2019 新型冠狀病毒具有潛伏周期長、傳染性強、人群普遍易感的特點，目前沒有特效藥能較好地治療新型冠狀病毒肺炎。為增加對 2019 新型冠狀病毒分子生物學水平的認知并嘗試尋找有效治療藥物，該文利用 SnapGene Viewer 對由國家基因組科學數據庫發布的 5 株 2019 新型冠狀病毒的基因組序列進行分析，得出該病毒的基因組長度約為 29.8 kb，并預測了 12 個開放閱讀框，發現開放閱讀框中存在 5 個核苷酸變化的位點。此外，該文分析了嚴重急性呼吸綜合征暴發時期使用藥物、當前治療新型冠狀病毒肺炎的藥物及其他可能藥物等 3 個方面，以尋找部分具有臨床治療效果的可能藥物。
引用本文： 蘇嘉洛, 王康泓, 杜成林. 2019 新型冠狀病毒基因組序列分析比對及其可能藥物的尋找. 華西醫學, 2020, 35(3): 269-273. doi: 10.7507/1002-0179.202002054 復制
2019 新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]感染引起的疾病于 2020 年 2 月 11 日被世界衛生組織命名為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）[2]。引起該病的病毒與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）同為冠狀病毒屬[3-4]。SARS-CoV-2 是一種具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，其 RNA 既可以作為 mRNA 直接進行蛋白質翻譯，也可以作為模板合成負鏈，再由負鏈復制子代 RNA；與其他 RNA 病毒相似，SARS-CoV-2 也具有很高的突變率[5]。COVID-19 疫情具有潛伏期長、傳染性強、人群普遍易感的特點。截至 2020 年 2 月 20 日 24 時，據我國 31 個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團報告，COVID-19 累計報告確診病例 75 465 例，累計死亡病例 2 236 例，現有疑似病例 5 206 例[6]。目前，全國疫情的確診病例和疑似病例增加雖有所放緩，但有報道預測，該病毒的實際感染人數將遠大于報道人數，疫情發展仍不容樂觀[7-8]。本文利用 SnapGene Viewer 對由國家基因組科學數據庫發布的 5 株 SARS-CoV-2 的基因組序列進行分析，并分析了嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）暴發時期使用藥物、當前治療 COVID-19 的藥物及其他可能藥物等 3 個方面，以尋找部分具有臨床治療效果的可能藥物。
1 對病毒序列的分析
國家基因組科學數據中心于近日發布了 5 株 SARS-CoV-2 基因組序列，其序列號分別為 GWHABKF00000000、GWHABKG00000000、GWHABKH00000000、GWHABKI00000000、GWHABKJ00000000。利用 SnapGene Viewer 軟件進行分析，得到 SARS-CoV-2 的基因組長度約為 29.8 kb，預測得其正鏈有 12 個編碼大于 75 個氨基酸的開放閱讀框。有學者通過對 SARS-CoV-2 的基因組與相關冠狀病毒進行系統發育分析，得到該病毒是一種 Sarbecovirus 亞屬的新型 β 冠狀病毒[9]。此外，通過對以上 5 株 SARS-CoV-2 基因組序列進行對比，發現 GWHABKG00000000 號病毒株的核苷酸序列在非編碼區的 104、111、112、119、120、124 位置上與其他病毒株不同。對于編碼區的核苷酸序列，如表1 所示，可以發現 5 個毒株在 3778、6996、7866、8388、8987 等 5 個位置的核苷酸存在不同，除 3778 位的不同核苷酸所對應的密碼子均翻譯為蘇氨酸外，其他 4 個位置的核苷酸變化會造成所對應的翻譯產物有所變化，該結果提示了 SARS-CoV-2 的基因組可能在特定位置上容易發生突變。此外，通過對 5 株 SARS-CoV-2 的基因組序列對比，可以發現 8987 位核苷酸后的序列保持不變、較為保守。但鑒于樣本數較少，該結論可能存在一定的偶然性。
表1
5 株 SARS-CoV-2 基因組序列存在不同的核苷酸位置及其所在密碼子對應的氨基酸
對病毒的序列分析對研究病毒的致病機制、解析病毒所表達的如刺突蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白、膜蛋白等各種結構蛋白及非結構蛋白有著重要作用。目前，對于 SARS-CoV 和 MERS-CoV，許多研究者利用原核、真核表達體系對上述病毒所編碼的蛋白進行表達；也有研究者利用上述 2 種病毒的刺突蛋白基因的表達產物構建了高滴度的假病毒，為病毒的快速檢測、疫苗的研發及抗病毒藥物進行高通量篩選打下基礎[10-16]。此外，基于 SARS-CoV 的蝙蝠-果子貍-人途徑的傳播方式及 MERS-CoV 的蝙蝠-駱駝-人途徑的傳播方式，對 SARS-CoV-2 序列進行系統發育分析，有助于得知病毒的來源及傳播途徑、尋找中間宿主、為疫情的防治提供指導[17-19]。
2 COVID-19 的藥物選取及可能藥物的尋找途徑
2.1 各類抗病毒藥物簡介
由于缺少直接殺滅病毒的藥物，故對病毒的復制進行有效限制為抗病毒藥物的主要機制，而對于已經存在于細胞內的病毒，其消除更大程度上依賴于人體自身的免疫系統。其中，干擾病毒的合成和釋放是抗病毒藥物的主要作用機制。如干擾合成的藥物有干擾核酸活動的 DNA 多聚酶抑制劑阿昔洛韋、作為逆轉錄酶抑制劑的洛匹那韋和利托那韋、干擾蛋白質的蛋白酶抑制劑沙奎那韋。干擾釋放的藥物有膜融合抑制劑阿比多爾、神經氨酸酶抑制劑奧司他韋等。各類藥物通過阻斷病毒的復制或者釋放過程，從而達到抗病毒的目的。
2.2 當前 COVID-19 的藥物選取
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療快速指南（第三版）》提出，目前應用于 SARS-CoV-2 治療的藥物主要有以下 2 類：用于經驗性抗微生物治療的藥物神經氨酸酶抑制劑奧司他韋和膜融合抑制劑阿比多爾；用于抗病毒治療的藥物 α 干擾素和抗逆轉錄藥物洛匹那韋及利托那韋[20]。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第三版至第六版提供了治療 COVID-19 的參考藥物：其中第三版提出用于抗病毒治療的藥物 α 干擾素的霧化吸入和建議使用洛匹那韋/利托那韋進行治療[21]；第四版建議重癥患者可使用腸道微生態調節劑、靜脈給予血必凈、恢復期血漿治療等治療方案[22]；第五版提出加用利巴韋林（成人首劑 4 g，次日 1.2 g/次，每 8 小時 1 次，或每次 8 mg/kg，每 8 小時 1 次）等用藥建議[23]；第六版提出磷酸氯喹（成人 500 mg/次，2 次/d，療程不超過 10 d）及阿比多爾（成人 200 mg/次，3 次/d，療程不超過 10 d）的用藥建議[24]。
2.2.1 經驗性抗微生物治療藥物
① 神經氨酸酶抑制劑：神經氨酸酶是協助病毒脫離宿主細胞的一種酶，神經氨酸酶類藥物（如奧司他韋）通過對神經氨酸酶的抑制作用，使復制出的病毒難以脫離宿主細胞進入人體體內，通過抑制病毒的釋放達到防治的目的。
② 膜融合抑制劑：膜融合抑制劑阿比多爾，在對流感病毒作用時，可抑制病毒的包膜和細胞膜的融合，從而達到抑制病毒復制的作用；在作用于呼吸道合胞病毒時，其機制為抑制病毒對宿主細胞的吸附、穿入過程中的某些環節，達到抑制病毒擴增的目的[25]。SARS-CoV-2 為具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，故推測該藥物對 SARS-CoV-2 的膜融合過程及病毒對宿主細胞的吸附穿入過程具有抑制作用。
2.2.2 抗病毒治療藥物
① α 干擾素：干擾素是機體受到病毒或者其他微生物污染時產生的一類抗病毒物質，其作用機制多樣，可通過抑制病毒穿入脫殼、組裝釋放以及蛋白質的合成等過程達到抗病毒的目的，可以作用于病毒復制過程中的大部分過程，具有廣譜的抗病毒作用。
② 洛匹那韋/利托那韋：利托那韋能提高洛匹那韋的生物利用度，故通常聯合用藥[26]，洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒-1 和人類免疫缺陷病毒-2 的蛋白酶抑制劑。作為復方制劑，利托那韋可以抑制細胞色素 P450 3A 介導的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。在對人類免疫缺陷病毒作用時，洛匹那韋可以阻斷 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，導致其產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。SARS-CoV 作為冠狀病毒，其基因組編碼 2 種蛋白酶，分別為具有對其復制酶多聚蛋白 N 端進行切割加工、去泛素化功能的木瓜樣蛋白酶和在病毒復制過程中起重要作用的 3C 樣蛋白酶，提示了毒蛋白酶對冠狀病毒的擴增、侵染等生物學過程有重要作用[27-28]。盡管目前對 SARS-CoV-2所編碼的毒蛋白酶的種類尚不清楚，但基于該病毒與 SARS-CoV 同為單鏈 RNA 的冠狀病毒的事實，故推測洛匹那韋/利托那韋可作用于 SARS-CoV-2 的蛋白酶，從而起到抑制病毒蛋白酶的生物學活性以達到阻止病毒擴增成有感染力的病毒顆粒的效果。
2.3 可能藥物的尋找途徑—SARS 的藥物選用
2.3.1 SARS-CoV-2 引起癥狀與 SARS-CoV 引起癥狀對比
COVID-19 主要表現為發熱、咳嗽、肌肉酸痛等一系列輕微癥狀，嚴重時為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克及難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙，病情輕重程度差異大[29-31]。而 SARS-CoV 由呼吸道進入后，可引起病毒血癥，侵染呼吸系統相關細胞，引起炎癥性充血。同時，巨噬細胞和淋巴細胞滲出，釋放細胞因子和自由基，誘發一系列損傷。
根據 SARS-CoV-2 以及 SARS-CoV 的診療指南可知，SARS-CoV 可以誘發機體的異常免疫病理反應，導致彌漫性細胞損傷、彌漫性血管內凝血等嚴重損傷，造成多器官功能衰竭使患者死亡[20, 32-33]。COVID-19 重癥患者重癥表現為急性呼吸窘迫綜合征，可以通過機械通氣等進行緩解，主要損傷在呼吸系統。SARS-CoV 的損害更為嚴重，損傷的系統和器官更多，治療難度更大。相比之下，COVID-19 目前并未顯示會導致異常免疫病理反應，所以引發的癥狀較輕，易于對癥治療[20, 32-33]。
2.3.2 SARS 藥物的選用
SARS 診療指南（續）提出，其治療藥物可分為對癥治療藥物、抗病毒藥物以及糖皮質激素[32]。
對癥治療藥物即根據患者發熱給予解熱鎮痛藥、咳嗽給予止咳藥等，進行對癥治療。而 SARS 診療指南（續）提出，常用的藥物如利巴韋林等對其無明顯效果，并提出可以試用蛋白酶抑制劑利托那韋進行治療[32]。
SARS 診療指南提出，SARS 病毒進入人體后，會引發異常免疫病理反應[33]。在構建的 SARS 病毒的恒河猴模型中，病猴的肺臟、脾臟和淋巴結的 T、B 淋巴細胞和上皮細胞凋亡，同時伴有大量單核細胞的浸潤；SARS 感染的靶細胞也有較重的凋亡現象，故單核細胞的凋亡和浸潤為 SARS 病毒導致的異常免疫病理反應的表現之一[34]。糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗毒素等藥理作用，使用適量的糖皮質激素對其進行抑制，可起到降低患者體溫、減輕患者肺部癥狀等作用[32-36]。但糖皮質激素的長療程、大劑量使用也會造成骨質疏松、股骨頭壞死、內分泌失調、精神失常等一系列不良反應，故糖皮質激素的使用是一把“雙刃劍”[37-42]。
2.4 其他可能藥物的尋找途徑
2.4.1 具有干擾蛋白質合成功能的藥物
作用于干擾蛋白質合成的藥物，如沙奎那韋曾經對 SARS 有一定療效，同時由于病毒的復制離不開相應酶系，故推測此類藥物可能對 COVID-19 的治療具有一定療效。
2.4.2 目前進入Ⅱ期臨床且通過長期毒性試驗的相關抗病毒藥物
通過了Ⅰ期臨床的藥物有一定的安全性保障，同時通過了長期毒性試驗，可以在控制風險的同時提供大量的安全藥物供臨床以及研究使用。如 2020 年 2 月 1 日報道的在美國痊愈患者所使用的瑞德西韋即為此類藥物。
3 結語
鑒于 SARS-CoV-2 具有潛伏周期長、傳染性強、人群普遍易感的特點，且目前沒有特效藥能較好地治療其引起的 COVID-19，因此增加對該病毒分子生物學水平的認知并尋找對該病毒有抑制作用的可能藥物具有很大意義。神經氨酸酶抑制劑、膜融合抑制劑、洛匹那韋和利托那韋等藥物分別對病毒的釋放、膜融合過程及毒蛋白酶的生物學活性有抑制作用，通過對病毒侵染的各個階段進行抑制，從而達到控制病毒增殖的目的，此類藥物的效果將很快得知。糖皮質激素在治療 SARS 過程具有降低患者體溫、減輕患者肺部癥狀等作用，在治療重癥患者上具有一定意義，但長療程、大劑量的使用仍具有較大風險[35-42]。而具有干擾蛋白質合成功能的藥物及目前進入Ⅱ期臨床且通過長期毒性試驗的相關抗病毒藥物可能在抑制 SARS-CoV-2 上有意想不到的效果。此外，結合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，可以通過藥物作用機制進行篩選，從治療其他病毒的藥物中尋找治療 COVID-19 的藥物[21-24]，諸如最近更新的第六版指南提出的磷酸氯喹[24]，以及用于正在開展臨床實驗的瑞德西韋。
2019 新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]感染引起的疾病于 2020 年 2 月 11 日被世界衛生組織命名為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）[2]。引起該病的病毒與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）同為冠狀病毒屬[3-4]。SARS-CoV-2 是一種具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，其 RNA 既可以作為 mRNA 直接進行蛋白質翻譯，也可以作為模板合成負鏈，再由負鏈復制子代 RNA；與其他 RNA 病毒相似，SARS-CoV-2 也具有很高的突變率[5]。COVID-19 疫情具有潛伏期長、傳染性強、人群普遍易感的特點。截至 2020 年 2 月 20 日 24 時，據我國 31 個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團報告，COVID-19 累計報告確診病例 75 465 例，累計死亡病例 2 236 例，現有疑似病例 5 206 例[6]。目前，全國疫情的確診病例和疑似病例增加雖有所放緩，但有報道預測，該病毒的實際感染人數將遠大于報道人數，疫情發展仍不容樂觀[7-8]。本文利用 SnapGene Viewer 對由國家基因組科學數據庫發布的 5 株 SARS-CoV-2 的基因組序列進行分析，并分析了嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）暴發時期使用藥物、當前治療 COVID-19 的藥物及其他可能藥物等 3 個方面，以尋找部分具有臨床治療效果的可能藥物。
1 對病毒序列的分析
國家基因組科學數據中心于近日發布了 5 株 SARS-CoV-2 基因組序列，其序列號分別為 GWHABKF00000000、GWHABKG00000000、GWHABKH00000000、GWHABKI00000000、GWHABKJ00000000。利用 SnapGene Viewer 軟件進行分析，得到 SARS-CoV-2 的基因組長度約為 29.8 kb，預測得其正鏈有 12 個編碼大于 75 個氨基酸的開放閱讀框。有學者通過對 SARS-CoV-2 的基因組與相關冠狀病毒進行系統發育分析，得到該病毒是一種 Sarbecovirus 亞屬的新型 β 冠狀病毒[9]。此外，通過對以上 5 株 SARS-CoV-2 基因組序列進行對比，發現 GWHABKG00000000 號病毒株的核苷酸序列在非編碼區的 104、111、112、119、120、124 位置上與其他病毒株不同。對于編碼區的核苷酸序列，如表1 所示，可以發現 5 個毒株在 3778、6996、7866、8388、8987 等 5 個位置的核苷酸存在不同，除 3778 位的不同核苷酸所對應的密碼子均翻譯為蘇氨酸外，其他 4 個位置的核苷酸變化會造成所對應的翻譯產物有所變化，該結果提示了 SARS-CoV-2 的基因組可能在特定位置上容易發生突變。此外，通過對 5 株 SARS-CoV-2 的基因組序列對比，可以發現 8987 位核苷酸后的序列保持不變、較為保守。但鑒于樣本數較少，該結論可能存在一定的偶然性。
表1
5 株 SARS-CoV-2 基因組序列存在不同的核苷酸位置及其所在密碼子對應的氨基酸
對病毒的序列分析對研究病毒的致病機制、解析病毒所表達的如刺突蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白、膜蛋白等各種結構蛋白及非結構蛋白有著重要作用。目前，對于 SARS-CoV 和 MERS-CoV，許多研究者利用原核、真核表達體系對上述病毒所編碼的蛋白進行表達；也有研究者利用上述 2 種病毒的刺突蛋白基因的表達產物構建了高滴度的假病毒，為病毒的快速檢測、疫苗的研發及抗病毒藥物進行高通量篩選打下基礎[10-16]。此外，基于 SARS-CoV 的蝙蝠-果子貍-人途徑的傳播方式及 MERS-CoV 的蝙蝠-駱駝-人途徑的傳播方式，對 SARS-CoV-2 序列進行系統發育分析，有助于得知病毒的來源及傳播途徑、尋找中間宿主、為疫情的防治提供指導[17-19]。
2 COVID-19 的藥物選取及可能藥物的尋找途徑
2.1 各類抗病毒藥物簡介
由于缺少直接殺滅病毒的藥物，故對病毒的復制進行有效限制為抗病毒藥物的主要機制，而對于已經存在于細胞內的病毒，其消除更大程度上依賴于人體自身的免疫系統。其中，干擾病毒的合成和釋放是抗病毒藥物的主要作用機制。如干擾合成的藥物有干擾核酸活動的 DNA 多聚酶抑制劑阿昔洛韋、作為逆轉錄酶抑制劑的洛匹那韋和利托那韋、干擾蛋白質的蛋白酶抑制劑沙奎那韋。干擾釋放的藥物有膜融合抑制劑阿比多爾、神經氨酸酶抑制劑奧司他韋等。各類藥物通過阻斷病毒的復制或者釋放過程，從而達到抗病毒的目的。
2.2 當前 COVID-19 的藥物選取
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療快速指南（第三版）》提出，目前應用于 SARS-CoV-2 治療的藥物主要有以下 2 類：用于經驗性抗微生物治療的藥物神經氨酸酶抑制劑奧司他韋和膜融合抑制劑阿比多爾；用于抗病毒治療的藥物 α 干擾素和抗逆轉錄藥物洛匹那韋及利托那韋[20]。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第三版至第六版提供了治療 COVID-19 的參考藥物：其中第三版提出用于抗病毒治療的藥物 α 干擾素的霧化吸入和建議使用洛匹那韋/利托那韋進行治療[21]；第四版建議重癥患者可使用腸道微生態調節劑、靜脈給予血必凈、恢復期血漿治療等治療方案[22]；第五版提出加用利巴韋林（成人首劑 4 g，次日 1.2 g/次，每 8 小時 1 次，或每次 8 mg/kg，每 8 小時 1 次）等用藥建議[23]；第六版提出磷酸氯喹（成人 500 mg/次，2 次/d，療程不超過 10 d）及阿比多爾（成人 200 mg/次，3 次/d，療程不超過 10 d）的用藥建議[24]。
2.2.1 經驗性抗微生物治療藥物
① 神經氨酸酶抑制劑：神經氨酸酶是協助病毒脫離宿主細胞的一種酶，神經氨酸酶類藥物（如奧司他韋）通過對神經氨酸酶的抑制作用，使復制出的病毒難以脫離宿主細胞進入人體體內，通過抑制病毒的釋放達到防治的目的。
② 膜融合抑制劑：膜融合抑制劑阿比多爾，在對流感病毒作用時，可抑制病毒的包膜和細胞膜的融合，從而達到抑制病毒復制的作用；在作用于呼吸道合胞病毒時，其機制為抑制病毒對宿主細胞的吸附、穿入過程中的某些環節，達到抑制病毒擴增的目的[25]。SARS-CoV-2 為具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，故推測該藥物對 SARS-CoV-2 的膜融合過程及病毒對宿主細胞的吸附穿入過程具有抑制作用。
2.2.2 抗病毒治療藥物
① α 干擾素：干擾素是機體受到病毒或者其他微生物污染時產生的一類抗病毒物質，其作用機制多樣，可通過抑制病毒穿入脫殼、組裝釋放以及蛋白質的合成等過程達到抗病毒的目的，可以作用于病毒復制過程中的大部分過程，具有廣譜的抗病毒作用。
② 洛匹那韋/利托那韋：利托那韋能提高洛匹那韋的生物利用度，故通常聯合用藥[26]，洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒-1 和人類免疫缺陷病毒-2 的蛋白酶抑制劑。作為復方制劑，利托那韋可以抑制細胞色素 P450 3A 介導的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。在對人類免疫缺陷病毒作用時，洛匹那韋可以阻斷 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，導致其產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。SARS-CoV 作為冠狀病毒，其基因組編碼 2 種蛋白酶，分別為具有對其復制酶多聚蛋白 N 端進行切割加工、去泛素化功能的木瓜樣蛋白酶和在病毒復制過程中起重要作用的 3C 樣蛋白酶，提示了毒蛋白酶對冠狀病毒的擴增、侵染等生物學過程有重要作用[27-28]。盡管目前對 SARS-CoV-2所編碼的毒蛋白酶的種類尚不清楚，但基于該病毒與 SARS-CoV 同為單鏈 RNA 的冠狀病毒的事實，故推測洛匹那韋/利托那韋可作用于 SARS-CoV-2 的蛋白酶，從而起到抑制病毒蛋白酶的生物學活性以達到阻止病毒擴增成有感染力的病毒顆粒的效果。
2.3 可能藥物的尋找途徑—SARS 的藥物選用
2.3.1 SARS-CoV-2 引起癥狀與 SARS-CoV 引起癥狀對比
COVID-19 主要表現為發熱、咳嗽、肌肉酸痛等一系列輕微癥狀，嚴重時為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克及難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙，病情輕重程度差異大[29-31]。而 SARS-CoV 由呼吸道進入后，可引起病毒血癥，侵染呼吸系統相關細胞，引起炎癥性充血。同時，巨噬細胞和淋巴細胞滲出，釋放細胞因子和自由基，誘發一系列損傷。
根據 SARS-CoV-2 以及 SARS-CoV 的診療指南可知，SARS-CoV 可以誘發機體的異常免疫病理反應，導致彌漫性細胞損傷、彌漫性血管內凝血等嚴重損傷，造成多器官功能衰竭使患者死亡[20, 32-33]。COVID-19 重癥患者重癥表現為急性呼吸窘迫綜合征，可以通過機械通氣等進行緩解，主要損傷在呼吸系統。SARS-CoV 的損害更為嚴重，損傷的系統和器官更多，治療難度更大。相比之下，COVID-19 目前并未顯示會導致異常免疫病理反應，所以引發的癥狀較輕，易于對癥治療[20, 32-33]。
2.3.2 SARS 藥物的選用
SARS 診療指南（續）提出，其治療藥物可分為對癥治療藥物、抗病毒藥物以及糖皮質激素[32]。
對癥治療藥物即根據患者發熱給予解熱鎮痛藥、咳嗽給予止咳藥等，進行對癥治療。而 SARS 診療指南（續）提出，常用的藥物如利巴韋林等對其無明顯效果，并提出可以試用蛋白酶抑制劑利托那韋進行治療[32]。
SARS 診療指南提出，SARS 病毒進入人體后，會引發異常免疫病理反應[33]。在構建的 SARS 病毒的恒河猴模型中，病猴的肺臟、脾臟和淋巴結的 T、B 淋巴細胞和上皮細胞凋亡，同時伴有大量單核細胞的浸潤；SARS 感染的靶細胞也有較重的凋亡現象，故單核細胞的凋亡和浸潤為 SARS 病毒導致的異常免疫病理反應的表現之一[34]。糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗毒素等藥理作用，使用適量的糖皮質激素對其進行抑制，可起到降低患者體溫、減輕患者肺部癥狀等作用[32-36]。但糖皮質激素的長療程、大劑量使用也會造成骨質疏松、股骨頭壞死、內分泌失調、精神失常等一系列不良反應，故糖皮質激素的使用是一把“雙刃劍”[37-42]。
2.4 其他可能藥物的尋找途徑
2.4.1 具有干擾蛋白質合成功能的藥物
作用于干擾蛋白質合成的藥物，如沙奎那韋曾經對 SARS 有一定療效，同時由于病毒的復制離不開相應酶系，故推測此類藥物可能對 COVID-19 的治療具有一定療效。
2.4.2 目前進入Ⅱ期臨床且通過長期毒性試驗的相關抗病毒藥物
通過了Ⅰ期臨床的藥物有一定的安全性保障，同時通過了長期毒性試驗，可以在控制風險的同時提供大量的安全藥物供臨床以及研究使用。如 2020 年 2 月 1 日報道的在美國痊愈患者所使用的瑞德西韋即為此類藥物。
3 結語
鑒于 SARS-CoV-2 具有潛伏周期長、傳染性強、人群普遍易感的特點，且目前沒有特效藥能較好地治療其引起的 COVID-19，因此增加對該病毒分子生物學水平的認知并尋找對該病毒有抑制作用的可能藥物具有很大意義。神經氨酸酶抑制劑、膜融合抑制劑、洛匹那韋和利托那韋等藥物分別對病毒的釋放、膜融合過程及毒蛋白酶的生物學活性有抑制作用，通過對病毒侵染的各個階段進行抑制，從而達到控制病毒增殖的目的，此類藥物的效果將很快得知。糖皮質激素在治療 SARS 過程具有降低患者體溫、減輕患者肺部癥狀等作用，在治療重癥患者上具有一定意義，但長療程、大劑量的使用仍具有較大風險[35-42]。而具有干擾蛋白質合成功能的藥物及目前進入Ⅱ期臨床且通過長期毒性試驗的相關抗病毒藥物可能在抑制 SARS-CoV-2 上有意想不到的效果。此外，結合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，可以通過藥物作用機制進行篩選，從治療其他病毒的藥物中尋找治療 COVID-19 的藥物[21-24]，諸如最近更新的第六版指南提出的磷酸氯喹[24]，以及用于正在開展臨床實驗的瑞德西韋。
