循證研究是傳統醫學現代化的重要途徑，中國和日本在中醫藥及漢方醫學方面經過多年循證研究，取得了巨大的發展與進步，但亦存在不足和短板。該文從中日傳統醫學臨床證據生產及評價體系、臨床研究報告規范化、中日傳統醫學標準化、臨床證據整體性評價、臨床證據轉化及臨床研究方法學探索幾個方面，對中日傳統醫學循證研究現狀進行對比，分析各自的優勢和不足，以期尋求彼此互補的領域，旨在為今后中日雙方的中醫藥循證合作研究提供思考和啟示。
引用本文： 袁鐘瑜, 中山健夫, 森臨太郎, 李博. 中日傳統醫學循證研究比較. 華西醫學, 2021, 36(4): 539-544. doi: 10.7507/1002-0179.202004019 復制
循證醫學強調臨床決策應基于最佳臨床證據、醫生個人經驗以及患者的個體需求，已被廣泛應用于現代醫學領域。循證研究以臨床證據為中心，研究內容主要包括證據的生產、評價、轉化應用及傳播[1]。中醫藥學基于中國傳統醫藥的長期臨床實踐，具有獨特的健康疾病觀與診療體系。日本漢方醫學（Kampo medicine）是中醫藥學傳入日本后的本土化產物。隨著人類健康需求的日益增長，中日傳統醫學作為補充替代醫學的重要組成部分備受國際社會關注，其有效性和安全性亟待評價。循證研究為中日傳統醫學的現代化提供了重要支撐。由于中日傳統醫學在疾病診療方面具有不同于現代醫學的獨特之處，循證研究方法無法照搬現代醫學模式。經過多年探索，中日傳統醫學的循證研究取得了一些發展和進步，亦存在不足和短板。本文擬從臨床證據生產及評價體系、臨床研究報告規范化、中日傳統醫學標準化、臨床證據整體性評價、臨床證據轉化和臨床研究方法學探索幾個方面對中日傳統醫學的循證研究現狀進行對比，以便雙方相互借鑒學習。
1 循證研究是中日傳統醫學現代化的重要途徑
中日傳統醫學診療體系以辨證論治為基本原則，基于樸素、原始的臨床觀察和醫生的個人經驗，注重在個體水平上的疾病及證候的診斷和治療。其療效評價主要依靠個別病例宏觀、主觀的觀察記錄，缺乏大樣本人群的客觀、微觀的結局評價，其可信度和重復性較差[2]，中日傳統醫學現有臨床研究證據的水平參差不齊。隨著中日傳統醫學在現代疾病防治中的推廣應用，亟需高水平的臨床有效性及安全性證據。
20 世紀末世界衛生組織傳統醫學大會提出：傳統醫藥被廣泛接受依賴于療效的肯定，其中關鍵環節在于研究方法的科學性[2]。李幼平等[3]學者認為：采用國際公認的方法學和標準去重新認識和解釋中醫藥，評價中醫藥的療效，用國際公認的學術語言和理論，幫助傳統中醫走出國門，臨床流行病學和循證醫學應是目前最好的方法之一。循證醫學即“以證據為基礎的醫學”，強調臨床實踐中的診療決策需建立在系統研究獲取的最佳臨床證據、醫生個人經驗與患者需求的完善結合基礎上[1]。循證醫學在臨床流行病學的基礎上，通過對單個臨床證據的科學評價，對多個臨床證據的整體性系統評價以及在證據評價和推薦基礎上制作臨床實踐指南，推動了循證醫療實踐的進步，提高了醫療服務的質量和效率。中日傳統醫學的循證研究有利于克服傳統醫學的主觀性和個體局限性，有利于篩選出安全有效的傳統醫藥療法，加速優質傳統醫學的推廣和實踐。因此，循證研究是中日傳統醫學現代化的重要途徑。
2 中日傳統醫學臨床證據生產及評價體系
中國的中醫藥臨床證據生產及評價體系較日本漢方醫學更為完備，是整合了醫療機構、臨床研究基地及相關循證醫學中心的一體化體系。中國中醫藥臨床證據的生產和評價建立在中國臨床流行病學發展的基礎上，有賴于國家統籌設計、人才培養及多層次臨床研究中心和合作網絡。1983 年原華西醫科大學、原上海醫科大學及原廣州中醫學院建立了國家級臨床科研設計、衡量、評價（design，measurement and evaluation in clinical research，DME）中心，負責我國臨床流行病學的科研工作及人才培養。1989 年 4 月中國臨床流行病學網（China Clinical Epidemiology Network，CHINACLEN）正式成立，目前已有多家中醫藥研究單位參與其中。而中國中醫界大規模參加循證醫學則是教育部網上合作研究中心分中心的建立，循證醫學教育部網上合作研究中心及其分中心，包括蘭州大學、天津中醫藥大學等聯合開展中醫藥循證評價。北京、天津、成都、上海等多個中醫藥高等院校也相繼成立了循證醫學中心。2019 年 3 月中國中醫藥循證醫學中心成立，負責聯合國內其他相關科研機構，為中醫藥的有效性和安全性提供臨床證據。另外世界中醫藥學會聯合會、中國中西醫結合學會、中國針灸學會均成立了循證醫學專業委員會，以促進相關學科的中醫藥臨床研究[4]。醫療機構作為中醫藥臨床研究的執行主體發揮了重要作用。2009 年國家中醫藥管理局依據中醫藥重點優勢病種成立了 16 家國家級中醫臨床研究基地。中醫臨床研究基地多依托于省級以上大型綜合性中醫醫院，建成了國內一流的中醫藥重點學科臨床研究網絡，主要負責中醫藥臨床研究重大項目的設計、實施及質量控制，進行中醫藥臨床診療技術的評價和規范化，培養高水平的中醫藥循證研究人才。2008 年－2013 年，16 個重點病種的國家中醫藥臨床研究基地共發表 3 341 篇學術論文，涉及中風病、冠心病、糖尿病等多個病種[5]。
日本漢方醫學的臨床證據生產及評價主要依靠日本東洋醫學會（Japan Society for Oriental Medicine，JSOM）。JSOM 于 1950 年成立，下設《Kampo Medicine》《Traditional & Kampo Medicine》等雜志，旨在進行東洋醫學臨床研究，促進東洋醫學的對外交流與傳播。后 JSOM 循證醫學特別委員會于 2001 年成立，該委員會的工作內容包括日本漢方證據報告和最佳證據工作組。JSOM 循證醫學特別委員會于 2002 年發布了第 1 份漢方治療循證中期報告《EBM in Kampo 2002，Interim Report》。該報告采用《國際疾病分類》第 10 版疾病診斷分類標準，納入評價了 1986 年—2001 年 11 月日本新漢方制劑標準實施后發表的 833 篇漢方單方或固定方劑的臨床治療報告，包括了隨機雙盲對照試驗 12 篇和對照試驗 621 篇。該報告對納入臨床研究的研究目的、研究類型、研究地點、納入排除標準、干預及對照措施、主要結局指標及測量方法、安全性評價、研究結論進行了詳盡的描述，并作出了綜合性評價和推薦。此后該委員會相繼發布了 2007 版中期報告《Interim Report 2007》、2009 版漢方治療循證報告《EKAT 2009》、2010 版漢方治療循證報告《EKAT 2010》、2013 版漢方治療循證報告《EKAT 2013》及 2014 版、2015 版補充版報告。2017 年發布的 2015 補充版漢方治療循證報告共納入評價了 445 篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）及 2 篇 meta 分析[6-7]。
3 中日傳統醫學臨床研究報告規范化
臨床研究報告的規范化有利于篩選出高質量的臨床證據，促進高質量臨床研究的設計和實施。目前國際上已有成熟的臨床研究報告體系，包括隨機對照臨床試驗報告規范 CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）、觀察性研究報告規范 STROBE（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology） Statement 等。在此基礎上，中醫藥臨床研究學者主持并參與制定了一系列中醫藥臨床研究報告規范。2010 年中國循證醫學中心李幼平、吳泰相教授參與修訂的針刺臨床研究報告規范（standards for reporting interventions in clinical trials of acupuncture，STRICTA 2010）正式發表[8]，成為全球第 1 個針對中醫藥針刺干預措施研究的報告規范。2017 年中藥復方 CONSORT（CONSORT Extension for Chinese Herbal Medicine Formulas，CONSORT CHM Formula）在《Annals of Internal Medicine》正式發表[9]。另外，由北京中醫藥大學商洪才研究員和香港浸會大學中醫藥學院卞兆祥教授牽頭制訂的中醫病案報告標準（Consensus-Based Recommendation for Case Report in Chinese Medicine，CARC）于 2016 年正式發表[10]。2019 年單病例 RCT CONSORT 報告規范中醫藥拓展版于《Complementary Therapies in Medicine》發表[11]。由此中醫藥臨床研究報告規范體系初現雛形。而日本漢方醫學尚未制定針對傳統醫學的臨床報告規范，仍以國際公認的現代醫學臨床研究報告規范為準。
4 中日傳統醫學標準化
傳統醫學的診療標準化直接影響到臨床研究證據的質量。針對疾病診斷標準化，中國已發布相關疾病及診療術語國家標準 5 項[12]。而日本漢方醫學則采用世界衛生組織發布的《國際疾病分類》。2018 年世界衛生組織發布了《國際疾病分類》第 11 版，特別為傳統中醫藥新增了第 26 章，包括了 150 條傳統醫學疾病和 196 條證候條目，分別按照病名（disorders）和證型（patterns）編碼，每種疾病均描述了其癥狀、病因、病程和結果及治療[13]。這為中日傳統醫學臨床研究設計的一致性提供了重要基礎。
針對中藥標準化，中日兩國均對傳統醫學藥品及制劑制定了各自的規范和標準。中國中藥國家標準主要由國家藥典委員會組織制定，少量注冊類標準由國家藥品監督管理局藥品審評中心制定，已經形成了較成熟、規范的藥品標準管理體系。截至目前，共計發布中藥相關標準約 150 冊，包括《中國藥典》一部 9 冊，部頒標準 24 冊，地標升國標 12 冊，新藥轉正標準 104 冊，進口藥材標準 1 冊[12]。日本漢方制劑處方多選自《傷寒論》和《金匱要略》，品種較我國單一，便于標準化。日本于 1989 年發布了《漢方 GMP》，完成了漢方藥制劑在產品劑型、包裝和質量控制以及中藥西制方面的標準化。漢方藥廠尤其重視生藥質量及提取工藝。以漢方顆粒劑生產為例，均基于古籍原方劑量及藥味組成，嚴格控制生藥的提取、濃縮、干燥和成型等過程，以避免主藥有效成分的損失，并采用高效、低溫等先進技術嚴格控制顆粒劑的內在質量，顆粒劑外包裝亦嚴格按照標準制作。日本漢方藥品種較集中，由不同廠家生產的漢方制劑共計 900 多個品種，以小柴胡湯、柴樸湯等 10 個品種產量最高[14]。JSOM 循證醫學特別委員會對所有漢方藥物進行了官方標準化命名及用藥說明 STORK（Standards of Reporting Kampo Products），便于臨床研究標準化描述[15]。
5 中日傳統醫學臨床證據整體性評價—系統評價的應用
循證醫學強調綜合、全面地對當前所有的臨床證據進行系統化的整體評價分析，而非只關注單一、片面的臨床研究證據[1]。系統評價是基于原始研究進行的質量評價和綜合分析，對其中同質性較高的 RCT 研究可進行統計學分析和合并，即 meta 分析。因此系統評價是對臨床證據進行整體性評價和整合分析的有效工具。隨著系統評價/meta 分析方法學的普及，1999 年第 1 篇中文中醫藥 meta 分析在中醫雜志發表，此后中醫藥臨床研究的系統評價數量逐年增加，截至 2015 年 3 月，已發表的中醫藥系統評價已達 2 460 篇[16]。中醫藥原始臨床研究的質量嚴重影響了相關系統評價的質量和可信度。He 等[17]對 260 篇中醫藥系統評價納入的 3 159 篇 RCT 進行質量評價，結果顯示僅有 12% 的 RCT 研究報告了詳細的隨機方案，7% 報告了詳細的隨機方案隱藏，9% 報告了詳細的盲法，可見中醫藥 RCT 研究整體質量較差，尤其是發表在中文期刊的 RCT 研究。另外相關系統評價在原始研究的納入、質量評價方法和數據分析仍存在較多問題。王家瑩等[16]檢索并分析了截至 2015 年 3 月已發表的中英文中醫藥系統評價/meta 分析，在納入的 2 460 篇文獻中，54 篇英文文獻已在 Cochrane 或 PROSPRO（international prospective register of systematic reviews）注冊，中文文獻均未注冊。中文文獻中有 148 篇為單一作者，存在主觀偏倚，且各系統文獻數量差異較大，存在重復選題、結局指標選擇混亂等問題。高質量的中醫藥系統評價亟待完成。
6 中日傳統醫學臨床證據轉化—臨床實踐指南的制定
臨床實踐指南的制訂是臨床研究證據轉化應用的重要途徑。近年來中醫藥臨床實踐指南愈來愈受到臨床工作者的重視。截至 2017 年底，已制訂并發布的中醫藥臨床實踐指南共有 549 部。但在指南制訂的各個階段包括臨床問題的提出、證據的檢索及評價、推薦意見的形成等步驟，多存在方法學不規范的情況，降低了指南的可靠性[18]。在臨床實踐指南制訂過程中，證據推薦的分級評價至關重要。針對中醫藥研究特點，相關學者嘗試探索適用于中醫藥的臨床證據分級體系。劉建平團隊[19]針對中醫藥臨床研究領域，提出五級證據分級，將滿足研究結果一致性的不同類型研究證據組成的證據體和有足夠把握的單個 RCT 作為最高等級，其次為隊列研究和病例對照研究，史料記載的療法和專家意見、臨床經驗為低等級證據。劉為民等[20]及李慧等[21]認為在中醫藥臨床評價領域應引入 GRADE 體系，GRADE 系統中對于證據（尤其是系統評價）的偏倚風險評估、精確性、異質性、間接性評估及發表偏倚評估等方面同樣適用于中西醫結合證據評價。同時也認同中醫古籍文獻和名家經驗在中醫體系中具有獨特地位。
JSOM 循證醫學特別委員會于 2005 年成立了臨床診療指南工作組，對日本國內包含漢方藥的診療指南進行整理和評估，隨后發表了包含漢方制劑的診療指南評價 2007 版中期報告《EKAT 2nd edition - Interim Report 2007》。該報告評價了日本國內截至 2007 年 3 月 31 日發表的 49 個包含漢方制劑的診療指南。根據指南包含的證據是否經過嚴格評價并據此進行推薦，將 49 個診療指南分為 ABC 三類（A 類為證據經過嚴格評價并據此進行推薦；B 類為指南有引用文獻但未經過嚴格評價；C 類為其他）。此后該委員會相繼更新了相關報告，包括《包含漢方制劑的診療指南評價 2009》《包含漢方制劑的診療指南評價 2010》及《2011—2018 補充版報告》[7]。
7 中日傳統醫學臨床研究方法學探索
RCT 被視為臨床療效評價的金標準[22]。20 世紀 80 年代，首篇中醫藥臨床隨機對照研究報告發表[23]。隨著循證醫學的發展，中醫藥 RCT 數量快速增長，截至 2017 年中醫藥臨床 RCT 報告已超過 5 000 篇[2]。其中一些高質量中醫針刺 RCT 研究報告發表在國際知名期刊《Annals of Internal Medicine》《JAMA》等，產生了廣泛的國際學術影響[24-26]。隨著研究數量的增長，也出現了諸多問題。常靜等[27]和張明妍等[28]對大量中醫藥 RCT 進行了方法學評價，發現在 RCT 研究設計尤其是隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、樣本量估算、結局指標的選擇等方面仍存在較多問題，降低了研究結果的可信度。20 世紀 90 年代，日本已有多篇隨機對照雙盲試驗發表[29-32]，截至 2017 年公開發表的漢方 RCT 達 445 篇[7]，其數量遠不及我國，其研究質量也存在與我國類似的問題。
循證醫學不僅關注人群水平、理想試驗設計中的臨床證據，近年來愈來愈重視基于個體化差異的以患者為中心的臨床證據及實際復雜醫療環境中的臨床證據[1]。基于患者個體化的臨床證據與傳統醫學個體化診療不謀而合。單病例 RCT 通過自身前后對照，反映具有特定臨床特征個體的治療效果[33]，有助于反映傳統醫學個體化治療特色的優勢。日本漢方醫學較早引入了單病例 RCT 的研究方法，以更好地評價漢方醫學的個體化療效[34]。RCT 具有嚴格的納入排除標準及標準化的治療方案，雖具有較高的內部真實性，但外推性較差。真實世界研究更重視外部有效性，旨在評價干預措施在真實醫療環境中的實際療效，被廣泛用于疾病治療、診斷、預后、病因分析等方面[35]。近年來真實世界研究在中醫藥循證研究中備受關注和應用[36-37]。在實際臨床實踐中，多數患者選擇中醫藥與現代醫學并用的中西醫結合治療方式，而非單純的中醫治療。真實世界研究更能代表臨床實際環境下的治療結果，對于中醫藥真實的臨床療效和安全性研究是不錯的選擇[38]。
8 小結
綜上，循證醫學對于傳統醫學具有重要意義。中日傳統醫學循證醫學研究各有優勢和不足。在臨床證據生產及評價體系方面，中醫藥集醫療機構、臨床研究基地與相關循證醫學中心為一體的研究體系較日本漢方醫學更為完善。在臨床研究報告規范化方面，中醫藥循證研究學者制訂了一系列針對中醫藥診療特色的臨床研究報告規范，可供日本漢方醫學參考應用。在中日傳統醫學標準化方面，中日雙方均在中藥的標準化方面取得了階段性進展，仍需要及時更新和細化中藥及其他療法的標準規范。在臨床證據整體性評價即系統評價的應用方面，中日雙方均重視系統評價方法的運用，中醫藥系統評價數量逐年增長，但由于原始證據質量及評價方法等問題，高質量的系統評價亟待完成。在臨床證據轉化即臨床實踐指南的制定方面，中醫藥學者在國際公認評價體系基礎上探索制訂了適用于中醫藥的臨床證據分級體系。但臨床實踐指南的實用性及推廣應用存在一定問題。而 JSOM 循證醫學特別委員會則對日本國內包含漢方藥的診療指南進行了整理和評估，值得我國學習。在臨床研究方法學方面，中日傳統醫學均重視 RCT 的應用，但在研究設計細節上仍存在缺陷，導致原始研究質量不高。單病例 RCT 及真實世界研究等在中醫藥學和日本漢方醫學中的應用值得彼此相互借鑒、合作探索。
鑒于以上情況，中日傳統醫學循證研究亟需合作和相互借鑒：① 積極申報中日聯合課題，如國家自然科學基金和日本學術振興會的聯合課題或者會議，促進兩國傳統醫學循證研究的交流；② 針對相同的中醫藥漢方干預措施，成立聯合課題組，倡導兩國臨床試驗數據的共享，并共同發表研究報告；③ 共同撰寫中醫藥漢方的系統評價，優勢互補；④ 對于中醫藥和漢方臨床實踐指南，建立中日合作機制，共同開發適合兩國患者的共同指南；⑤ 在國際會議上，形成中日聯合研究的共同體，引領傳統醫學循證研究。中日兩國具有較深的文化淵源，中日傳統醫學循證研究的合作和發展勢必惠及兩國人民。
循證醫學強調臨床決策應基于最佳臨床證據、醫生個人經驗以及患者的個體需求，已被廣泛應用于現代醫學領域。循證研究以臨床證據為中心，研究內容主要包括證據的生產、評價、轉化應用及傳播[1]。中醫藥學基于中國傳統醫藥的長期臨床實踐，具有獨特的健康疾病觀與診療體系。日本漢方醫學（Kampo medicine）是中醫藥學傳入日本后的本土化產物。隨著人類健康需求的日益增長，中日傳統醫學作為補充替代醫學的重要組成部分備受國際社會關注，其有效性和安全性亟待評價。循證研究為中日傳統醫學的現代化提供了重要支撐。由于中日傳統醫學在疾病診療方面具有不同于現代醫學的獨特之處，循證研究方法無法照搬現代醫學模式。經過多年探索，中日傳統醫學的循證研究取得了一些發展和進步，亦存在不足和短板。本文擬從臨床證據生產及評價體系、臨床研究報告規范化、中日傳統醫學標準化、臨床證據整體性評價、臨床證據轉化和臨床研究方法學探索幾個方面對中日傳統醫學的循證研究現狀進行對比，以便雙方相互借鑒學習。
1 循證研究是中日傳統醫學現代化的重要途徑
中日傳統醫學診療體系以辨證論治為基本原則，基于樸素、原始的臨床觀察和醫生的個人經驗，注重在個體水平上的疾病及證候的診斷和治療。其療效評價主要依靠個別病例宏觀、主觀的觀察記錄，缺乏大樣本人群的客觀、微觀的結局評價，其可信度和重復性較差[2]，中日傳統醫學現有臨床研究證據的水平參差不齊。隨著中日傳統醫學在現代疾病防治中的推廣應用，亟需高水平的臨床有效性及安全性證據。
20 世紀末世界衛生組織傳統醫學大會提出：傳統醫藥被廣泛接受依賴于療效的肯定，其中關鍵環節在于研究方法的科學性[2]。李幼平等[3]學者認為：采用國際公認的方法學和標準去重新認識和解釋中醫藥，評價中醫藥的療效，用國際公認的學術語言和理論，幫助傳統中醫走出國門，臨床流行病學和循證醫學應是目前最好的方法之一。循證醫學即“以證據為基礎的醫學”，強調臨床實踐中的診療決策需建立在系統研究獲取的最佳臨床證據、醫生個人經驗與患者需求的完善結合基礎上[1]。循證醫學在臨床流行病學的基礎上，通過對單個臨床證據的科學評價，對多個臨床證據的整體性系統評價以及在證據評價和推薦基礎上制作臨床實踐指南，推動了循證醫療實踐的進步，提高了醫療服務的質量和效率。中日傳統醫學的循證研究有利于克服傳統醫學的主觀性和個體局限性，有利于篩選出安全有效的傳統醫藥療法，加速優質傳統醫學的推廣和實踐。因此，循證研究是中日傳統醫學現代化的重要途徑。
2 中日傳統醫學臨床證據生產及評價體系
中國的中醫藥臨床證據生產及評價體系較日本漢方醫學更為完備，是整合了醫療機構、臨床研究基地及相關循證醫學中心的一體化體系。中國中醫藥臨床證據的生產和評價建立在中國臨床流行病學發展的基礎上，有賴于國家統籌設計、人才培養及多層次臨床研究中心和合作網絡。1983 年原華西醫科大學、原上海醫科大學及原廣州中醫學院建立了國家級臨床科研設計、衡量、評價（design，measurement and evaluation in clinical research，DME）中心，負責我國臨床流行病學的科研工作及人才培養。1989 年 4 月中國臨床流行病學網（China Clinical Epidemiology Network，CHINACLEN）正式成立，目前已有多家中醫藥研究單位參與其中。而中國中醫界大規模參加循證醫學則是教育部網上合作研究中心分中心的建立，循證醫學教育部網上合作研究中心及其分中心，包括蘭州大學、天津中醫藥大學等聯合開展中醫藥循證評價。北京、天津、成都、上海等多個中醫藥高等院校也相繼成立了循證醫學中心。2019 年 3 月中國中醫藥循證醫學中心成立，負責聯合國內其他相關科研機構，為中醫藥的有效性和安全性提供臨床證據。另外世界中醫藥學會聯合會、中國中西醫結合學會、中國針灸學會均成立了循證醫學專業委員會，以促進相關學科的中醫藥臨床研究[4]。醫療機構作為中醫藥臨床研究的執行主體發揮了重要作用。2009 年國家中醫藥管理局依據中醫藥重點優勢病種成立了 16 家國家級中醫臨床研究基地。中醫臨床研究基地多依托于省級以上大型綜合性中醫醫院，建成了國內一流的中醫藥重點學科臨床研究網絡，主要負責中醫藥臨床研究重大項目的設計、實施及質量控制，進行中醫藥臨床診療技術的評價和規范化，培養高水平的中醫藥循證研究人才。2008 年－2013 年，16 個重點病種的國家中醫藥臨床研究基地共發表 3 341 篇學術論文，涉及中風病、冠心病、糖尿病等多個病種[5]。
日本漢方醫學的臨床證據生產及評價主要依靠日本東洋醫學會（Japan Society for Oriental Medicine，JSOM）。JSOM 于 1950 年成立，下設《Kampo Medicine》《Traditional & Kampo Medicine》等雜志，旨在進行東洋醫學臨床研究，促進東洋醫學的對外交流與傳播。后 JSOM 循證醫學特別委員會于 2001 年成立，該委員會的工作內容包括日本漢方證據報告和最佳證據工作組。JSOM 循證醫學特別委員會于 2002 年發布了第 1 份漢方治療循證中期報告《EBM in Kampo 2002，Interim Report》。該報告采用《國際疾病分類》第 10 版疾病診斷分類標準，納入評價了 1986 年—2001 年 11 月日本新漢方制劑標準實施后發表的 833 篇漢方單方或固定方劑的臨床治療報告，包括了隨機雙盲對照試驗 12 篇和對照試驗 621 篇。該報告對納入臨床研究的研究目的、研究類型、研究地點、納入排除標準、干預及對照措施、主要結局指標及測量方法、安全性評價、研究結論進行了詳盡的描述，并作出了綜合性評價和推薦。此后該委員會相繼發布了 2007 版中期報告《Interim Report 2007》、2009 版漢方治療循證報告《EKAT 2009》、2010 版漢方治療循證報告《EKAT 2010》、2013 版漢方治療循證報告《EKAT 2013》及 2014 版、2015 版補充版報告。2017 年發布的 2015 補充版漢方治療循證報告共納入評價了 445 篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）及 2 篇 meta 分析[6-7]。
3 中日傳統醫學臨床研究報告規范化
臨床研究報告的規范化有利于篩選出高質量的臨床證據，促進高質量臨床研究的設計和實施。目前國際上已有成熟的臨床研究報告體系，包括隨機對照臨床試驗報告規范 CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）、觀察性研究報告規范 STROBE（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology） Statement 等。在此基礎上，中醫藥臨床研究學者主持并參與制定了一系列中醫藥臨床研究報告規范。2010 年中國循證醫學中心李幼平、吳泰相教授參與修訂的針刺臨床研究報告規范（standards for reporting interventions in clinical trials of acupuncture，STRICTA 2010）正式發表[8]，成為全球第 1 個針對中醫藥針刺干預措施研究的報告規范。2017 年中藥復方 CONSORT（CONSORT Extension for Chinese Herbal Medicine Formulas，CONSORT CHM Formula）在《Annals of Internal Medicine》正式發表[9]。另外，由北京中醫藥大學商洪才研究員和香港浸會大學中醫藥學院卞兆祥教授牽頭制訂的中醫病案報告標準（Consensus-Based Recommendation for Case Report in Chinese Medicine，CARC）于 2016 年正式發表[10]。2019 年單病例 RCT CONSORT 報告規范中醫藥拓展版于《Complementary Therapies in Medicine》發表[11]。由此中醫藥臨床研究報告規范體系初現雛形。而日本漢方醫學尚未制定針對傳統醫學的臨床報告規范，仍以國際公認的現代醫學臨床研究報告規范為準。
4 中日傳統醫學標準化
傳統醫學的診療標準化直接影響到臨床研究證據的質量。針對疾病診斷標準化，中國已發布相關疾病及診療術語國家標準 5 項[12]。而日本漢方醫學則采用世界衛生組織發布的《國際疾病分類》。2018 年世界衛生組織發布了《國際疾病分類》第 11 版，特別為傳統中醫藥新增了第 26 章，包括了 150 條傳統醫學疾病和 196 條證候條目，分別按照病名（disorders）和證型（patterns）編碼，每種疾病均描述了其癥狀、病因、病程和結果及治療[13]。這為中日傳統醫學臨床研究設計的一致性提供了重要基礎。
針對中藥標準化，中日兩國均對傳統醫學藥品及制劑制定了各自的規范和標準。中國中藥國家標準主要由國家藥典委員會組織制定，少量注冊類標準由國家藥品監督管理局藥品審評中心制定，已經形成了較成熟、規范的藥品標準管理體系。截至目前，共計發布中藥相關標準約 150 冊，包括《中國藥典》一部 9 冊，部頒標準 24 冊，地標升國標 12 冊，新藥轉正標準 104 冊，進口藥材標準 1 冊[12]。日本漢方制劑處方多選自《傷寒論》和《金匱要略》，品種較我國單一，便于標準化。日本于 1989 年發布了《漢方 GMP》，完成了漢方藥制劑在產品劑型、包裝和質量控制以及中藥西制方面的標準化。漢方藥廠尤其重視生藥質量及提取工藝。以漢方顆粒劑生產為例，均基于古籍原方劑量及藥味組成，嚴格控制生藥的提取、濃縮、干燥和成型等過程，以避免主藥有效成分的損失，并采用高效、低溫等先進技術嚴格控制顆粒劑的內在質量，顆粒劑外包裝亦嚴格按照標準制作。日本漢方藥品種較集中，由不同廠家生產的漢方制劑共計 900 多個品種，以小柴胡湯、柴樸湯等 10 個品種產量最高[14]。JSOM 循證醫學特別委員會對所有漢方藥物進行了官方標準化命名及用藥說明 STORK（Standards of Reporting Kampo Products），便于臨床研究標準化描述[15]。
5 中日傳統醫學臨床證據整體性評價—系統評價的應用
循證醫學強調綜合、全面地對當前所有的臨床證據進行系統化的整體評價分析，而非只關注單一、片面的臨床研究證據[1]。系統評價是基于原始研究進行的質量評價和綜合分析，對其中同質性較高的 RCT 研究可進行統計學分析和合并，即 meta 分析。因此系統評價是對臨床證據進行整體性評價和整合分析的有效工具。隨著系統評價/meta 分析方法學的普及，1999 年第 1 篇中文中醫藥 meta 分析在中醫雜志發表，此后中醫藥臨床研究的系統評價數量逐年增加，截至 2015 年 3 月，已發表的中醫藥系統評價已達 2 460 篇[16]。中醫藥原始臨床研究的質量嚴重影響了相關系統評價的質量和可信度。He 等[17]對 260 篇中醫藥系統評價納入的 3 159 篇 RCT 進行質量評價，結果顯示僅有 12% 的 RCT 研究報告了詳細的隨機方案，7% 報告了詳細的隨機方案隱藏，9% 報告了詳細的盲法，可見中醫藥 RCT 研究整體質量較差，尤其是發表在中文期刊的 RCT 研究。另外相關系統評價在原始研究的納入、質量評價方法和數據分析仍存在較多問題。王家瑩等[16]檢索并分析了截至 2015 年 3 月已發表的中英文中醫藥系統評價/meta 分析，在納入的 2 460 篇文獻中，54 篇英文文獻已在 Cochrane 或 PROSPRO（international prospective register of systematic reviews）注冊，中文文獻均未注冊。中文文獻中有 148 篇為單一作者，存在主觀偏倚，且各系統文獻數量差異較大，存在重復選題、結局指標選擇混亂等問題。高質量的中醫藥系統評價亟待完成。
6 中日傳統醫學臨床證據轉化—臨床實踐指南的制定
臨床實踐指南的制訂是臨床研究證據轉化應用的重要途徑。近年來中醫藥臨床實踐指南愈來愈受到臨床工作者的重視。截至 2017 年底，已制訂并發布的中醫藥臨床實踐指南共有 549 部。但在指南制訂的各個階段包括臨床問題的提出、證據的檢索及評價、推薦意見的形成等步驟，多存在方法學不規范的情況，降低了指南的可靠性[18]。在臨床實踐指南制訂過程中，證據推薦的分級評價至關重要。針對中醫藥研究特點，相關學者嘗試探索適用于中醫藥的臨床證據分級體系。劉建平團隊[19]針對中醫藥臨床研究領域，提出五級證據分級，將滿足研究結果一致性的不同類型研究證據組成的證據體和有足夠把握的單個 RCT 作為最高等級，其次為隊列研究和病例對照研究，史料記載的療法和專家意見、臨床經驗為低等級證據。劉為民等[20]及李慧等[21]認為在中醫藥臨床評價領域應引入 GRADE 體系，GRADE 系統中對于證據（尤其是系統評價）的偏倚風險評估、精確性、異質性、間接性評估及發表偏倚評估等方面同樣適用于中西醫結合證據評價。同時也認同中醫古籍文獻和名家經驗在中醫體系中具有獨特地位。
JSOM 循證醫學特別委員會于 2005 年成立了臨床診療指南工作組，對日本國內包含漢方藥的診療指南進行整理和評估，隨后發表了包含漢方制劑的診療指南評價 2007 版中期報告《EKAT 2nd edition - Interim Report 2007》。該報告評價了日本國內截至 2007 年 3 月 31 日發表的 49 個包含漢方制劑的診療指南。根據指南包含的證據是否經過嚴格評價并據此進行推薦，將 49 個診療指南分為 ABC 三類（A 類為證據經過嚴格評價并據此進行推薦；B 類為指南有引用文獻但未經過嚴格評價；C 類為其他）。此后該委員會相繼更新了相關報告，包括《包含漢方制劑的診療指南評價 2009》《包含漢方制劑的診療指南評價 2010》及《2011—2018 補充版報告》[7]。
7 中日傳統醫學臨床研究方法學探索
RCT 被視為臨床療效評價的金標準[22]。20 世紀 80 年代，首篇中醫藥臨床隨機對照研究報告發表[23]。隨著循證醫學的發展，中醫藥 RCT 數量快速增長，截至 2017 年中醫藥臨床 RCT 報告已超過 5 000 篇[2]。其中一些高質量中醫針刺 RCT 研究報告發表在國際知名期刊《Annals of Internal Medicine》《JAMA》等，產生了廣泛的國際學術影響[24-26]。隨著研究數量的增長，也出現了諸多問題。常靜等[27]和張明妍等[28]對大量中醫藥 RCT 進行了方法學評價，發現在 RCT 研究設計尤其是隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、樣本量估算、結局指標的選擇等方面仍存在較多問題，降低了研究結果的可信度。20 世紀 90 年代，日本已有多篇隨機對照雙盲試驗發表[29-32]，截至 2017 年公開發表的漢方 RCT 達 445 篇[7]，其數量遠不及我國，其研究質量也存在與我國類似的問題。
循證醫學不僅關注人群水平、理想試驗設計中的臨床證據，近年來愈來愈重視基于個體化差異的以患者為中心的臨床證據及實際復雜醫療環境中的臨床證據[1]。基于患者個體化的臨床證據與傳統醫學個體化診療不謀而合。單病例 RCT 通過自身前后對照，反映具有特定臨床特征個體的治療效果[33]，有助于反映傳統醫學個體化治療特色的優勢。日本漢方醫學較早引入了單病例 RCT 的研究方法，以更好地評價漢方醫學的個體化療效[34]。RCT 具有嚴格的納入排除標準及標準化的治療方案，雖具有較高的內部真實性，但外推性較差。真實世界研究更重視外部有效性，旨在評價干預措施在真實醫療環境中的實際療效，被廣泛用于疾病治療、診斷、預后、病因分析等方面[35]。近年來真實世界研究在中醫藥循證研究中備受關注和應用[36-37]。在實際臨床實踐中，多數患者選擇中醫藥與現代醫學并用的中西醫結合治療方式，而非單純的中醫治療。真實世界研究更能代表臨床實際環境下的治療結果，對于中醫藥真實的臨床療效和安全性研究是不錯的選擇[38]。
8 小結
綜上，循證醫學對于傳統醫學具有重要意義。中日傳統醫學循證醫學研究各有優勢和不足。在臨床證據生產及評價體系方面，中醫藥集醫療機構、臨床研究基地與相關循證醫學中心為一體的研究體系較日本漢方醫學更為完善。在臨床研究報告規范化方面，中醫藥循證研究學者制訂了一系列針對中醫藥診療特色的臨床研究報告規范，可供日本漢方醫學參考應用。在中日傳統醫學標準化方面，中日雙方均在中藥的標準化方面取得了階段性進展，仍需要及時更新和細化中藥及其他療法的標準規范。在臨床證據整體性評價即系統評價的應用方面，中日雙方均重視系統評價方法的運用，中醫藥系統評價數量逐年增長，但由于原始證據質量及評價方法等問題，高質量的系統評價亟待完成。在臨床證據轉化即臨床實踐指南的制定方面，中醫藥學者在國際公認評價體系基礎上探索制訂了適用于中醫藥的臨床證據分級體系。但臨床實踐指南的實用性及推廣應用存在一定問題。而 JSOM 循證醫學特別委員會則對日本國內包含漢方藥的診療指南進行了整理和評估，值得我國學習。在臨床研究方法學方面，中日傳統醫學均重視 RCT 的應用，但在研究設計細節上仍存在缺陷，導致原始研究質量不高。單病例 RCT 及真實世界研究等在中醫藥學和日本漢方醫學中的應用值得彼此相互借鑒、合作探索。
鑒于以上情況，中日傳統醫學循證研究亟需合作和相互借鑒：① 積極申報中日聯合課題，如國家自然科學基金和日本學術振興會的聯合課題或者會議，促進兩國傳統醫學循證研究的交流；② 針對相同的中醫藥漢方干預措施，成立聯合課題組，倡導兩國臨床試驗數據的共享，并共同發表研究報告；③ 共同撰寫中醫藥漢方的系統評價，優勢互補；④ 對于中醫藥和漢方臨床實踐指南，建立中日合作機制，共同開發適合兩國患者的共同指南；⑤ 在國際會議上，形成中日聯合研究的共同體，引領傳統醫學循證研究。中日兩國具有較深的文化淵源，中日傳統醫學循證研究的合作和發展勢必惠及兩國人民。