦梗死患者采用平臥位，伴顱內壓升高的腦梗死患者可采用抬高床頭 30° 體位[7, 9, 33]。
脫水劑：甘露醇是臨床廣泛使用的降顱壓藥物[92]。關于甘露醇治療腦卒中的 Cochrane 系統評價僅納入 3 個試驗、226 例患者[93]，樣本量偏小，不足以提供充足證據支持甘露醇改善腦卒中患者臨床結局[94]。現有指南推薦甘露醇可用于減輕腦水腫、降低顱內壓、減少腦疝風險，也可選用甘油果糖、呋塞米、白蛋白[9]。對于甘露醇治療無效的患者，使用高張鹽水可降低顱內壓，但存在升高滲透壓和血鈉濃度的風險[95]。使用甘露醇需監測滲透壓間隙（滲透壓測量值與計算值之差）和腎功能，腎功能不全患者慎用；使用高張鹽水需監測血清滲透壓和血鈉濃度，且高容量狀態（心功能衰竭、肝硬化等）應慎用[33]。關于甘露醇和高張鹽水的劑量及療程有待進一步研究。
糖皮質激素：2011 年發表的 Cochrane 系統評價納入 8 個試驗，共 466 例患者，結果提示目前尚缺乏充足證據支持糖皮質激素有降低腦梗死后腦水腫和顱內壓增高者死亡或殘疾的療效，但該研究對于糖皮質激素副作用也未提供足夠證據[96]。僅其中 1 個小樣本（113 例）隨機對照試驗報道了非致死性不良反應，該研究納入發病 48 h 內中重度腦梗死患者，靜脈給予大劑量地塞米松治療（療程 12 d，總劑量 480 mg）；與安慰劑組相比，治療組死亡和功能結局并無顯著改善，且不良反應發生率無明顯差異[97]。目前國內外指南不推薦腦梗死患者使用常規劑量或大劑量激素[9, 38]。個體化激素治療的效益與風險有待研究。
使用呼吸機過度通氣：過度通氣可導致低碳酸血癥和腦血管收縮，從而迅速而短暫地降低顱內壓[98]。但過度通氣可因血管收縮加重腦缺血[99-100]，且恢復正常通氣后血管舒張可引起缺血區盜血[101]及顱內壓反彈性升高[102]。早期研究提示過度通氣不能改善腦梗死患者的結局[103-104]。對于已出現腦疝征象的大面積腦梗死患者，過度通氣可作為急救措施短期應用，但不推薦大面積腦梗死患者預防性使用過度通氣[33]。
低溫治療：低溫治療是否能夠降低大面積腦梗死患者顱內壓并改善臨床結局尚在研究階段[105-110]。一項小樣本隨機對照試驗提示低溫治療聯合去骨瓣減壓術與單獨去骨瓣減壓術相比，具有改善神經功能的趨勢且不增加不良反應風險[111]。有學者建議對于不適于去骨瓣減壓術的大面積腦梗死患者，低溫治療可作為替代療法[8, 33]。低溫的療效和安全性還需高質量隨機對照研究證實[9, 38]。
建議：① 大面積腦梗死患者應密切監測患者臨床癥狀體征改變（如意識狀態和瞳孔變化），目前不推薦常規給予顱內壓監測。應及時篩查和處理引起顱內壓升高的因素，如發熱、頭頸部過度扭曲、情緒緊張激動、癲癇、呼吸道不通暢、咳嗽、便秘等。顱內壓升高患者可采用抬高頭位（抬高床頭>30°）的方式改善靜脈回流、降低顱內壓。② 甘露醇和高張鹽水可降低顱內壓，減少腦疝發生風險，可根據患者具體情況選擇藥物種類和給藥方案，也可選用甘油果糖、呋塞米、白蛋白。使用甘露醇應監測腎功能，急性腎功能不全時慎用甘露醇。使用高張鹽水時應監測血清滲透壓和血鈉濃度，心功能不全、肝硬化等慎用。不推薦在研究目的之外常規使用糖皮質激素，進行個體化使用激素利弊的研究是合理的。③ 對于大面積腦梗死患者，不推薦預防性使用過度通氣。④ 對于不適于去骨瓣減壓術的大面積腦梗死患者，可以探索性研究低溫治療的效果與風險。⑤ 對積極藥物治療后病情仍持續惡化的患者，應請神經外科會診評估去骨瓣減壓手術治療指征。
2.5 外科治療
重癥腦梗死患者并發惡性腦水腫時，顱內壓會在顱骨結構限制下形成惡性循環，引起腦疝，威脅患者生命。若能及時開顱減壓，阻止顱內壓進行性增高，理論上可改善患者預后[18, 112]。一項系統評價納入早期 3 項去骨瓣減壓術治療惡性大腦中動脈梗死隨機對照試驗（DESTINY、DECIMAL 和 HAMLET）共 93 例年齡 18～60 歲的惡性大腦中動脈梗死患者，meta 分析結果顯示，與對照組相比，發病 48 h 內給予去骨瓣減壓術可顯著提高 1 年生存率，且手術組 mRS 評分≤3 分的患者比例也顯著增加[5]；但對于殘疾（mRS≤3 分）的改善在單個試驗中并未證實，且無論手術組還是對照組均無患者在發病 1 年恢復至 mRS 0～1 分[14, 16, 28]。梗死側是否為優勢半球（是否伴失語）對去骨瓣減壓術患者臨床結局無影響[5]。觀察性研究提示枕骨下去骨瓣減壓術可顯著改善小腦梗死伴水腫導致臨床惡化患者的 3 個月臨床結局，但尚缺乏隨機對照試驗證實[35-36, 45, 113]。小腦梗死伴神經功能惡化（如出現意識障礙加重、呼吸節律改變）伴腦干受壓、小腦扁桃體疝或小腦幕切跡疝、梗阻性腦積水等影像征象[114]，患者需給予枕骨下去骨瓣減壓聯合硬腦膜成形術[20]。
盡管國內外指南均推薦對符合指征的患者進行去骨瓣減壓術治療[9, 38]，但是該治療措施在臨床實踐中卻嚴重使用不足。美國一項基于社區的研究提示，所有腦梗死患者中約 0.3% 符合去骨瓣減壓術手術適應證[115]。但美國另一項研究表明 2007 年—2008 年間臨床實際接收去骨瓣減壓術的患者僅占腦梗死患者的 0.14%[116]。國內一項隊列研究納入 219 例梗死范圍超過 2/3 大腦中動脈供血區且伴腦水腫占位影像征象的患者，僅 14.2%（31 例）接受去骨瓣減壓術[117]。其主要原因是手術的創傷性和風險性，且需要多學科協作，另外即使接受手術治療，患者死亡風險降低，但遺留中重度殘疾的風險仍很高。
早期隨機對照試驗多針對 60 歲以下患者，在發病 48 h 內進行手術，另一些研究對超適應證患者進行了探索。我國一項隨機對照試驗納入 47 例 18～80 歲惡性大腦中動脈梗死患者，對 29 例老年患者（年齡 60～80 歲）進行亞組分析發現發病 48 h 內去骨瓣減壓術可降低患者 6 個月嚴重不良結局（mRS 5～6 分）風險[118]。DESTINY-Ⅱ研究也提示發病 48 h 內去骨瓣減壓術能顯著提高 60 歲以上惡性大腦中動脈梗死患者發病 6 個月不伴嚴重殘疾的生存率（mRS 0～4 分）[15]。美國神經重癥協會建議對于大面積腦梗死患者評估去骨瓣減壓術適應證時無需顧慮年齡[33]。但美國心臟學會/美國卒中學會指南強調，盡管去骨瓣減壓術可降低惡性大腦中動脈梗死患者近一半的病死率，但對于 60 歲及以下存活者 55% 可在術后 1 年減輕到輕中度殘疾（mRS 2～3 分），而 60 歲以上存活者僅 11% 減輕至中度殘疾（mRS 3 分）且無患者達到更好改善水平（mRS 0～2 分）[38]。
啟動去骨瓣減壓術的最佳時機仍不明確，美國神經重癥協會/德國神經重癥監護及急診醫學協會建議大面積腦梗死患者可在發病 24～48 h 內腦疝征象尚未形成時行去骨瓣減壓術[33]。《大腦半球大面積梗死監護與治療中國專家共識》建議大面積腦梗死患者手術適應證包括：伴意識障礙、NIHSS>15 分、梗死范圍超過 2/3 大腦中動脈供血區[8]。超早期手術可能給部分患者帶來不必要的創傷和并發癥風險，但延遲至腦疝征象出現可能會增加術后不良預后風險[119-121]。例如，HAMLET 研究中納入了 25 例發病超過 48 h 的惡性大腦中動脈梗死患者，手術組和對照組患者的結局在該亞組中無統計學差異[14]。
建議：① 對于 18～80 歲、發病 48 h 以內的大腦半球大面積腦梗死患者，若積極內科治療后仍存在進行性神經功能惡化，應及時請神經外科會診評估去骨瓣減壓術指征。根據患者病情可選擇去骨瓣減壓術和腦室引流術。② 術前應與患方溝通手術風險、并發癥、費用以及術后遺留殘疾的可能性。對于 60 歲以上患者，應充分溝通術后可能遺留嚴重殘疾的不良預后。③ 小腦梗死伴神經功能惡化（如意識障礙加重、呼吸節律改變、腦疝征象及影像學腦積水征象）的患者應行枕骨下去骨瓣減壓聯合硬腦膜成形術，伴梗阻性腦積水患者可行腦室引流術，仍有待更多高質量研究證據支持。④ 待研究問題：哪些指標可以作為大腦半球大面積腦梗死手術干預的啟動參考指標？對于超過 48 h 時間窗的患者去骨瓣減壓術是否療效大于風險？
2.6 并發癥管理
2.6.1 肺部感染
吸入性肺炎是腦梗死最常見的并發癥之一[122]。重癥患者因意識障礙致吞咽和咳嗽功能受損、咽反射減弱或消失、嚴重顱內高壓誘發嘔吐等，即使在禁食或鼻飼管進食情況下，肺部感染發生率亦非常高。大腦半球大面積梗死患者肺炎發生率高達 15%[16]～63%[123]，是不良預后的獨立預測因素[27]。有研究顯示對于伴有吞咽障礙的腦卒中患者，預防性使用抗菌藥物并不能降低肺炎的發生率[124]。
建議：① 早期評估和處理吞咽困難和誤吸問題，對意識障礙患者應特別注意預防肺部感染，如半臥位、拍背、吸痰、盡早管喂等；② 疑有肺部感染的發熱患者應根據病原學合理使用抗菌藥物并給予有效氣道管理，但不推薦預防性使用抗菌藥物。
2.6.2 消化道出血
大面積腦梗死患者可發生應激相關性黏膜病變伴胃腸道出血，使用溶栓、抗血小板、抗凝以及安置胃管刺激等治療措施可能加重出血風險。
建議：① 大面積腦梗死患者應定期觀察大便性狀和潛血檢查；疑似患者應抽吸胃殘留液送胃內容物潛血檢查；一旦診斷明確，常規監測出血量、心率、血壓、腸鳴音、血紅蛋白水平等。② 大面積腦梗死患者可使用硫糖鋁預防應激相關性黏膜病變伴胃腸道出血，對于高風險患者（凝血功能障礙、近期消化道潰瘍或出血史），可選擇質子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑。抑酸治療可增加消化道細菌定植和肺炎風險，需合理掌握藥物劑量，縮短療程（<3～5 d）。③ 治療出血可選擇質子泵抑制劑，大量出血時應給予成分輸血，必要時配合內鏡檢查和治療。④ 重癥或大面積腦梗死患者伴消化道出血者，不推薦靜脈溶栓，不推薦雙聯抗血小板治療及使用抗凝劑。
2.6.3 深靜脈血栓形成
腦梗死患者深靜脈血栓形成發生率約為 3%[125]，由于重癥患者制動、感染、脫水、手術等均可增加深靜脈血栓形成風險，而術后急性期為抗凝治療禁忌證，故此類患者深靜脈血栓形成風險高于一般腦梗死患者。CLOTS-1 試驗納入 5 632 例不能獨立行走的腦卒中患者中，發病 1 個月內下肢深靜脈血栓形成發生率為 14.5%，肺栓塞發生率為 1.3%[126]。一項納入 95 例大面積腦梗死去骨瓣減壓術后患者研究發現，下肢深靜脈血栓形成發生率為 35%，肺栓塞發生率為 13% 且均伴發下肢深靜脈血栓形成，并且 NIHSS≥17 分患者亞組的發生率高于 NIHSS<17 分患者亞組[127]。深靜脈血栓形成防治措施包括運動、物理和藥物療法，具體參見相關指南[7-9]。
建議：① 對于生命體征穩定、沒有顱內高壓等禁忌證的患者，應盡早活動。② 對于制動的大面積腦梗死患者（包括術后患者），應積極監測深靜脈血栓形成，如無禁忌證應盡早采取深靜脈血栓形成預防措施直至制動解除。③ 監測指標包括下肢皮溫皮色、遠端動脈搏動、皮下水腫、靜脈性潰瘍及下肢疼痛，測量腿圍、檢測凝血功能、行下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。④ 預防措施可使用間斷充氣加壓裝置，也可選用皮下注射低分子肝素，抗凝禁忌者可使用阿司匹林。不推薦靜脈肝素或使用彈力襪[7-9, 33]。⑤ 深靜脈血栓治療措施包括抗凝治療和介入手術治療。
2.6.4 癲癇
腦梗死患者早期（通常為發病 1 周內）癲癇發生率 2%～33%，晚期發生率 3%～67%[9]。重癥患者的發生率可能更高，HAMLET 試驗和 DECIMAL 試驗均有 1 例患者在術后早期出現癇性發作，且 DECIMAL 試驗 1 年隨訪的 19 例患者中 8 例（42%）出現癇性發作[14, 16]。晚發型癲癇需參照癲癇診治指南給予規律治療。
建議：① 對不明原因昏迷或意識狀態改變者，應行腦電圖，持續腦電監測有助于發現非驚厥癲癇持續狀態。② 不推薦預防性使用抗癲癇藥物。③ 癇性發作患者，應根據發作特征遵循指南運用抗癲癇藥物控制發作。急性期癇性發作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物。腦梗死后 2～3 個月再發癲癇，按癲癇常規治療長期藥物治療。腦梗死后癲癇持續狀態按癲癇持續狀態治療原則處理。
2.7 早期康復
目前尚無專門針對重癥腦梗死患者早期康復的研究。現有腦卒中康復指南建議對于輕中度腦卒中患者，發病 24 h 后可以進行床邊康復、早期離床期的康復訓練，康復訓練應以循序漸進的方式進行，必要時在監護條件下進行[128]。鑒于重癥患者臥床率高、病死率高、功能預后差，應在患者生命體征穩定情況下個體化啟動肢體功能康復，并且加強護理，積極防治吞咽障礙、肺部感染、下肢靜脈血栓形成和褥瘡等并發癥。
建議：① 重癥腦梗死或大面積腦梗死患者應盡早接受全面康復評估，在病情穩定（生命體征穩定，癥狀、體征不再進展）后考慮個體化康復治療；② 對適合早期康復的患者，應采取短時間、多次的活動方式，不推薦大量活動；③ 應在病情容許時，在神經科和康復醫師與護士的協作下開展恰當的康復訓練，如進行良肢位的擺放和體位轉移、避免癱瘓側輸液，以及進行吞咽障礙的評估和康復訓練。
重癥腦梗死研究協作組
劉鳴（四川大學華西醫院），吳思緲（四川大學華西醫院），吳波（四川大學華西醫院），郭富強（四川省人民醫院），張世洪（四川大學華西醫院），郝子龍（四川大學華西醫院），楊東東（成都中醫藥大學附屬醫院），李小剛（西南醫科大學附屬醫院），吳碧華（川北醫學院附屬醫院），王淳（德陽市人民醫院），段勁峰（綿陽市中心醫院），凌天金（資陽市第一人民醫院），張浩（江油市人民醫院），袁若圳（四川大學華西醫院），楊蓉（四川大學華西醫院），劉翼（四川大學華西醫院），譚明英（四川大學華西醫院），李潔（德陽市人民醫院），宋志剛（資陽市第一人民醫院），郭海志（資陽市第一人民醫院），唐宇鳳（綿陽市中心醫院），張杉杉（綿陽市中心醫院），張瓊（江油市人民醫院），王媛（江油市人民醫院），張梅（川北醫學院附屬醫院），梁靜濤（成都中醫藥大學附屬醫院），方妤（成都中醫藥大學附屬醫院），袁正洲（西南醫科大學附屬醫院），楊樹（四川省人民醫院），屈云（四川大學華西醫院），董薇（四川大學華西醫院），張亞男（四川大學華西醫院）
腦卒中是我國成人首位致死病因，其所致傷殘調整生命年高于其他所有疾病[1]。腦梗死（即缺血性腦卒中）是其中最常見的類型，約占所有腦卒中的 80%[1]，而重癥腦梗死是預后最差的腦梗死類型。我國 10%～20% 的住院腦梗死患者為重癥[2-3]。重癥腦梗死治療難、預后差，保守治療病死率為 60%～80%[4]，是腦梗死早期死亡主要原因[1]，即使積極手術治療仍常遺留嚴重殘疾[5]，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。近年來腦梗死研究發展迅速，但針對重癥腦梗死的研究相對滯后，腦梗死治療性研究常把重癥患者排除在外[6]。在已發表研究中，其診斷標準和名稱術語多種多樣，尚不統一，常與大面積腦梗死混淆。臨床實踐中重癥腦梗死診治方法差異明顯，迄今缺乏專門針對重癥腦梗死且實際操作性強的規范化診治流程和方案。規范重癥腦梗死的定義及診斷標準、建立標準化診治流程，有助于臨床醫生對重癥患者進行早期識別和高效診治，并有利于研究的數據比較交流和深入開展。
本重癥腦梗死研究協作組檢索了 Medline 和中國知網數據庫（截至 2019 年 8 月），查閱了國內外重癥/大面積腦梗死相關研究、專家共識及臨床指南，并結合本項目組近年研究和試用的診治規范對重癥腦梗死的優化診治方案及流程提出建議。與既往多聚焦監護管理的相關指南或共識[7-8]不同，本建議草案主要聚焦神經內科醫師對重癥腦梗死患者的全程規范診治和管理流程，尤其是對各種藥物、手術和康復在重癥患者中的特殊使用原則及進一步研究方向提供了指導性建議。其目的是對臨床實踐與研究提供指導，并希望在以后的臨床實踐中不斷修正和完善。關于腦梗死一般診治原則、出血轉化和涉及重癥監護等具體問題可參考相關指南或共識[7-10]。
1 重癥腦梗死定義及相關術語
目前重癥腦梗死尚缺乏統一定義，常與大面積腦梗死混淆[11]。國際上相關概念最早于 1996 年由 Hacke 等[12]提出，稱為“惡性大腦中動脈梗死”（malignant middle cerebral artery territory infarction，mMCAi），定義為嚴重的大腦半球梗死綜合征，其特征包括偏癱、強迫頭位和凝視，發病 2 d 內進行性意識惡化，發病 2～4 d 內出現單側瞳孔散大、顱內壓升高；以上臨床特征伴發病 12 h 內 CT 顯示大腦中動脈供血區全面梗死、頸內動脈遠端或大腦中動脈近端閉塞時，將在未來 24～72 h 內發生大腦半球彌漫性水腫，最終導致腦疝或死亡的不良預后。后續開展的相關研究根據研究目的不同衍生出 3 組概念：① “重癥腦梗死”（severe ischaemic stroke）從臨床表現角度出發，以神經功能缺損或意識障礙嚴重程度進行定義，通常使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[13-16]或者格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）[14, 17]；② “大面積腦梗死”從影像學角度出發，以梗死體積大小以及繼發水腫占位征等影像表現進行定義；③ “腦梗死伴癥狀性水腫”（symptomatic infarct swelling）、“惡性大腦中動脈梗死”[18]或“惡性腦水腫”（malignant brain oedema）[19]，將臨床和影像表現相結合進行定義[20]。已發表研究所使用的主要定義如下：
1.1 重癥腦梗死
重癥腦梗死：據臨床病情嚴重程度定義，指發病早期即出現嚴重的神經功能缺損表現，或發病后病情進行性加重，短期內進展到嚴重程度。常見導致重癥腦梗死的原因包括大面積腦梗死或關鍵部位梗死（如腦干）、占位性腦水腫、出血轉化等。因嚴重肺部感染、心肌梗死、嚴重消化道出血等神經系統外并發癥導致臨床惡化或意識障礙，是否應歸為重癥腦梗死有待進一步達成共識，但實際意義上應該屬于廣義重癥腦梗死范圍。
“重癥腦梗死”的診斷應包括兩方面：神經功能缺損嚴重程度評估以及評估時間。目前 NIHSS 是臨床（基線及治療后評估）及研究（如溶栓、血管內取栓等臨床試驗）應用最多的量表。不同研究常因研究目的不同而使用不同 NIHSS 評分界值（7～25 分）進行重癥的定義[13-16, 21-23]。目前較為公認的分界值是 NIHSS≥15 分[5, 8, 24]，靜脈溶栓研究中常基于該界值進行療效的亞組分析[25]。此外，意識水平降低被認為是腦梗死患者不良結局的獨立預測因素[26-27]。腦梗死患者早期意識障礙通常見于兩種情況：一是大面積腦梗死伴腦水腫，腦水腫壓迫丘腦和腦干；二是腦干以及丘腦梗死（如基底動脈尖綜合征以及 Percheron 綜合征），導致上行激活系統功能障礙。因此，國內外根據意識障礙診斷重癥，標準通常為 GCS 評分≤8 分[7, 17]或 NIHSS 1a 條目≥1 分[16, 28]。有研究將 GCS 評分≤9 分作為重癥小腦梗死標準[29]。綜上，NIHSS 評分≥15 分伴或不伴意識障礙作為重癥的定義是合理的。
腦梗死后神經功能惡化大部分（60%～80%）發生在梗死后 48～96 h 內[30-31]，部分患者起病即表現為嚴重神經功能缺損，但也有患者由于缺血半暗帶進展為梗死區，以及并發遲發型腦水腫或出血轉化[32]，在發病第 4～10 d 發生臨床惡化[30-31]。大多數臨床試驗及觀察性研究對梗死后腦水腫發生的觀察時點為發病 7 d 內[18-19, 25]。因此，將梗死后 7 d 內，神經功能早期或者進行性惡化達到上述嚴重程度標準，定義為重癥腦梗死是合理的，但應注意其觀察時點。
1.2 大面積腦梗死
大面積腦梗死：根據影像學顯示梗死范圍或水腫程度定義，包括“大腦半球大面積梗死”（large hemispheric infarction，LHI）[33]［也稱“大腦半球廣泛梗死”（massive hemispheric infarction）[34]］和“小腦大面積腦梗死”（massive cerebellar infarction）[35-36]。
對于大腦半球大面積梗死，各研究采用的定義依評估時間、評估工具（CT 或 MRI）及梗死面積/體積的界值不同而不同[5, 7-9, 13-16, 37-42]（表 1）。影像學檢查相關定義直接反映腦組織缺血累及范圍，但梗死早期 CT 顯示的腦組織低密度影的顯影敏感性受缺血程度和時間影響，且影像嚴重程度可與實際梗死范圍及臨床嚴重程度不一致[43]。與平掃 CT 比較，MRI 彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）定量分析梗死體積預測惡性腦水腫具有較高的靈敏度和特異度[37]，一些研究使用定量梗死體積作為惡性腦水腫預測指標。然而，由于 MRI 方便性不如 CT、不適于病情不穩定患者、對攜帶起搏器或呼吸機等設備的患者存在禁忌以及彌散加權檢查時間較長不適合重癥患者等問題，且超早期難以實施。因此，基于 CT 影像的梗死范圍評估方法臨床適用性更廣。
表1
不同研究關于大腦半球大面積梗死的定義
小腦大面積梗死對于梗死面積定量標準目前尚缺乏定論[35-36]。有研究將小腦梗死直徑>3 cm 定義為小腦大面積梗死，但并未報道不同直徑與預后的關系[44]，尚未得到公認。多認為影像出現腦干、第四腦室受壓和腦積水等占位效應，患者有意識障礙加重和神經功能惡化，不論面積大小，都需要考慮行去骨瓣減壓術[39, 45]。
大面積腦梗死常伴腦水腫占位效應（mass effect of infarct swelling），常用診斷標準和定義如下：① 幕上梗死所致占位效應按嚴重程度逐漸加重可分為：腦溝消失（sulcal effacement，如島帶征）、側腦室受壓（compression of lateral ventricle）、中線結構移位（shift of the midline structures）；當室間孔和/或第三腦室被壓閉時，會導致對側側腦室擴大和腦積水（hydrocephalus），引起顱內壓增高；當發生小腦幕切跡疝（transtentorial herniation）可導致腦干變形移位，引起一側環池增寬，進一步可壓閉環池[46]。② 中線移位（midline shift）常以中線結構透明隔或松果體的偏移作為參考，研究較多的是透明隔偏移>5 mm 與惡性腦水腫的相關性[47-50]，也有研究定義中線移位為透明隔[51]和/或松果體[52]偏移>2 mm 或>10 mm[53]。③ 小腦梗死所致占位效應的影像標志為第四腦室消失（effacement of the fourth ventricle），可逐漸發展為基底池壓閉（effacement of basal cistern）、腦干變形、腦積水，最終發生小腦扁桃體疝（tonsillar herniation，又稱枕骨大孔疝）[54]。
1.3 腦梗死伴癥狀性水腫和惡性腦水腫
結合臨床病情嚴重程度以及影像學特征進行定義：
① 腦梗死伴癥狀性水腫[46, 55]：定義為腦梗死發病 7 d 內出現的神經功能惡化，且影像學顯示梗死半球腦水腫明顯伴占位征象（中線移位、基底池壓閉或鉤回疝）[25, 56]。腦梗死后腦組織水腫多發生在梗死區周圍，而不發生在遠隔部位或非梗死側半球，因此“梗死區水腫（infarct swelling）”較“腦水腫（brain swelling）”更能反映其病理生理特征[46, 55]。IST-3 試驗（The Third International Stroke Trial）中，梗死區癥狀性水腫發生率為 3.6%（110/3 035），其中 65%（72/110）在 7 d 內死亡[25]。盡管梗死區癥狀性水腫并非都是致死性的，但可作為惡性預后的預測指標；癥狀性水腫可發展為腦疝，也可為良性轉歸，如果發展為腦疝或導致死亡，則稱為“惡性腦水腫”[19]。10%～15% 的幕上梗死患者可發展為惡性腦水腫[57-58]，即“惡性大腦中動脈梗死”；小腦梗死患者 10%～20% 發生占位效應[59-60]，即“惡性小腦梗死”（malignant cerebellar infarction）[32]。
② 惡性腦水腫：包括惡性大腦中動脈梗死和惡性小腦梗死。前者又稱占位性大腦中動脈梗死（space-occupying middle cerebral artery infarction），是癥狀性水腫最嚴重的形式。定義為在大腦中動脈供血區腦梗死早期（通常發病 7 d 內）因腦組織水腫導致神經功能惡化（定義同上），最終導致腦疝甚至死亡的惡性發展過程[5]。這一定義強調病情急劇惡化到發生腦疝或死亡的過程，是一組綜合征，研究中通常作為結局指標。后者指因小腦梗死區周圍腦組織水腫導致神經功能惡化（定義同上），伴后顱窩占位效應，壓迫腦干及第四腦室，導致梗阻性腦積水的惡性發展過程[54]。
1.4 建議
① 重癥腦梗死定義為：A. NIHSS 評分：總分≥15 分；B. GCS 評分：大腦半球梗死總分≤8 分，或小腦梗死總分≤9 分。② 大面積梗死定義：A. 大腦半球梗死：發病 6 h 內 CT 平掃顯示梗死區>1/3 大腦中動脈供血區，或發病 6 h 后至 7 d 內 CT 平掃顯示梗死區>1/2 大腦中動脈供血區；或發病 6 h 內 MRI-DWI 顯示梗死體積>80 mL，或發病 14 h 內 MRI-DWI 顯示梗死體積>145 mL。B. 小腦大面積梗死：采用影像梗死直徑>3 cm 作為定義標準可能是合理的。③ 腦梗死伴惡性腦水腫：定義為在重癥和大面積腦梗死同時存在的情況下，病情急劇惡化發生腦疝，極有可能導致昏迷、死亡或嚴重殘疾的狀態。④ 上述概念間的相互關系：重癥腦梗死多由大面積腦梗死引起但有時梗死面積并不大，如關鍵部位（如腦干）的非大面積梗死也可表現為重癥；大面積腦梗死也不一定都導致重癥。腦梗死伴惡性腦水腫一般既是重癥又是大面積腦梗死。臨床或研究中應根據診療或研究目的選擇使用相關診斷術語。
2 院內管理
2.1 診斷與預測
2.1.1 診斷標準或定義
重癥腦梗死、大面積腦梗死及惡性腦水腫診斷參照上述建議。影像學檢查方式：平掃 CT 作為腦卒中患者入院后超早期的首選影像學檢查，可鑒別腦出血、排除顱內占位等非血管病變。其方便、快捷、可及性好，適用于重癥患者急性期復查及監測腦水腫變化。
2.1.2 惡性腦水腫預防和預測
惡性腦水腫是重癥或大面積腦梗死預后差的主要原因，早期預測其發生的風險，有助于更好地采用干預措施預防其發生從而改善預后。惡性腦水腫多發生于大面積腦梗死患者，影像學早期顯示大面積腦梗死是預測惡性腦水腫發生的重要因素[5, 19]。大面積腦梗死如果伴發意識水平降低或瞳孔大小改變，提示可能存在癥狀性梗死區周圍腦水腫導致腦疝壓迫腦干，需要密切監測患者呼吸、心律等生命體征。但大面積腦梗死因其發生部位不同不一定都成為惡性腦水腫，其他因素預測也值得研究。
2018 年發表的關于惡性腦水腫預測研究的系統評價納入 24 個臨床指標、7 類影像指標和 13 個血生化指標，發現年齡偏輕、入院 NIHSS 評分高、早期意識障礙、瞳孔不等大、發病 40 h 內頭部 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區、顱內大動脈致密征、早期影像占位征象均與惡性腦水腫發生呈正相關，早期識別這些因素有助于識別潛在的惡性腦水腫患者[19]。需要注意的是，一方面，高齡對于腦水腫形成的保護作用可能在于年齡相關腦萎縮為腦水腫占位效應提供了緩沖空間，而非抑制腦水腫發生；另一方面，高齡患者常伴發更多并發癥，可通過腦水腫以外的機制加重病情。因此，對于高齡患者重癥腦梗死風險不可放松警惕。綜合性的預測模型正在研究之中[19, 61]，但目前尚未獲得公認和推薦。
2.2 診斷與評估流程
第 1 步：是否為重癥或大面積腦梗死（根據前述定義）？
第 2 步：是否適合靜脈溶栓（核對靜脈溶栓適應證和禁忌證）？
第 3 步：如有靜脈溶栓禁忌證，是否適合機械取栓（核對機械取栓適應證和禁忌證）？
第 4 步：不能靜脈溶栓或機械取栓的患者，評估是否為惡性腦水腫及是否適合去骨瓣減壓術？
第 5 步：若既不能溶栓取栓，又不能或不同意進行去骨瓣減壓手術者，應進行規范化對癥支持治療、并發癥防治及相關內科治療。
2.3 支持治療與監護
2.3.1 卒中單元及生命體征監護
Cochrane 系統評價證實，卒中單元與普通病房相比，可顯著降低腦卒中患者1年的病死率和殘疾率[62]。因此國內外臨床診療指南均推薦腦卒中患者應盡早收入卒中單元[9, 38]。重癥腦梗死患者大多病情危重，需要基礎生命支持，通常需要入住重癥監護病房。但并非所有腦梗死患者都應入住重癥監護病房[63]，可參考相關共識[7]。
建議：重癥患者應收入卒中單元，嚴重者在有條件時應收住神經重癥監護病房；應進行生命體征、意識水平的嚴密監測，重點關注氣道、意識、體溫、血壓、血糖和血鈉管理，并進行吞咽評估及營養支持[7-9]。是否收入重癥監護病房，可參照《中國重癥腦血管病管理共識2015》[7]，并結合各醫院具體條件進行評估。
2.3.2 意識障礙評估
意識障礙是大面積腦梗死早期的主要表現之一，新發意識障礙或意識障礙加重提示梗死面積擴大、惡性腦水腫或梗死后出血轉化。意識障礙另見于嚴重腦干梗死，如基底動脈尖綜合征。意識障礙是肺部感染的高危因素，與腦梗死不良預后密切相關[26]，應高度重視。
建議：① 對于伴發意識障礙的疑似腦梗死患者，應盡量在發病 4.5 h 內完善相關檢查，明確腦梗死診斷以及鑒別意識障礙的原因（低血糖或其他代謝異常、顱內感染、腫瘤、外傷、腦血管畸形、系統性疾病、中毒、窒息等）；② 對于伴發意識障礙的腦梗死患者，應早期評估和記錄意識水平下降程度（嗜睡、昏睡、昏迷）及意識障礙評分（GCS 評分），監測意識障礙水平以及早期腦疝征象，如出現惡化，及時復查頭部 CT/MRI，明確原因，指導治療選擇如開顱減壓術；③ 嚴密監測和維持生命體征，加強護理，防止誤吸，特別要預防肺部感染、下肢深靜脈血栓形成、褥瘡等并發癥。
2.4 神經內科專科管理
2.4.1 靜脈溶栓
靜脈溶栓是國內外指南推薦的腦梗死急性期特異性治療措施[9, 38]。盡管目前尚缺乏針對重癥腦梗死患者的專門研究，臨床可參考多中心隨機對照試驗的重癥亞組數據，但這些研究結論不一致。大面積腦梗死相比小梗死更易發生出血轉化[64]，且溶栓治療可增加出血風險[25, 64]，因此早期靜脈溶栓試驗常把梗死面積>1/3 大腦中動脈供血區的患者排除在外[65]，且國內外臨床指南均把早期（發病 6 h 內）頭部影像學顯示大面積梗死（梗死面積>1/3 大腦中動脈供血區）列為靜脈溶栓的禁忌證之一[9, 38]。此外，一項對 DEFUSE 試驗和 EPITHET 試驗數據的綜合分析提示，發病 3～6 h 內給予靜脈溶栓與安慰劑相比，90 d 不良結局［改良 Rankin 評分（modified Rankin Scale，mRS）5～6分］比例差異無統計學意義（23% vs. 25%，P=0.74）；但基線腦組織大面積低灌注［MRI 灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）>85 mL］患者中，成功再灌注患者發生出血轉化（67% vs. 11%）和 90 d 不良結局（89% vs. 39%）風險均高于未成功再灌注患者，而在非大面積低灌注（PWI≤85 mL）患者中二者 90 d 不良結局差異無統計學意義（P=0.09）；未成功再灌注患者中，基線是否為大面積低灌注不影響 90 d 不良結局風險［比值比（odds ratio，OR）=1.9，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.5，6.8）］，但成功再灌注患者中，基線大面積低灌注者的不良結局風險高于非大面積低灌注者［OR=82，95%CI（8，792）］[39]。以上結果提示發病 6 h 內大面積低灌注患者不適于靜脈溶栓治療。
IST-3 試驗納入 3 035 例腦卒中患者，其中 1/3 基線 NIHSS≥15 分，盡管發病 6 h 內給予靜脈溶栓輕度增加癥狀性梗死區水腫的風險［4% vs. 3%；OR=1.66，95%CI（1.11，2.49），P=0.01］，但總體而言溶栓組 6 個月功能結局優于對照組（P<0.001），且存在基線 NIHSS 評分越高療效越顯著的趨勢（P=0.003）[25]，提示神經功能缺損嚴重程度（NIHSS 評分）不應作為靜脈溶栓的禁忌證。一項納入 9 個靜脈溶栓試驗、6 756 例患者個體數據的系統評價顯示，靜脈溶栓改善患者 3～6 個月功能結局，該療效在不同神經功能缺損嚴重程度亞組之間差異無統計學意義（NIHSS 評分 0～4 vs. 5～10 vs. 11～15 vs. 16～21 vs. ≥22，P=0.06），且 622 例 NIHSS≥22 分患者中也表現為顯著改善［OR=3.25，95%CI（1.42，7.47）］；靜脈溶栓增加致死性顱內出血風險，且在不同神經功能缺損嚴重程度亞組之間無明顯差異，值得注意的是靜脈溶栓組發生致死性顱內出血的比例隨 NIHSS 評分增加而增高，NIHSS≥22 分的溶栓患者中 6.8% 發生致死性出血轉化[66]。有指南推薦，NIHSS>25 分是靜脈溶栓的相對禁忌證[9]，但也有指南提出 NIHSS>22 分為溶栓禁忌證[22]。
建議：① 發病 6 h 內，頭部 CT 低密度影>1/3 大腦中動脈供血區，或 MRI 顯示腦組織大面積低灌注（PWI>85 mL）的患者，不推薦使用靜脈溶栓；② 重癥腦梗死患者若 NIHSS 評分≥22 分，應充分評估患者的風險和獲益可能，謹慎使用靜脈溶栓，恰當的界值尚有待研究。
2.4.2 血管內介入治療
血管內治療隨機對照試驗多納入中重度腦梗死患者，已發表的研究納入患者基線 NIHSS 評分中位數在 13～17 分[67-74]。一項納入 10 個隨機對照試驗、2 925 例患者的系統評價顯示，與常規藥物治療相比，血管內治療可以顯著改善患者 3 個月功能結局，并且不增加出血風險[75]。MR CLEAN 試驗（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands）對 462 例患者進行了亞組分析（入院 NIHSS 中位數>15 分），發現成功血管再灌注［OR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P<0.001］和血管再通［OR=0.34，95%CI（0.21，0.55），P<0.001］均可降低中線移位發生風險[76]；且血管內介入再灌注治療對于 3 個月功能結局的改善在不同 NIHSS 評分亞組之間差異無統計學意義（2～15 vs. 15～19 vs. ≥20 分，P>0.05）[67]。一項納入 13 個研究、1 600 例患者的系統評價進一步提示血運重建（包括再灌注和血管再通）可降低梗死后腦水腫發生的風險［OR=0.37，95%CI（0.24，0.57）］[19]。
建議：發病 6 h 內重癥或大面積腦梗死患者多為大血管閉塞，應考慮血管內介入治療的可能性。適合靜脈溶栓者應在盡快靜脈溶栓后，快速評估橋接血管內介入治療指征；如為靜脈溶栓禁忌者，應及時與神經血管介入醫生討論，根據適應證和禁忌證確定是否可選擇血管內取栓[77]。發病 6 h 以上者可參考《中國急性缺血性腦卒中早期血管內介入診療指南 2018》[77]。
2.4.3 抗血小板治療
大型隨機對照試驗 CAST 和 IST 研究已證實發病后 48 h 內口服阿司匹林可顯著降低患者的病死率，減少腦梗死復發，僅輕度增加癥狀性顱內出血風險[78-79]，效益大于風險。CAST 試驗亞組分析顯示阿司匹林療效在入組時意識障礙患者以及清醒患者之間無明顯差異[78]。重癥或大面積腦梗死患者通常為大動脈閉塞，抗血小板治療能否促進血管再通尚無證據。CHANCE 研究[80]和 POINT 研究[81]均提示輕型腦梗死患者早期使用雙聯抗血小板治療可減少腦卒中復發風險。此外，重癥或大面積梗死本身存在較高出血風險，雙聯抗血小板治療也可增加出血風險，故現有雙聯抗血小板研究都將重癥患者排除在外，是否存在部分重癥患者獲益于雙聯抗血小板治療目前尚不明確。對于伴意識障礙的患者，需采用鼻飼管給藥，但目前阿司匹林劑型多為腸溶片，破壞腸溶劑型后是否能維持療效、是否加重胃黏膜損傷及增加消化道出血風險，目前尚缺乏研究。
建議：① 重癥或大面積腦梗死患者目前不推薦雙聯抗血小板治療，有待未來進行個體化療效的研究；② 若無出血轉化風險等禁忌證，可考慮進行單藥抗血小板治療。
2.4.4 抗凝治療
心源性栓塞型和伴心房纖顫的腦梗死患者應使用抗凝治療以預防復發，但啟動時機尚有爭議，指南多不推薦早期使用抗凝劑，具體啟用時間還需要更多研究證據。目前尚無針對重癥腦梗死患者的抗凝治療方案和啟動時點研究。國內外指南建議可在出現神經功能癥狀14 d內給予抗凝治療，對于出血高風險患者，應適當延長啟動時機[38, 82]。歐洲心臟病學會根據腦卒中病情嚴重程度及梗死范圍制定了啟動口服抗凝劑的“1-3-6-12 原則”，即短暫性腦缺血發作發病當天可抗凝，輕型腦梗死（NIHSS≤7 分）發病 3 d 后可啟動抗凝，中度腦梗死（NIHSS 8～15 分）發病 6 d 后啟動抗凝，重癥腦梗死（NIHSS≥16 分）需發病 12 d 后啟動抗凝；且抗凝前應充分評估患者頭部影像學特征、是否有急性期手術適應證等[83]。英國腦卒中臨床指南建議致殘性腦梗死啟動抗凝需延遲至發病 14 d后[84]。美國神經重癥協會/德國神經重癥監護及急診醫學協會建議伴栓塞風險的大面積腦梗死患者應在發病 2～4 周啟用口服抗凝劑，當抗凝劑不適用時阿司匹林可作為替代治療[33]。此外，大量研究正在評估新型口服抗凝劑的啟動時機[85]，未來可能為臨床實踐提供依據。
建議：① 伴心房顫動等心源型重癥腦梗死患者，建議在發病至少 2 周后根據個體情況酌情啟動抗凝治療，應結合臨床癥狀和影像學特征評估患者出血風險，個體化選擇啟動抗凝的具體時間；② 有必要針對重癥腦梗死患者進行抗凝啟動時間和治療方案的相關研究。
2.4.5 顱內壓管理
顱內壓監測：腦梗死患者顱內壓升高與不良預后相關[86]，嚴重腦水腫和顱內壓增高是重癥腦梗死常見并發癥，大面積腦梗死患者可因顱內壓升高發展為腦疝最終導致死亡[12]。但大面積腦梗死患者臨床惡化可能并非單純基于顱內壓升高這一機制，而更多與顱內中線結構移位相關[20]。有研究提示大面積腦梗死早期顱內壓并不升高[87]。常規有創顱內壓監測并不能使大面積腦梗死患者獲益，且中線移位>5 mm 時顱內壓監測可顯示無明顯升高[88]。臨床征象（意識狀態、瞳孔改變等）可作為腦疝早期監測指標，有創性顱內壓監測尚有待研究[8]。現有指南不推薦幕上大面積腦梗死患者常規顱內壓監測或腦脊液分流[33]。
頭位：平臥位可保持最大腦灌注壓，但會升高顱內壓，且增加誤吸風險[89-90]。隨機對照試驗提示腦卒中患者早期頭位抬高 30° 持續 24 h 與平臥位相比，并不改善 90 d 死亡或殘疾以及肺炎發生風險，且基線 NIHSS 評分亞組之間（0～1 vs. 2 vs. 3～4 vs. 5～9 vs. 10～42 分）無明顯差異[91]。目前指南多建議大面積腦梗死患者采用平臥位，伴顱內壓升高的腦梗死患者可采用抬高床頭 30° 體位[7, 9, 33]。
脫水劑：甘露醇是臨床廣泛使用的降顱壓藥物[92]。關于甘露醇治療腦卒中的 Cochrane 系統評價僅納入 3 個試驗、226 例患者[93]，樣本量偏小，不足以提供充足證據支持甘露醇改善腦卒中患者臨床結局[94]。現有指南推薦甘露醇可用于減輕腦水腫、降低顱內壓、減少腦疝風險，也可選用甘油果糖、呋塞米、白蛋白[9]。對于甘露醇治療無效的患者，使用高張鹽水可降低顱內壓，但存在升高滲透壓和血鈉濃度的風險[95]。使用甘露醇需監測滲透壓間隙（滲透壓測量值與計算值之差）和腎功能，腎功能不全患者慎用；使用高張鹽水需監測血清滲透壓和血鈉濃度，且高容量狀態（心功能衰竭、肝硬化等）應慎用[33]。關于甘露醇和高張鹽水的劑量及療程有待進一步研究。
糖皮質激素：2011 年發表的 Cochrane 系統評價納入 8 個試驗，共 466 例患者，結果提示目前尚缺乏充足證據支持糖皮質激素有降低腦梗死后腦水腫和顱內壓增高者死亡或殘疾的療效，但該研究對于糖皮質激素副作用也未提供足夠證據[96]。僅其中 1 個小樣本（113 例）隨機對照試驗報道了非致死性不良反應，該研究納入發病 48 h 內中重度腦梗死患者，靜脈給予大劑量地塞米松治療（療程 12 d，總劑量 480 mg）；與安慰劑組相比，治療組死亡和功能結局并無顯著改善，且不良反應發生率無明顯差異[97]。目前國內外指南不推薦腦梗死患者使用常規劑量或大劑量激素[9, 38]。個體化激素治療的效益與風險有待研究。
使用呼吸機過度通氣：過度通氣可導致低碳酸血癥和腦血管收縮，從而迅速而短暫地降低顱內壓[98]。但過度通氣可因血管收縮加重腦缺血[99-100]，且恢復正常通氣后血管舒張可引起缺血區盜血[101]及顱內壓反彈性升高[102]。早期研究提示過度通氣不能改善腦梗死患者的結局[103-104]。對于已出現腦疝征象的大面積腦梗死患者，過度通氣可作為急救措施短期應用，但不推薦大面積腦梗死患者預防性使用過度通氣[33]。
低溫治療：低溫治療是否能夠降低大面積腦梗死患者顱內壓并改善臨床結局尚在研究階段[105-110]。一項小樣本隨機對照試驗提示低溫治療聯合去骨瓣減壓術與單獨去骨瓣減壓術相比，具有改善神經功能的趨勢且不增加不良反應風險[111]。有學者建議對于不適于去骨瓣減壓術的大面積腦梗死患者，低溫治療可作為替代療法[8, 33]。低溫的療效和安全性還需高質量隨機對照研究證實[9, 38]。
建議：① 大面積腦梗死患者應密切監測患者臨床癥狀體征改變（如意識狀態和瞳孔變化），目前不推薦常規給予顱內壓監測。應及時篩查和處理引起顱內壓升高的因素，如發熱、頭頸部過度扭曲、情緒緊張激動、癲癇、呼吸道不通暢、咳嗽、便秘等。顱內壓升高患者可采用抬高頭位（抬高床頭>30°）的方式改善靜脈回流、降低顱內壓。② 甘露醇和高張鹽水可降低顱內壓，減少腦疝發生風險，可根據患者具體情況選擇藥物種類和給藥方案，也可選用甘油果糖、呋塞米、白蛋白。使用甘露醇應監測腎功能，急性腎功能不全時慎用甘露醇。使用高張鹽水時應監測血清滲透壓和血鈉濃度，心功能不全、肝硬化等慎用。不推薦在研究目的之外常規使用糖皮質激素，進行個體化使用激素利弊的研究是合理的。③ 對于大面積腦梗死患者，不推薦預防性使用過度通氣。④ 對于不適于去骨瓣減壓術的大面積腦梗死患者，可以探索性研究低溫治療的效果與風險。⑤ 對積極藥物治療后病情仍持續惡化的患者，應請神經外科會診評估去骨瓣減壓手術治療指征。
2.5 外科治療
重癥腦梗死患者并發惡性腦水腫時，顱內壓會在顱骨結構限制下形成惡性循環，引起腦疝，威脅患者生命。若能及時開顱減壓，阻止顱內壓進行性增高，理論上可改善患者預后[18, 112]。一項系統評價納入早期 3 項去骨瓣減壓術治療惡性大腦中動脈梗死隨機對照試驗（DESTINY、DECIMAL 和 HAMLET）共 93 例年齡 18～60 歲的惡性大腦中動脈梗死患者，meta 分析結果顯示，與對照組相比，發病 48 h 內給予去骨瓣減壓術可顯著提高 1 年生存率，且手術組 mRS 評分≤3 分的患者比例也顯著增加[5]；但對于殘疾（mRS≤3 分）的改善在單個試驗中并未證實，且無論手術組還是對照組均無患者在發病 1 年恢復至 mRS 0～1 分[14, 16, 28]。梗死側是否為優勢半球（是否伴失語）對去骨瓣減壓術患者臨床結局無影響[5]。觀察性研究提示枕骨下去骨瓣減壓術可顯著改善小腦梗死伴水腫導致臨床惡化患者的 3 個月臨床結局，但尚缺乏隨機對照試驗證實[35-36, 45, 113]。小腦梗死伴神經功能惡化（如出現意識障礙加重、呼吸節律改變）伴腦干受壓、小腦扁桃體疝或小腦幕切跡疝、梗阻性腦積水等影像征象[114]，患者需給予枕骨下去骨瓣減壓聯合硬腦膜成形術[20]。
盡管國內外指南均推薦對符合指征的患者進行去骨瓣減壓術治療[9, 38]，但是該治療措施在臨床實踐中卻嚴重使用不足。美國一項基于社區的研究提示，所有腦梗死患者中約 0.3% 符合去骨瓣減壓術手術適應證[115]。但美國另一項研究表明 2007 年—2008 年間臨床實際接收去骨瓣減壓術的患者僅占腦梗死患者的 0.14%[116]。國內一項隊列研究納入 219 例梗死范圍超過 2/3 大腦中動脈供血區且伴腦水腫占位影像征象的患者，僅 14.2%（31 例）接受去骨瓣減壓術[117]。其主要原因是手術的創傷性和風險性，且需要多學科協作，另外即使接受手術治療，患者死亡風險降低，但遺留中重度殘疾的風險仍很高。
早期隨機對照試驗多針對 60 歲以下患者，在發病 48 h 內進行手術，另一些研究對超適應證患者進行了探索。我國一項隨機對照試驗納入 47 例 18～80 歲惡性大腦中動脈梗死患者，對 29 例老年患者（年齡 60～80 歲）進行亞組分析發現發病 48 h 內去骨瓣減壓術可降低患者 6 個月嚴重不良結局（mRS 5～6 分）風險[118]。DESTINY-Ⅱ研究也提示發病 48 h 內去骨瓣減壓術能顯著提高 60 歲以上惡性大腦中動脈梗死患者發病 6 個月不伴嚴重殘疾的生存率（mRS 0～4 分）[15]。美國神經重癥協會建議對于大面積腦梗死患者評估去骨瓣減壓術適應證時無需顧慮年齡[33]。但美國心臟學會/美國卒中學會指南強調，盡管去骨瓣減壓術可降低惡性大腦中動脈梗死患者近一半的病死率，但對于 60 歲及以下存活者 55% 可在術后 1 年減輕到輕中度殘疾（mRS 2～3 分），而 60 歲以上存活者僅 11% 減輕至中度殘疾（mRS 3 分）且無患者達到更好改善水平（mRS 0～2 分）[38]。
啟動去骨瓣減壓術的最佳時機仍不明確，美國神經重癥協會/德國神經重癥監護及急診醫學協會建議大面積腦梗死患者可在發病 24～48 h 內腦疝征象尚未形成時行去骨瓣減壓術[33]。《大腦半球大面積梗死監護與治療中國專家共識》建議大面積腦梗死患者手術適應證包括：伴意識障礙、NIHSS>15 分、梗死范圍超過 2/3 大腦中動脈供血區[8]。超早期手術可能給部分患者帶來不必要的創傷和并發癥風險，但延遲至腦疝征象出現可能會增加術后不良預后風險[119-121]。例如，HAMLET 研究中納入了 25 例發病超過 48 h 的惡性大腦中動脈梗死患者，手術組和對照組患者的結局在該亞組中無統計學差異[14]。
建議：① 對于 18～80 歲、發病 48 h 以內的大腦半球大面積腦梗死患者，若積極內科治療后仍存在進行性神經功能惡化，應及時請神經外科會診評估去骨瓣減壓術指征。根據患者病情可選擇去骨瓣減壓術和腦室引流術。② 術前應與患方溝通手術風險、并發癥、費用以及術后遺留殘疾的可能性。對于 60 歲以上患者，應充分溝通術后可能遺留嚴重殘疾的不良預后。③ 小腦梗死伴神經功能惡化（如意識障礙加重、呼吸節律改變、腦疝征象及影像學腦積水征象）的患者應行枕骨下去骨瓣減壓聯合硬腦膜成形術，伴梗阻性腦積水患者可行腦室引流術，仍有待更多高質量研究證據支持。④ 待研究問題：哪些指標可以作為大腦半球大面積腦梗死手術干預的啟動參考指標？對于超過 48 h 時間窗的患者去骨瓣減壓術是否療效大于風險？
2.6 并發癥管理
2.6.1 肺部感染
吸入性肺炎是腦梗死最常見的并發癥之一[122]。重癥患者因意識障礙致吞咽和咳嗽功能受損、咽反射減弱或消失、嚴重顱內高壓誘發嘔吐等，即使在禁食或鼻飼管進食情況下，肺部感染發生率亦非常高。大腦半球大面積梗死患者肺炎發生率高達 15%[16]～63%[123]，是不良預后的獨立預測因素[27]。有研究顯示對于伴有吞咽障礙的腦卒中患者，預防性使用抗菌藥物并不能降低肺炎的發生率[124]。
建議：① 早期評估和處理吞咽困難和誤吸問題，對意識障礙患者應特別注意預防肺部感染，如半臥位、拍背、吸痰、盡早管喂等；② 疑有肺部感染的發熱患者應根據病原學合理使用抗菌藥物并給予有效氣道管理，但不推薦預防性使用抗菌藥物。
2.6.2 消化道出血
大面積腦梗死患者可發生應激相關性黏膜病變伴胃腸道出血，使用溶栓、抗血小板、抗凝以及安置胃管刺激等治療措施可能加重出血風險。
建議：① 大面積腦梗死患者應定期觀察大便性狀和潛血檢查；疑似患者應抽吸胃殘留液送胃內容物潛血檢查；一旦診斷明確，常規監測出血量、心率、血壓、腸鳴音、血紅蛋白水平等。② 大面積腦梗死患者可使用硫糖鋁預防應激相關性黏膜病變伴胃腸道出血，對于高風險患者（凝血功能障礙、近期消化道潰瘍或出血史），可選擇質子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑。抑酸治療可增加消化道細菌定植和肺炎風險，需合理掌握藥物劑量，縮短療程（<3～5 d）。③ 治療出血可選擇質子泵抑制劑，大量出血時應給予成分輸血，必要時配合內鏡檢查和治療。④ 重癥或大面積腦梗死患者伴消化道出血者，不推薦靜脈溶栓，不推薦雙聯抗血小板治療及使用抗凝劑。
2.6.3 深靜脈血栓形成
腦梗死患者深靜脈血栓形成發生率約為 3%[125]，由于重癥患者制動、感染、脫水、手術等均可增加深靜脈血栓形成風險，而術后急性期為抗凝治療禁忌證，故此類患者深靜脈血栓形成風險高于一般腦梗死患者。CLOTS-1 試驗納入 5 632 例不能獨立行走的腦卒中患者中，發病 1 個月內下肢深靜脈血栓形成發生率為 14.5%，肺栓塞發生率為 1.3%[126]。一項納入 95 例大面積腦梗死去骨瓣減壓術后患者研究發現，下肢深靜脈血栓形成發生率為 35%，肺栓塞發生率為 13% 且均伴發下肢深靜脈血栓形成，并且 NIHSS≥17 分患者亞組的發生率高于 NIHSS<17 分患者亞組[127]。深靜脈血栓形成防治措施包括運動、物理和藥物療法，具體參見相關指南[7-9]。
建議：① 對于生命體征穩定、沒有顱內高壓等禁忌證的患者，應盡早活動。② 對于制動的大面積腦梗死患者（包括術后患者），應積極監測深靜脈血栓形成，如無禁忌證應盡早采取深靜脈血栓形成預防措施直至制動解除。③ 監測指標包括下肢皮溫皮色、遠端動脈搏動、皮下水腫、靜脈性潰瘍及下肢疼痛，測量腿圍、檢測凝血功能、行下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。④ 預防措施可使用間斷充氣加壓裝置，也可選用皮下注射低分子肝素，抗凝禁忌者可使用阿司匹林。不推薦靜脈肝素或使用彈力襪[7-9, 33]。⑤ 深靜脈血栓治療措施包括抗凝治療和介入手術治療。
2.6.4 癲癇
腦梗死患者早期（通常為發病 1 周內）癲癇發生率 2%～33%，晚期發生率 3%～67%[9]。重癥患者的發生率可能更高，HAMLET 試驗和 DECIMAL 試驗均有 1 例患者在術后早期出現癇性發作，且 DECIMAL 試驗 1 年隨訪的 19 例患者中 8 例（42%）出現癇性發作[14, 16]。晚發型癲癇需參照癲癇診治指南給予規律治療。
建議：① 對不明原因昏迷或意識狀態改變者，應行腦電圖，持續腦電監測有助于發現非驚厥癲癇持續狀態。② 不推薦預防性使用抗癲癇藥物。③ 癇性發作患者，應根據發作特征遵循指南運用抗癲癇藥物控制發作。急性期癇性發作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物。腦梗死后 2～3 個月再發癲癇，按癲癇常規治療長期藥物治療。腦梗死后癲癇持續狀態按癲癇持續狀態治療原則處理。
2.7 早期康復
目前尚無專門針對重癥腦梗死患者早期康復的研究。現有腦卒中康復指南建議對于輕中度腦卒中患者，發病 24 h 后可以進行床邊康復、早期離床期的康復訓練，康復訓練應以循序漸進的方式進行，必要時在監護條件下進行[128]。鑒于重癥患者臥床率高、病死率高、功能預后差，應在患者生命體征穩定情況下個體化啟動肢體功能康復，并且加強護理，積極防治吞咽障礙、肺部感染、下肢靜脈血栓形成和褥瘡等并發癥。
建議：① 重癥腦梗死或大面積腦梗死患者應盡早接受全面康復評估，在病情穩定（生命體征穩定，癥狀、體征不再進展）后考慮個體化康復治療；② 對適合早期康復的患者，應采取短時間、多次的活動方式，不推薦大量活動；③ 應在病情容許時，在神經科和康復醫師與護士的協作下開展恰當的康復訓練，如進行良肢位的擺放和體位轉移、避免癱瘓側輸液，以及進行吞咽障礙的評估和康復訓練。
重癥腦梗死研究協作組
劉鳴（四川大學華西醫院），吳思緲（四川大學華西醫院），吳波（四川大學華西醫院），郭富強（四川省人民醫院），張世洪（四川大學華西醫院），郝子龍（四川大學華西醫院），楊東東（成都中醫藥大學附屬醫院），李小剛（西南醫科大學附屬醫院），吳碧華（川北醫學院附屬醫院），王淳（德陽市人民醫院），段勁峰（綿陽市中心醫院），凌天金（資陽市第一人民醫院），張浩（江油市人民醫院），袁若圳（四川大學華西醫院），楊蓉（四川大學華西醫院），劉翼（四川大學華西醫院），譚明英（四川大學華西醫院），李潔（德陽市人民醫院），宋志剛（資陽市第一人民醫院），郭海志（資陽市第一人民醫院），唐宇鳳（綿陽市中心醫院），張杉杉（綿陽市中心醫院），張瓊（江油市人民醫院），王媛（江油市人民醫院），張梅（川北醫學院附屬醫院），梁靜濤（成都中醫藥大學附屬醫院），方妤（成都中醫藥大學附屬醫院），袁正洲（西南醫科大學附屬醫院），楊樹（四川省人民醫院），屈云（四川大學華西醫院），董薇（四川大學華西醫院），張亞男（四川大學華西醫院）
