引用本文： 蘇文珍, 林永杰, 王國偉, 耿震, 王正宇, 侯大龍, 索貝貝. 體外沖擊波聯合富血小板血漿注射治療膝關節骨關節炎的前瞻性臨床對比研究. 中國修復重建外科雜志, 2019, 33(12): 1527-1531. doi: 10.7507/1002-1892.201905007 復制
膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種退行性疾病，多發生于中老年人群，臨床表現為膝關節腫脹、疼痛及功能障礙，嚴重影響患者日常生活。目前臨床主要采用藥物、運動干預或手術等方法治療 KOA，但由于患者年齡多偏大，常伴有諸多并發癥，無法耐受長期服藥導致的一系列副作用，臨床療效不甚理想，亟待探索新的治療方法[1]。關節穿刺注射富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是近年興起的治療手段，在治療 KOA 方面發揮了一定作用，但部分患者治療后仍感疼痛，最終選擇手術治療。體外沖擊波療法是一種非侵入性治療方法[2]，能緩解或消除 KOA 局部疼痛，具有無創、操作簡便、副作用少、治療費用低等優點[3]。基于上述研究背景，我們進行了前瞻性臨床對比研究，探討體外沖擊波聯合膝關節腔穿刺注射自體 PRP 治療 KOA 的療效及優勢，為臨床治療 KOA 提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 參照中華醫學會骨科分會制定的 KOA 診斷標準確診的單膝 KOA；② Kellgren-Lawrence（K-L）分級為Ⅰ、Ⅱ級；③ 疼痛以內側間室為重；④ 年齡>40 歲；⑤ 治療前 1 個月內未接受手術及有創操作；⑥ 能積極配合醫護人員完成治療；⑦ 患者自愿參與研究并簽訂知情同意書。排除標準：① 風濕性關節炎或類風濕性關節炎；② 伴痛風性關節炎；③ 伴損傷性膝關節病；④ 伴膝關節嚴重畸形（膝關節內、外翻畸形>5°）；⑤ 精神疾病患者。
以 2015 年 6 月—2018 年 6 月于山東省立第三醫院骨科門診治療的 KOA 患者作為研究對象，其中 180 例符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法將患者分為 3 組，每組 60 例。A 組采用膝關節腔穿刺注射自體 PRP，B 組采用體外沖擊波治療，C 組采用體外沖擊波聯合膝關節腔穿刺注射自體 PRP 治療。
1.2 一般資料
A 組：男 21 例，女 39 例；年齡 45～66 歲，平均 57.4 歲。病程 24～47 個月，平均 37.0 個月。左膝 35 例，右膝 25 例。K-L 分級：Ⅰ級 44 例，Ⅱ級 16 例。
B 組：男 20 例，女 40 例；年齡 47～68 歲，平均 58.6 歲。病程 25～45 個月，平均 35.6 個月。左膝 34 例，右膝 26 例。K-L 分級：Ⅰ級 48 例，Ⅱ級 12 例。
C 組：男 19 例，女 41 例；年齡 47～69 歲，平均 59.7 歲。病程 26～47 個月，平均 37.6 個月。左膝 32 例，右膝 28 例。K-L 分級：Ⅰ級 46 例，Ⅱ級 14 例。
3 組患者年齡、性別、病程、側別及 K-L 分級比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 治療方法
A 組：首先抽取自身肘前靜脈血 40 mL，采用梯度離心法將血液分成 3 層，底層為紅細胞，最上層上清液為乏血小板血漿，兩層交接處即 PRP。患者取坐位屈膝 90°，捫及股骨、髕骨和脛骨位置，以 3 塊骨圍成的三角間隙中心點（膝眼）為進針點。局麻下應用 5 mL 注射器于膝眼處刺入 2.0～2.5 cm，注氣無阻力、回抽無積液（如有積液可抽出）后，注射 PRP 4 mL，每周 1 次，注射 5 次為 1 個療程。
B 組：采用 MASTERPULSMP-100 型體外沖擊波治療機（STORZ 公司，瑞士）進行治療。沖擊波焦點采取 X 線片結合痛點定位，X 線片定位一般選取膝關節骨質增生部位，沖擊波焦點注意避開大血管及神經，能流密度為 0.12～0.20 mJ/mm2，每次治療沖擊 1 000～2 000 次，每周 1 次，治療 5 次為 1 個療程。
C 組：參照 A、B 組方法，先行膝關節腔穿刺注射自體 PRP，10 min 后行體外沖擊波治療，每周 1 次，治療 5 次為 1 個療程。
1.4 療效評價指標
治療前及首次治療后第 1、3、5 周，采用疼痛視覺模擬評分（VAS）、Lequesne 指數評分、美國西部 Ontario 與 McMaster 大學骨關節炎指數評分（WOMAC）及膝關節活動度評定膝關節疼痛和功能情況。由 2 名經過統一培訓人員進行療效評定，采用 Kappa 檢驗一致性，Kappa 值為 0.857 提示評價結果一致，最終取均值進行分析。
1.5 統計學方法
采用 SPSS18.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Dunnett-t 檢驗；同組治療前后比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用配對 t 檢驗；檢驗水準 α=0.05。
2 結果
3 組患者治療后膝關節疼痛緩解、關節功能恢復，第 1、3、5 周 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分及膝關節活動度與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；隨治療時間延長，VAS 評分、Lequesne 指數評分和 WOMAC 評分逐漸降低（P<0.05），但膝關節活動度各時間點間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
治療前 3 組間 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分及膝關節活動度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后第 1、3、5 周，C 組上述 3 項評分明顯優于 A、B 組，B 組優于 A 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；但 3 組間膝關節活動度差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1～4。
表1
3 組治療前后膝關節 VAS 評分比較（n=60，
）
Table1.
Comparison of VAS scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, 
)
表2
3 組治療前后膝關節 Lequesne 指數評分比較（n=60，
）
Table2.
Comparison of Lequesne Index scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, 
)
表3
3 組治療前后膝關節 WOMAC 評分比較（n=60，
）
Table3.
Comparison of WOMAC scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, 
)
表4
3 組治療前后膝關節活動度比較（n=60，
，°）
Table4.
Comparison of knee joint activity between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, 
, °)
3 討論
KOA 是以軟骨破壞、骨質增生以及關節滑膜、脂肪墊、半月板及韌帶損傷為特點的慢性骨關節病[4]，病因尚未明確，目前普遍認為是力學和生物學因素共同作用結果，其發病機制與關節軟骨、細胞外基質、軟骨下骨合成、降解紊亂以及全身或局部免疫反應有關[5]。國內流行病學資料顯示，40 歲以上人群原發性骨關節炎總體發病率為 46.3%，70 歲以上為 62.0%[6]。國外報道 75 歲以上人群中超過 80% 膝關節受累[7]。近年來，國內外發表了眾多骨關節炎治療指南，旨在緩解疼痛、阻止和延緩疾病進展、保護關節功能、提高患者生活質量。
PRP 含有豐富生長因子，包括 PDGF、TGF-β、FGF 等，這些生長因子能夠募集軟骨源性細胞刺激軟骨增生，促進軟骨基質合成[8]，并且在一定程度上對退變軟骨的局部滑膜等軟組織炎癥起到抑制作用，調節膝關節局部微環境[9]，從而改善 KOA 癥狀。大量臨床研究表明，采用 PRP 治療 K-LⅠ、Ⅱ級 KOA 可取得較好療效[10-13]。Zhang 等[14]報道 PRP 治療 K-LⅠ、Ⅱ級 KOA 療效較好，但對Ⅲ、Ⅳ級嚴重 KOA 無效。Han 等[15]比較了膝關節腔內注射 PRP 與玻璃酸鈉注射液的療效，發現 PRP 組患者 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分均顯著優于玻璃酸鈉組。目前，對于 PRP 促進軟骨損傷修復的機制尚未完全闡明，普遍觀點認為 PRP 釋放的生長因子通過跨膜受體結合到細胞膜外表面，這些跨膜受體反過來誘導內源性細胞內信號蛋白活性，引起細胞增殖、血管生成、基質形成、膠原合成等的基因序列表達，加速了軟骨修復。
膝關節疼痛的發病機制涉及關節局部問題，如滑膜炎、疼痛閾值降低和疼痛敏感等，以及中樞系統皮層反應等因素相互作用，共同影響患者疼痛感覺。體外沖擊波治療對骨關節系統的慢性炎性疾病，特別是緩解疼痛方面有良好療效。體外沖擊波鎮痛機制包括：① 作用于神經或神經細胞壓力敏感的離子通道，改變細胞膜離子流，進而改變興奮性和刺激閾，這種誘發作用與沖擊波空化作用直接相關。還有研究提示沖擊波處理后，疼痛閾值顯著增加，對疼痛有明顯抑制作用，并且沖擊波治療通過使無髓鞘 C 纖維變性、有髓感覺運動纖維無顯著變化，起到長期止痛效應[16]。② 沖擊波可造成局部微血管擴張、通透性增加、血管生長因子增加、血管內皮增生，形成新的微血管，從而改善微循環，消除致痛物質。③ 沖擊波通過反復強化刺激，重組病理反射模式，打破慢性疼痛的惡性循環，從而消除疼痛。④ 沖擊波可影響炎性介質的表達，包括 NO、血管生長因子等血管活性物質以及致痛 P 物質、IL-1、TNF 等炎性介質均有不同程度升高，緩解關節內氧化應激損傷及炎性損傷，同時這些因子也啟動了機體自我修復程序，促進局部細胞膜通透性增加及離子通道的大量開放，使細胞內外離子交換過程活躍，代謝分解產物最終被清除和吸收，使 KOA 的慢性炎癥得到減輕或消退，臨床疼痛癥狀亦得到有效控制[17]。
本研究結果顯示，單純體外沖擊波或關節腔內注射 PRP 治療Ⅰ、Ⅱ級 KOA，可改善患者膝關節功能、緩解疼痛，提高患者生活質量，與上述研究報道一致。但體外沖擊波聯合關節腔內自體 PRP 注射治療后療效明顯優于單獨治療，首次治療后第 1、3、5 周 C 組疼痛及功能評分明顯優于 A、B 組。我們分析有兩方面原因：一方面，體外沖擊波能夠促進膝關節血液循環[18]，能夠更好地促進 PRP 的吸收；另一方面，體外沖擊波聯合 PRP 協同影響炎性介質的表達，從而改善炎癥癥狀。
綜上述，體外沖擊波聯合關節腔內注射自體 PRP 治療 KOA 具有協同作用，能顯著緩解疼痛、改善功能、提高患者生活質量。但本研究僅觀察了治療后 5 周效果，其遠期療效需進一步隨訪。
作者貢獻：蘇文珍負責課題設計、項目實施、數據收集整理及統計分析、文章撰寫，林永杰負責課題設計、項目實施，王國偉、耿震、王正宇、侯大龍、索貝貝負責病例收集、項目實施。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經山東省立第三醫院醫學倫理委員會批準（KYLL-2019006）。
膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種退行性疾病，多發生于中老年人群，臨床表現為膝關節腫脹、疼痛及功能障礙，嚴重影響患者日常生活。目前臨床主要采用藥物、運動干預或手術等方法治療 KOA，但由于患者年齡多偏大，常伴有諸多并發癥，無法耐受長期服藥導致的一系列副作用，臨床療效不甚理想，亟待探索新的治療方法[1]。關節穿刺注射富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是近年興起的治療手段，在治療 KOA 方面發揮了一定作用，但部分患者治療后仍感疼痛，最終選擇手術治療。體外沖擊波療法是一種非侵入性治療方法[2]，能緩解或消除 KOA 局部疼痛，具有無創、操作簡便、副作用少、治療費用低等優點[3]。基于上述研究背景，我們進行了前瞻性臨床對比研究，探討體外沖擊波聯合膝關節腔穿刺注射自體 PRP 治療 KOA 的療效及優勢，為臨床治療 KOA 提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 參照中華醫學會骨科分會制定的 KOA 診斷標準確診的單膝 KOA；② Kellgren-Lawrence（K-L）分級為Ⅰ、Ⅱ級；③ 疼痛以內側間室為重；④ 年齡>40 歲；⑤ 治療前 1 個月內未接受手術及有創操作；⑥ 能積極配合醫護人員完成治療；⑦ 患者自愿參與研究并簽訂知情同意書。排除標準：① 風濕性關節炎或類風濕性關節炎；② 伴痛風性關節炎；③ 伴損傷性膝關節病；④ 伴膝關節嚴重畸形（膝關節內、外翻畸形>5°）；⑤ 精神疾病患者。
以 2015 年 6 月—2018 年 6 月于山東省立第三醫院骨科門診治療的 KOA 患者作為研究對象，其中 180 例符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法將患者分為 3 組，每組 60 例。A 組采用膝關節腔穿刺注射自體 PRP，B 組采用體外沖擊波治療，C 組采用體外沖擊波聯合膝關節腔穿刺注射自體 PRP 治療。
1.2 一般資料
A 組：男 21 例，女 39 例；年齡 45～66 歲，平均 57.4 歲。病程 24～47 個月，平均 37.0 個月。左膝 35 例，右膝 25 例。K-L 分級：Ⅰ級 44 例，Ⅱ級 16 例。
B 組：男 20 例，女 40 例；年齡 47～68 歲，平均 58.6 歲。病程 25～45 個月，平均 35.6 個月。左膝 34 例，右膝 26 例。K-L 分級：Ⅰ級 48 例，Ⅱ級 12 例。
C 組：男 19 例，女 41 例；年齡 47～69 歲，平均 59.7 歲。病程 26～47 個月，平均 37.6 個月。左膝 32 例，右膝 28 例。K-L 分級：Ⅰ級 46 例，Ⅱ級 14 例。
3 組患者年齡、性別、病程、側別及 K-L 分級比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 治療方法
A 組：首先抽取自身肘前靜脈血 40 mL，采用梯度離心法將血液分成 3 層，底層為紅細胞，最上層上清液為乏血小板血漿，兩層交接處即 PRP。患者取坐位屈膝 90°，捫及股骨、髕骨和脛骨位置，以 3 塊骨圍成的三角間隙中心點（膝眼）為進針點。局麻下應用 5 mL 注射器于膝眼處刺入 2.0～2.5 cm，注氣無阻力、回抽無積液（如有積液可抽出）后，注射 PRP 4 mL，每周 1 次，注射 5 次為 1 個療程。
B 組：采用 MASTERPULSMP-100 型體外沖擊波治療機（STORZ 公司，瑞士）進行治療。沖擊波焦點采取 X 線片結合痛點定位，X 線片定位一般選取膝關節骨質增生部位，沖擊波焦點注意避開大血管及神經，能流密度為 0.12～0.20 mJ/mm2，每次治療沖擊 1 000～2 000 次，每周 1 次，治療 5 次為 1 個療程。
C 組：參照 A、B 組方法，先行膝關節腔穿刺注射自體 PRP，10 min 后行體外沖擊波治療，每周 1 次，治療 5 次為 1 個療程。
1.4 療效評價指標
治療前及首次治療后第 1、3、5 周，采用疼痛視覺模擬評分（VAS）、Lequesne 指數評分、美國西部 Ontario 與 McMaster 大學骨關節炎指數評分（WOMAC）及膝關節活動度評定膝關節疼痛和功能情況。由 2 名經過統一培訓人員進行療效評定，采用 Kappa 檢驗一致性，Kappa 值為 0.857 提示評價結果一致，最終取均值進行分析。
1.5 統計學方法
采用 SPSS18.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Dunnett-t 檢驗；同組治療前后比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用配對 t 檢驗；檢驗水準 α=0.05。
2 結果
3 組患者治療后膝關節疼痛緩解、關節功能恢復，第 1、3、5 周 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分及膝關節活動度與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；隨治療時間延長，VAS 評分、Lequesne 指數評分和 WOMAC 評分逐漸降低（P<0.05），但膝關節活動度各時間點間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
治療前 3 組間 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分及膝關節活動度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后第 1、3、5 周，C 組上述 3 項評分明顯優于 A、B 組，B 組優于 A 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；但 3 組間膝關節活動度差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1～4。
表1
3 組治療前后膝關節 VAS 評分比較（n=60，）
Table1.
Comparison of VAS scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, )
表2
3 組治療前后膝關節 Lequesne 指數評分比較（n=60，）
Table2.
Comparison of Lequesne Index scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, )
表3
3 組治療前后膝關節 WOMAC 評分比較（n=60，）
Table3.
Comparison of WOMAC scores between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, )
表4
3 組治療前后膝關節活動度比較（n=60，，°）
Table4.
Comparison of knee joint activity between pre- and post-treatment in 3 groups (n=60, , °)
3 討論
KOA 是以軟骨破壞、骨質增生以及關節滑膜、脂肪墊、半月板及韌帶損傷為特點的慢性骨關節病[4]，病因尚未明確，目前普遍認為是力學和生物學因素共同作用結果，其發病機制與關節軟骨、細胞外基質、軟骨下骨合成、降解紊亂以及全身或局部免疫反應有關[5]。國內流行病學資料顯示，40 歲以上人群原發性骨關節炎總體發病率為 46.3%，70 歲以上為 62.0%[6]。國外報道 75 歲以上人群中超過 80% 膝關節受累[7]。近年來，國內外發表了眾多骨關節炎治療指南，旨在緩解疼痛、阻止和延緩疾病進展、保護關節功能、提高患者生活質量。
PRP 含有豐富生長因子，包括 PDGF、TGF-β、FGF 等，這些生長因子能夠募集軟骨源性細胞刺激軟骨增生，促進軟骨基質合成[8]，并且在一定程度上對退變軟骨的局部滑膜等軟組織炎癥起到抑制作用，調節膝關節局部微環境[9]，從而改善 KOA 癥狀。大量臨床研究表明，采用 PRP 治療 K-LⅠ、Ⅱ級 KOA 可取得較好療效[10-13]。Zhang 等[14]報道 PRP 治療 K-LⅠ、Ⅱ級 KOA 療效較好，但對Ⅲ、Ⅳ級嚴重 KOA 無效。Han 等[15]比較了膝關節腔內注射 PRP 與玻璃酸鈉注射液的療效，發現 PRP 組患者 VAS 評分、Lequesne 指數評分、WOMAC 評分均顯著優于玻璃酸鈉組。目前，對于 PRP 促進軟骨損傷修復的機制尚未完全闡明，普遍觀點認為 PRP 釋放的生長因子通過跨膜受體結合到細胞膜外表面，這些跨膜受體反過來誘導內源性細胞內信號蛋白活性，引起細胞增殖、血管生成、基質形成、膠原合成等的基因序列表達，加速了軟骨修復。
膝關節疼痛的發病機制涉及關節局部問題，如滑膜炎、疼痛閾值降低和疼痛敏感等，以及中樞系統皮層反應等因素相互作用，共同影響患者疼痛感覺。體外沖擊波治療對骨關節系統的慢性炎性疾病，特別是緩解疼痛方面有良好療效。體外沖擊波鎮痛機制包括：① 作用于神經或神經細胞壓力敏感的離子通道，改變細胞膜離子流，進而改變興奮性和刺激閾，這種誘發作用與沖擊波空化作用直接相關。還有研究提示沖擊波處理后，疼痛閾值顯著增加，對疼痛有明顯抑制作用，并且沖擊波治療通過使無髓鞘 C 纖維變性、有髓感覺運動纖維無顯著變化，起到長期止痛效應[16]。② 沖擊波可造成局部微血管擴張、通透性增加、血管生長因子增加、血管內皮增生，形成新的微血管，從而改善微循環，消除致痛物質。③ 沖擊波通過反復強化刺激，重組病理反射模式，打破慢性疼痛的惡性循環，從而消除疼痛。④ 沖擊波可影響炎性介質的表達，包括 NO、血管生長因子等血管活性物質以及致痛 P 物質、IL-1、TNF 等炎性介質均有不同程度升高，緩解關節內氧化應激損傷及炎性損傷，同時這些因子也啟動了機體自我修復程序，促進局部細胞膜通透性增加及離子通道的大量開放，使細胞內外離子交換過程活躍，代謝分解產物最終被清除和吸收，使 KOA 的慢性炎癥得到減輕或消退，臨床疼痛癥狀亦得到有效控制[17]。
本研究結果顯示，單純體外沖擊波或關節腔內注射 PRP 治療Ⅰ、Ⅱ級 KOA，可改善患者膝關節功能、緩解疼痛，提高患者生活質量，與上述研究報道一致。但體外沖擊波聯合關節腔內自體 PRP 注射治療后療效明顯優于單獨治療，首次治療后第 1、3、5 周 C 組疼痛及功能評分明顯優于 A、B 組。我們分析有兩方面原因：一方面，體外沖擊波能夠促進膝關節血液循環[18]，能夠更好地促進 PRP 的吸收；另一方面，體外沖擊波聯合 PRP 協同影響炎性介質的表達，從而改善炎癥癥狀。
綜上述，體外沖擊波聯合關節腔內注射自體 PRP 治療 KOA 具有協同作用，能顯著緩解疼痛、改善功能、提高患者生活質量。但本研究僅觀察了治療后 5 周效果，其遠期療效需進一步隨訪。
作者貢獻：蘇文珍負責課題設計、項目實施、數據收集整理及統計分析、文章撰寫，林永杰負責課題設計、項目實施，王國偉、耿震、王正宇、侯大龍、索貝貝負責病例收集、項目實施。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經山東省立第三醫院醫學倫理委員會批準（KYLL-2019006）。
