引用本文： 李靜雅, 張婧, 王琳. 利妥昔單抗治療富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體腦炎一例. 華西醫學, 2021, 36(6): 833-834. doi: 10.7507/1002-0179.202104271 復制
病例介紹 患者，女，72 歲，因“發作性抽搐 4 個月余，加重伴行走困難 20 d”于 2020 年 12 月 31 日收入首都醫科大學宣武醫院神經內科。入院 4 個月前（2020 年 8 月 20 日）患者無明顯誘因突發抽搐，主要表現為左上肢及面部口周抽搐，右上肢摸索動作，伴大汗和胡言亂語，無大小便失禁，無口吐白沫，發作時意識模糊，約幾秒鐘后緩解，事后不能回憶發病時情況。隨后 20 d 內間斷出現類似癥狀，每天發作 20 次左右，未予正規診治。9 月 10 日患者因癥狀發作頻繁就診于當地醫院，診斷為精神運動性癲癇，給予卡馬西平（具體用藥不詳），服藥后自訴癥狀未再發作，服藥 5 d 后患者自行停藥并出院。9 月 19 日中午患者上述癥狀再發，自行服用半片卡馬西平，當日晚上出現意識不清，大小便失禁伴左上肢抽搐，就診于當地醫院，診斷為腦血管病并予治療（具體不詳），后意識不清明顯緩解，但抽搐發作同前。之后在當地醫院口服左乙拉西坦 0.25 g/次、2 次/d，抽搐發作未減少，仍為每天發作 20 次左右，發作形式同前。10 月 9 日患者在當地醫院行腰椎穿刺，結果示壓力 125 mm H2O（1 mm H2O=9.81 Pa），蛋白 0.58 g/L，氯 114.6 mmol/L。血富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 滴度為 1∶100，腦脊液 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶30。考慮診斷為自身免疫性腦炎，給予丙種球蛋白 0.4 g/kg 和左乙拉西坦 0.5 g/次、2 次/d，治療 5 d，未給予激素治療，治療后患者病情無明顯變化，發作次數無減少。入院前 20 d 患者出現行走緩慢，小碎步，脾氣較前變大，面臂抽搐發作較前頻繁，1 h 內能發作 8 次左右，同時出現反應遲鈍生活不能自理。患者既往有高血壓病史 30 年，平時口服非洛地平緩釋片 10 mg/次、1 次/d，未規律檢測血壓。患者自發病以來，精神差，睡眠增多，大小便可，體重無明顯變化。
入院體格檢查：體溫 36℃，脈搏 72 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 160/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。精神差，言語緩慢，語調低沉。高級神經活動（認知評估）不能配合，基本對話可，多數能按照指令完成動作。改良 Rankin 量表評分 4 分。顱神經查體陰性。四肢肌張力正常對稱，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力 4 級，雙側腱反射（+），雙側病理征陽性。深淺感覺未見明顯異常。輪替運動、跟膝脛試驗穩準但動作緩慢，右側指鼻試驗欠穩準。腦膜刺激征陰性。步態和一字步不能配合。體格檢查過程中未見面臂不自主運動。入院后輔助檢查：2020 年 12 月 31 日胸部 CT 示雙肺墜積性改變，雙肺陳舊病變。2021 年 1 月 1 日生化檢查：鉀 2.89 mmol/L，鈉 132.0 mmol/L，氯 90.0 mmol/L，葡萄糖 6.56 mmol/L；糖化血紅蛋白 6.30%。1 月 4 日復查腰椎穿刺示壓力 105 mm H2O，無色透明，白細胞 1×106/L，蛋白 48.30 mg/dL，糖 65.7 mg/dL，氯 113.00 mmol/L。腦脊液 IgG 5.51 mg/dL，IgA 0.45 mg/dL，IgM 0.07 mg/dL；腦脊液 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶320，同步查血 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶320。腦脊液 IgG 寡克隆帶陰性；墨汁染色、新型隱球菌夾膜抗原陰性；腦脊液涂片陰性。1 月 4 日頭部 MRI 示兩側海馬異常信號，伴左側海馬萎縮，腦內多發缺血灶，腦白質變性，腦萎縮（圖 1）。腹部超聲等未見明顯異常。
圖1
患者 2021 年 1 月 4 日頭部 MRI 圖像
患者住院期間在持續口服濃鈉情況下仍持續存在低鈉血癥。考慮患者抗體滴度仍有升高，給予患者甲潑尼龍 500 mg 沖擊+丙種球蛋白 0.4 g/kg 治療 5 d，甲潑尼龍每 5 天對半遞減，后改成醋酸潑尼松 80 mg 口服，輔以左乙拉西坦和丙戊酸鈉。治療 2 周左右患者癥狀仍存在波動性加重，表現為精神差，昏睡狀態，遂予流式細胞學檢驗，結果顯示 CD20 為 1.8%。于 2 周后，即激素 80 mg 口服時，對患者予利妥昔單抗（rituximab，RTX）500 mg/周治療，之后患者面臂肌張力障礙逐漸減少。患者應用第 2 次 RTX 后面臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）完全消失，且精神好轉，行走較前有力，改良 Rankin 量表評分 2 分。再次行流式細胞學檢驗，結果顯示 CD20 變為 0，加之考慮到患者年齡較大且存在感染風險等，僅進行了 2 次 RTX 治療即停止，繼續維持醋酸潑尼松口服治療。患者出院后 3 個月時隨訪顯示，仍遺留認知障礙問題及日間睡眠多，跟家人交流少，但面臂肌張力障礙未再出現。
討論 LGI1 抗體腦炎是由 LGI1 抗體參與致病的自身免疫性腦炎，常為急性或亞急性起病，多見于中老年男性，以近記憶障礙、精神行為異常、癲癇發作等自身免疫性腦炎常見癥狀和 FBDS、頑固性低鈉血癥等為臨床特征[1]。其主要通過血和（或）腦脊液特異性 LGI1 抗體診斷。
目前 LGI1 抗體腦炎的標準化治療為免疫治療，其中經典的一線方案為糖皮質激素和（或）丙種球蛋白沖擊治療，電壓門控鉀通道復合物是常見的離子通道之一，由 3 種不同的蛋白組成，其中 LGI1 抗體通常與非腫瘤邊緣性腦炎有關，激素、丙種球蛋白等一線治療通常效果較好[2]，一線方案治療使用 1～2 周無效時可考慮二線治療方案，如 RTX 等[3]。目前國內的報道主要集中在一線方案治療及療效的觀察，尚缺乏 RTX 作為二線藥物治療 LGI1 抗體腦炎的臨床實踐報道。本文描述了一例 LGI1 抗體腦炎患者在大劑量應用激素及反復應用丙種球蛋白后，病情持續不緩解并進行性加重，并且存在頑固性低鈉血癥，結合患者具體情況，應用了 RTX。此患者應用 RTX 后癥狀明顯好轉，并且安全性較好，未出現感染等不良情況。目前關于 LGI1 抗體腦炎的治療多參照抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎，其中有關 RTX 的使用及轉歸介紹更是少見。我們檢索了相關文獻，僅找到 6 例個案報道[4-7]，未發現我國國人報道，且根據這些研究的隨訪顯示，效果均較好，未再發現患者病情復發，見表 1。RTX 既往多應用于 B 細胞淋巴瘤，因其可與 B 細胞表面的 CD20 結合，特異性清除表達 CD20 的 B 細胞，從而消除 B 細胞，阻斷炎癥反應，減少細胞因子和自身抗體的產生來控制免疫反應，但 RTX 目前越來越多地應用于自身免疫性疾病，例如抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎[8]。
表1
LGI1 抗體腦炎患者應用 RTX 文獻匯總
綜上，我們對此例患者應用 RTX 后對其預后起到了積極作用，但由于目前關于 RTX 在 LGI1 抗體腦炎中的應用僅為個案報道，尚缺乏循證醫學證據，尚需更大樣本量數據進行觀察。此外，通常應用 RTX 治療后需隨訪 1～2 年，而本例患者目前僅隨訪 3 個月，缺乏長期預后的資料，且國外報道病例均為一線用藥治療復發后應用 RTX，與本例患者不同，因此臨床中對于治療方案的選擇仍需個體化。
病例介紹 患者，女，72 歲，因“發作性抽搐 4 個月余，加重伴行走困難 20 d”于 2020 年 12 月 31 日收入首都醫科大學宣武醫院神經內科。入院 4 個月前（2020 年 8 月 20 日）患者無明顯誘因突發抽搐，主要表現為左上肢及面部口周抽搐，右上肢摸索動作，伴大汗和胡言亂語，無大小便失禁，無口吐白沫，發作時意識模糊，約幾秒鐘后緩解，事后不能回憶發病時情況。隨后 20 d 內間斷出現類似癥狀，每天發作 20 次左右，未予正規診治。9 月 10 日患者因癥狀發作頻繁就診于當地醫院，診斷為精神運動性癲癇，給予卡馬西平（具體用藥不詳），服藥后自訴癥狀未再發作，服藥 5 d 后患者自行停藥并出院。9 月 19 日中午患者上述癥狀再發，自行服用半片卡馬西平，當日晚上出現意識不清，大小便失禁伴左上肢抽搐，就診于當地醫院，診斷為腦血管病并予治療（具體不詳），后意識不清明顯緩解，但抽搐發作同前。之后在當地醫院口服左乙拉西坦 0.25 g/次、2 次/d，抽搐發作未減少，仍為每天發作 20 次左右，發作形式同前。10 月 9 日患者在當地醫院行腰椎穿刺，結果示壓力 125 mm H2O（1 mm H2O=9.81 Pa），蛋白 0.58 g/L，氯 114.6 mmol/L。血富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 滴度為 1∶100，腦脊液 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶30。考慮診斷為自身免疫性腦炎，給予丙種球蛋白 0.4 g/kg 和左乙拉西坦 0.5 g/次、2 次/d，治療 5 d，未給予激素治療，治療后患者病情無明顯變化，發作次數無減少。入院前 20 d 患者出現行走緩慢，小碎步，脾氣較前變大，面臂抽搐發作較前頻繁，1 h 內能發作 8 次左右，同時出現反應遲鈍生活不能自理。患者既往有高血壓病史 30 年，平時口服非洛地平緩釋片 10 mg/次、1 次/d，未規律檢測血壓。患者自發病以來，精神差，睡眠增多，大小便可，體重無明顯變化。
入院體格檢查：體溫 36℃，脈搏 72 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 160/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。精神差，言語緩慢，語調低沉。高級神經活動（認知評估）不能配合，基本對話可，多數能按照指令完成動作。改良 Rankin 量表評分 4 分。顱神經查體陰性。四肢肌張力正常對稱，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力 4 級，雙側腱反射（+），雙側病理征陽性。深淺感覺未見明顯異常。輪替運動、跟膝脛試驗穩準但動作緩慢，右側指鼻試驗欠穩準。腦膜刺激征陰性。步態和一字步不能配合。體格檢查過程中未見面臂不自主運動。入院后輔助檢查：2020 年 12 月 31 日胸部 CT 示雙肺墜積性改變，雙肺陳舊病變。2021 年 1 月 1 日生化檢查：鉀 2.89 mmol/L，鈉 132.0 mmol/L，氯 90.0 mmol/L，葡萄糖 6.56 mmol/L；糖化血紅蛋白 6.30%。1 月 4 日復查腰椎穿刺示壓力 105 mm H2O，無色透明，白細胞 1×106/L，蛋白 48.30 mg/dL，糖 65.7 mg/dL，氯 113.00 mmol/L。腦脊液 IgG 5.51 mg/dL，IgA 0.45 mg/dL，IgM 0.07 mg/dL；腦脊液 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶320，同步查血 LGI1 抗體 IgG 滴度為 1∶320。腦脊液 IgG 寡克隆帶陰性；墨汁染色、新型隱球菌夾膜抗原陰性；腦脊液涂片陰性。1 月 4 日頭部 MRI 示兩側海馬異常信號，伴左側海馬萎縮，腦內多發缺血灶，腦白質變性，腦萎縮（圖 1）。腹部超聲等未見明顯異常。
圖1
患者 2021 年 1 月 4 日頭部 MRI 圖像
患者住院期間在持續口服濃鈉情況下仍持續存在低鈉血癥。考慮患者抗體滴度仍有升高，給予患者甲潑尼龍 500 mg 沖擊+丙種球蛋白 0.4 g/kg 治療 5 d，甲潑尼龍每 5 天對半遞減，后改成醋酸潑尼松 80 mg 口服，輔以左乙拉西坦和丙戊酸鈉。治療 2 周左右患者癥狀仍存在波動性加重，表現為精神差，昏睡狀態，遂予流式細胞學檢驗，結果顯示 CD20 為 1.8%。于 2 周后，即激素 80 mg 口服時，對患者予利妥昔單抗（rituximab，RTX）500 mg/周治療，之后患者面臂肌張力障礙逐漸減少。患者應用第 2 次 RTX 后面臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）完全消失，且精神好轉，行走較前有力，改良 Rankin 量表評分 2 分。再次行流式細胞學檢驗，結果顯示 CD20 變為 0，加之考慮到患者年齡較大且存在感染風險等，僅進行了 2 次 RTX 治療即停止，繼續維持醋酸潑尼松口服治療。患者出院后 3 個月時隨訪顯示，仍遺留認知障礙問題及日間睡眠多，跟家人交流少，但面臂肌張力障礙未再出現。
討論 LGI1 抗體腦炎是由 LGI1 抗體參與致病的自身免疫性腦炎，常為急性或亞急性起病，多見于中老年男性，以近記憶障礙、精神行為異常、癲癇發作等自身免疫性腦炎常見癥狀和 FBDS、頑固性低鈉血癥等為臨床特征[1]。其主要通過血和（或）腦脊液特異性 LGI1 抗體診斷。
目前 LGI1 抗體腦炎的標準化治療為免疫治療，其中經典的一線方案為糖皮質激素和（或）丙種球蛋白沖擊治療，電壓門控鉀通道復合物是常見的離子通道之一，由 3 種不同的蛋白組成，其中 LGI1 抗體通常與非腫瘤邊緣性腦炎有關，激素、丙種球蛋白等一線治療通常效果較好[2]，一線方案治療使用 1～2 周無效時可考慮二線治療方案，如 RTX 等[3]。目前國內的報道主要集中在一線方案治療及療效的觀察，尚缺乏 RTX 作為二線藥物治療 LGI1 抗體腦炎的臨床實踐報道。本文描述了一例 LGI1 抗體腦炎患者在大劑量應用激素及反復應用丙種球蛋白后，病情持續不緩解并進行性加重，并且存在頑固性低鈉血癥，結合患者具體情況，應用了 RTX。此患者應用 RTX 后癥狀明顯好轉，并且安全性較好，未出現感染等不良情況。目前關于 LGI1 抗體腦炎的治療多參照抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎，其中有關 RTX 的使用及轉歸介紹更是少見。我們檢索了相關文獻，僅找到 6 例個案報道[4-7]，未發現我國國人報道，且根據這些研究的隨訪顯示，效果均較好，未再發現患者病情復發，見表 1。RTX 既往多應用于 B 細胞淋巴瘤，因其可與 B 細胞表面的 CD20 結合，特異性清除表達 CD20 的 B 細胞，從而消除 B 細胞，阻斷炎癥反應，減少細胞因子和自身抗體的產生來控制免疫反應，但 RTX 目前越來越多地應用于自身免疫性疾病，例如抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎[8]。
表1
LGI1 抗體腦炎患者應用 RTX 文獻匯總
綜上，我們對此例患者應用 RTX 后對其預后起到了積極作用，但由于目前關于 RTX 在 LGI1 抗體腦炎中的應用僅為個案報道，尚缺乏循證醫學證據，尚需更大樣本量數據進行觀察。此外，通常應用 RTX 治療后需隨訪 1～2 年，而本例患者目前僅隨訪 3 個月，缺乏長期預后的資料，且國外報道病例均為一線用藥治療復發后應用 RTX，與本例患者不同，因此臨床中對于治療方案的選擇仍需個體化。
