病例介紹　患者，女，67 歲，農民，藏族，因“關節腫痛 4 年，咳嗽、咳痰伴痰中帶血 2 個月”于 2019 年 7 月2 日收入四川大學華西醫院。入院前 4 年患者無明顯誘因出現上肢關節腫痛，主要累及雙手指近端指間關節、掌指關節、雙腕關節，伴雙手晨僵，持續時間超過 1 h。于四川大學華西醫院門診診斷為“類風濕關節炎”，給予口服醋酸潑尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg/次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/d）治療，上訴癥狀緩解后自行停藥。入院前 3 年患者再次出現關節腫痛并逐漸加重，主要累及雙腕關節、雙手指關節及雙足趾關節，遂自行服用醋酸潑尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg 次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/d），上訴癥狀緩解則停藥，上訴癥狀加重則再次服用上訴藥物，如此反復。入院前 2 個月患者出現咳嗽、咳痰，痰中帶鮮紅色血液，量約 3 mL，未予診治。5 日后患者出現寒戰、高熱，體溫 39.0℃。于 2019 年 5 月 7 日在當地醫院行胸部 CT 提示肺部空洞影、右肺滲出性病變，診斷為“肺膿腫”，予靜脈滴注頭孢哌酮鈉他唑巴坦每8 小時 1 次、2 g/次，治療 11 d 后上訴癥狀未見緩解，且痰中帶血逐漸加重。患者為求進一步診治入四川大學華西醫院風濕免疫科住院治療。病程中，患者神志清楚，精神欠佳，大小便未見明顯異常，體重下降 1 kg。患者否認其他疾病病史。

入院體格檢查：體溫 36.6℃，脈搏 78 次/min，呼吸 15 次/min，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。生命體征平穩，一般情況可，雙肺呼吸音清晰，右下肺可聞及少許濕啰音，心腹未見陽性體征，四肢肌力正常，生理反射可引出，無病理反射。專科體格檢查：左手第 Ⅱ 掌指關節腫脹，無明顯壓痛，左手第 Ⅴ 指近端指尖關節腫脹壓痛，右手第 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ 指近端指間關節腫脹。2019 年 7 月 3 日輔助檢查：白細胞 14.99×10⁹/L，中性粒細胞計數 92.5%，紅細胞沉降率 118 mm/h，C 反應蛋白 188 mg/L，降鈣素原 1.2 μg/L，血糖 8.7 mmol/L，類風濕因子 75 IU/L，抗環瓜氨酸肽抗體 78 U/mL。纖維支氣管鏡灌洗液查細菌及真菌培養均未見異常，纖維支氣管鏡灌洗液半乳甘露聚糖抗原試驗結果為 0.58 ng/mL（正常值<0.5 ng/mL）。肝腎功能、腫瘤標志物、輸血前全套檢查、β-D-葡聚糖試驗未見明顯異常。胸部 CT 示：① 右肺下葉空洞；② 右肺下葉肺實變和散在小結節（圖 1）。取右肺下葉活檢行蘇木精-伊紅染色見大量粗大的菌絲及孢子，菌絲粗細不均，排列雜亂，菌絲分支分支夾角約為 90°（圖 2）。綜上，考慮診斷為“毛霉菌感染”。

圖1 患者入院時胸部 CT 圖像

a. 右肺下葉背段見肺空洞；b. 右肺下葉外基底段見肺空洞；c. 右肺下葉后基底段見肺實變和結節

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圖2 患者右肺下葉肺活檢病理圖像

a. 蘇木精-伊紅染色　×100；b. 蘇木精-伊紅染色　×200

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治療經過：于 2019 年 7 月 2 日給予口服美洛昔康（7.5 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（5 mg/次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/周）控制類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）和改善癥狀，因患者拒絕切除病灶，于 2019 年 7 月 15 日給予泊沙康唑口服混懸液 400 mg/次、2 次/d 抗毛霉菌。治療 1 周后患者咳嗽、咳痰、發熱好轉，于 2019 年 7 月 22 日出院。出院 1 個月后患者咯血緩解，3 個月后復查胸部 CT 顯示空洞略有吸收（圖 3），囑患者繼續使用沙康唑口服混懸液抗真菌治療。

圖3 患者出院 3 個月后胸部 CT 圖像

a. 右肺下葉背段見肺空洞，病灶較前略有吸收；b. 右肺下葉外基底段見肺空洞，病灶較前略有吸收；c. 右肺下葉后基底段見肺實變和結節，病灶較前略有吸收

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討論　RA 是一種自身免疫疾病，主要表現為關節腫脹、疼痛，常累及掌指關節和近端指間關節，具有高度致殘性和致畸性，嚴重影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來極大負擔。目前在臨床工作中所用 RA 治療藥物包括糖皮質激素、非甾體抗炎藥和改善病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）。而患者長時間使用糖皮質激素、DMARD、生物制劑或免疫細胞表面受體藥物后常導致免疫功能下降，從而可能引起呼吸系統等部位的繼發性感染^[1-2]，常見病原菌為肺炎鏈球菌和結核分枝桿菌^[3]。除常見的細菌感染外，也易合并真菌感染，以白色念珠菌和曲霉菌常見，其次為隱球菌^{[1, 4]}，合并毛霉菌罕見，在臨床工作中易漏診或誤診。

毛霉菌感染是一種發病急、進展快、病死率高的條件致病性真菌感染。毛霉孢子廣泛存在土壤、空氣等環境中，尤其是腐敗的有機質中含量較高，較小的毛霉孢子（3～11 μm）可到達肺泡^[5]。依據感染部位不同，毛霉菌感染可分為肺型、鼻腦型、腸胃型、皮膚型、中樞神經型和廣泛播散型。美國一項調查研究顯示，毛霉菌感染的年患病率為 1.7/100 萬^[6]，歐洲的調查數據顯示毛霉菌感染的年發病率為（0.43～1.2）/100 萬^[7-8]，目前該病的發病率有上升趨勢^[6]。毛霉菌肺部感染起病急，進展迅速，病死率高^[9]，其臨床表現無特異性，主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛、發熱等呼吸道常見癥狀，隨著病情進展可出現呼吸困難，當病變累積肺動脈時可引起大咯血。毛霉菌肺部感染患者的 β-D-葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖抗原試驗均可為陰性，影像學表現通常病灶以雙肺為主，多為進展迅速的斑片、實變影改變伴空洞，典型病例可出現“反暈輪征”，提示早期毛霉菌肺部感染。

RA 患者發生肺部感染時查找病原菌是合理有效治療的關鍵，當胸部 CT 提示“肺空洞”時，需注意鑒別有無結核分枝桿菌、曲霉菌、隱球菌和毛霉菌相關感染，由于實驗室檢查結果缺乏特異性，目前纖維支氣管鏡灌洗液培養和肺活檢是早期鑒別病原菌的重要手段和方法，而肺活檢是毛霉菌肺部感染診斷的金標準。臨床工作中，侵襲性毛霉菌肺部感染與侵襲性肺曲霉病難以鑒別^[10]，常導致侵襲性毛霉菌肺部感染診斷及治療延遲。毛霉菌感染患者的血半乳甘露聚糖抗原試驗陽性率較低，而血 β-D-葡聚糖試驗對毛霉菌感染診斷缺乏特異性。2013 年歐洲毛霉菌感染臨床診療指南中指出：毛霉菌感染診斷的 A 級證據為直接顯微鏡檢查、真菌培養和組織病理學檢查，其中直接顯微鏡檢查不能用于種屬的鑒定，真菌培養靈敏度低，有假陰性可能，組織病理學檢查可見菌絲分枝角度為 45～90° 不等，蘇木精-伊紅染色可以較好地區別毛霉菌與曲霉菌或其他相似菌種，對指導治療有很大幫助^[10-11]。其他學者同樣指出毛霉菌肺部感染在顯微鏡下可見粗大菌絲，菌絲粗細不均，排列不規則，其分支夾角為 90° 左右，而曲霉菌病理學檢查可見菌絲分支夾角為 45°^[5]。該病治療的關鍵在于早期診斷，去除誘因，盡早使用抗真菌藥物。指南推薦對毛霉菌感染患給予手術清創，可將病死率從 62% 降至 11%，手術與藥物聯合可提高存活率，其中藥物治療推薦使用兩性霉素 B 和泊沙康唑，治療應持續至影像檢查顯示病灶完全清除且高危因素永久消除時^{[9, 11]}。

此外，有研究顯示，女性、年齡>50 歲、病程長、長期足量使用糖皮質激素是 RA 患者發生肺部真菌感染的危險因素^[1]。本例患者為老年女性，65 歲，使用足量醋酸潑尼松、甲氨蝶呤及羥氯喹 3 年，有患肺部真菌感染的高危因素。入院前 2 個月患者出現咳嗽、咳痰、痰中帶血及發熱等，胸部 CT 提示肺空洞，肺活檢見大量粗大的菌絲及孢子，菌絲粗細不均，排列雜亂，菌絲分支夾角約為 90°，符合毛霉菌肺部感染改變。故該病例明確診斷為 RA 合并毛霉菌肺部感染，給予泊沙康唑治療后患者咳嗽、咳痰、發熱及痰中帶血好轉。

綜上，毛霉菌肺部感染是一種機會性致病毛霉菌引發的肺部感染性疾病，該病具有進展快、病死率高、診斷困難的特點^[12]。臨床上 RA 繼發毛霉菌感染罕見，因此當 RA 患者合并肺部真菌感染，且抗真菌治療無效時應該警惕是否為毛霉菌感染。目前毛霉菌肺部感染的治療缺乏特異藥物且預后欠佳^[13]。自身免疫疾病如 RA 患者在使用糖皮質激素、DMARD 等藥物的過程中，應加強宣教，避免盲目用藥，且當患者出現呼吸道癥狀時應早期行胸部 CT 檢查并積極查找病原菌，必要時行肺活檢查找有無毛霉菌感染。治療上建議盡早去除誘因、手術切除病灶及足療程規律抗真菌治療。

病例介紹　患者，女，67 歲，農民，藏族，因“關節腫痛 4 年，咳嗽、咳痰伴痰中帶血 2 個月”于 2019 年 7 月2 日收入四川大學華西醫院。入院前 4 年患者無明顯誘因出現上肢關節腫痛，主要累及雙手指近端指間關節、掌指關節、雙腕關節，伴雙手晨僵，持續時間超過 1 h。于四川大學華西醫院門診診斷為“類風濕關節炎”，給予口服醋酸潑尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg/次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/d）治療，上訴癥狀緩解后自行停藥。入院前 3 年患者再次出現關節腫痛并逐漸加重，主要累及雙腕關節、雙手指關節及雙足趾關節，遂自行服用醋酸潑尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg 次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/d），上訴癥狀緩解則停藥，上訴癥狀加重則再次服用上訴藥物，如此反復。入院前 2 個月患者出現咳嗽、咳痰，痰中帶鮮紅色血液，量約 3 mL，未予診治。5 日后患者出現寒戰、高熱，體溫 39.0℃。于 2019 年 5 月 7 日在當地醫院行胸部 CT 提示肺部空洞影、右肺滲出性病變，診斷為“肺膿腫”，予靜脈滴注頭孢哌酮鈉他唑巴坦每8 小時 1 次、2 g/次，治療 11 d 后上訴癥狀未見緩解，且痰中帶血逐漸加重。患者為求進一步診治入四川大學華西醫院風濕免疫科住院治療。病程中，患者神志清楚，精神欠佳，大小便未見明顯異常，體重下降 1 kg。患者否認其他疾病病史。

入院體格檢查：體溫 36.6℃，脈搏 78 次/min，呼吸 15 次/min，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。生命體征平穩，一般情況可，雙肺呼吸音清晰，右下肺可聞及少許濕啰音，心腹未見陽性體征，四肢肌力正常，生理反射可引出，無病理反射。專科體格檢查：左手第 Ⅱ 掌指關節腫脹，無明顯壓痛，左手第 Ⅴ 指近端指尖關節腫脹壓痛，右手第 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ 指近端指間關節腫脹。2019 年 7 月 3 日輔助檢查：白細胞 14.99×10⁹/L，中性粒細胞計數 92.5%，紅細胞沉降率 118 mm/h，C 反應蛋白 188 mg/L，降鈣素原 1.2 μg/L，血糖 8.7 mmol/L，類風濕因子 75 IU/L，抗環瓜氨酸肽抗體 78 U/mL。纖維支氣管鏡灌洗液查細菌及真菌培養均未見異常，纖維支氣管鏡灌洗液半乳甘露聚糖抗原試驗結果為 0.58 ng/mL（正常值<0.5 ng/mL）。肝腎功能、腫瘤標志物、輸血前全套檢查、β-D-葡聚糖試驗未見明顯異常。胸部 CT 示：① 右肺下葉空洞；② 右肺下葉肺實變和散在小結節（圖 1）。取右肺下葉活檢行蘇木精-伊紅染色見大量粗大的菌絲及孢子，菌絲粗細不均，排列雜亂，菌絲分支分支夾角約為 90°（圖 2）。綜上，考慮診斷為“毛霉菌感染”。

圖1 患者入院時胸部 CT 圖像

a. 右肺下葉背段見肺空洞；b. 右肺下葉外基底段見肺空洞；c. 右肺下葉后基底段見肺實變和結節

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圖2 患者右肺下葉肺活檢病理圖像

a. 蘇木精-伊紅染色　×100；b. 蘇木精-伊紅染色　×200

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治療經過：于 2019 年 7 月 2 日給予口服美洛昔康（7.5 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（5 mg/次、1 次/周）、羥氯喹（0.2 g/次、2 次/周）控制類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）和改善癥狀，因患者拒絕切除病灶，于 2019 年 7 月 15 日給予泊沙康唑口服混懸液 400 mg/次、2 次/d 抗毛霉菌。治療 1 周后患者咳嗽、咳痰、發熱好轉，于 2019 年 7 月 22 日出院。出院 1 個月后患者咯血緩解，3 個月后復查胸部 CT 顯示空洞略有吸收（圖 3），囑患者繼續使用沙康唑口服混懸液抗真菌治療。

圖3 患者出院 3 個月后胸部 CT 圖像

a. 右肺下葉背段見肺空洞，病灶較前略有吸收；b. 右肺下葉外基底段見肺空洞，病灶較前略有吸收；c. 右肺下葉后基底段見肺實變和結節，病灶較前略有吸收

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討論　RA 是一種自身免疫疾病，主要表現為關節腫脹、疼痛，常累及掌指關節和近端指間關節，具有高度致殘性和致畸性，嚴重影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來極大負擔。目前在臨床工作中所用 RA 治療藥物包括糖皮質激素、非甾體抗炎藥和改善病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）。而患者長時間使用糖皮質激素、DMARD、生物制劑或免疫細胞表面受體藥物后常導致免疫功能下降，從而可能引起呼吸系統等部位的繼發性感染^[1-2]，常見病原菌為肺炎鏈球菌和結核分枝桿菌^[3]。除常見的細菌感染外，也易合并真菌感染，以白色念珠菌和曲霉菌常見，其次為隱球菌^{[1, 4]}，合并毛霉菌罕見，在臨床工作中易漏診或誤診。

毛霉菌感染是一種發病急、進展快、病死率高的條件致病性真菌感染。毛霉孢子廣泛存在土壤、空氣等環境中，尤其是腐敗的有機質中含量較高，較小的毛霉孢子（3～11 μm）可到達肺泡^[5]。依據感染部位不同，毛霉菌感染可分為肺型、鼻腦型、腸胃型、皮膚型、中樞神經型和廣泛播散型。美國一項調查研究顯示，毛霉菌感染的年患病率為 1.7/100 萬^[6]，歐洲的調查數據顯示毛霉菌感染的年發病率為（0.43～1.2）/100 萬^[7-8]，目前該病的發病率有上升趨勢^[6]。毛霉菌肺部感染起病急，進展迅速，病死率高^[9]，其臨床表現無特異性，主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛、發熱等呼吸道常見癥狀，隨著病情進展可出現呼吸困難，當病變累積肺動脈時可引起大咯血。毛霉菌肺部感染患者的 β-D-葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖抗原試驗均可為陰性，影像學表現通常病灶以雙肺為主，多為進展迅速的斑片、實變影改變伴空洞，典型病例可出現“反暈輪征”，提示早期毛霉菌肺部感染。

RA 患者發生肺部感染時查找病原菌是合理有效治療的關鍵，當胸部 CT 提示“肺空洞”時，需注意鑒別有無結核分枝桿菌、曲霉菌、隱球菌和毛霉菌相關感染，由于實驗室檢查結果缺乏特異性，目前纖維支氣管鏡灌洗液培養和肺活檢是早期鑒別病原菌的重要手段和方法，而肺活檢是毛霉菌肺部感染診斷的金標準。臨床工作中，侵襲性毛霉菌肺部感染與侵襲性肺曲霉病難以鑒別^[10]，常導致侵襲性毛霉菌肺部感染診斷及治療延遲。毛霉菌感染患者的血半乳甘露聚糖抗原試驗陽性率較低，而血 β-D-葡聚糖試驗對毛霉菌感染診斷缺乏特異性。2013 年歐洲毛霉菌感染臨床診療指南中指出：毛霉菌感染診斷的 A 級證據為直接顯微鏡檢查、真菌培養和組織病理學檢查，其中直接顯微鏡檢查不能用于種屬的鑒定，真菌培養靈敏度低，有假陰性可能，組織病理學檢查可見菌絲分枝角度為 45～90° 不等，蘇木精-伊紅染色可以較好地區別毛霉菌與曲霉菌或其他相似菌種，對指導治療有很大幫助^[10-11]。其他學者同樣指出毛霉菌肺部感染在顯微鏡下可見粗大菌絲，菌絲粗細不均，排列不規則，其分支夾角為 90° 左右，而曲霉菌病理學檢查可見菌絲分支夾角為 45°^[5]。該病治療的關鍵在于早期診斷，去除誘因，盡早使用抗真菌藥物。指南推薦對毛霉菌感染患給予手術清創，可將病死率從 62% 降至 11%，手術與藥物聯合可提高存活率，其中藥物治療推薦使用兩性霉素 B 和泊沙康唑，治療應持續至影像檢查顯示病灶完全清除且高危因素永久消除時^{[9, 11]}。

此外，有研究顯示，女性、年齡>50 歲、病程長、長期足量使用糖皮質激素是 RA 患者發生肺部真菌感染的危險因素^[1]。本例患者為老年女性，65 歲，使用足量醋酸潑尼松、甲氨蝶呤及羥氯喹 3 年，有患肺部真菌感染的高危因素。入院前 2 個月患者出現咳嗽、咳痰、痰中帶血及發熱等，胸部 CT 提示肺空洞，肺活檢見大量粗大的菌絲及孢子，菌絲粗細不均，排列雜亂，菌絲分支夾角約為 90°，符合毛霉菌肺部感染改變。故該病例明確診斷為 RA 合并毛霉菌肺部感染，給予泊沙康唑治療后患者咳嗽、咳痰、發熱及痰中帶血好轉。

綜上，毛霉菌肺部感染是一種機會性致病毛霉菌引發的肺部感染性疾病，該病具有進展快、病死率高、診斷困難的特點^[12]。臨床上 RA 繼發毛霉菌感染罕見，因此當 RA 患者合并肺部真菌感染，且抗真菌治療無效時應該警惕是否為毛霉菌感染。目前毛霉菌肺部感染的治療缺乏特異藥物且預后欠佳^[13]。自身免疫疾病如 RA 患者在使用糖皮質激素、DMARD 等藥物的過程中，應加強宣教，避免盲目用藥，且當患者出現呼吸道癥狀時應早期行胸部 CT 檢查并積極查找病原菌，必要時行肺活檢查找有無毛霉菌感染。治療上建議盡早去除誘因、手術切除病灶及足療程規律抗真菌治療。