引用本文： 劉倫旭, 劉成武. 微小肺癌（≤2cm）微創診治探討. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(5): 577-581. doi: 10.7507/1007-4848.20140166 復制
早發現、早診、早治是改善肺癌遠期生存的關鍵。2011年美國國家肺癌篩查研究小組發布大型隨機對照研究報告，對有高危因素的人群行低劑量CT年度篩查可使肺癌死亡率降低20%[1]。自此，低劑量CT肺癌篩查地位逐步確立。同時，伴隨著人們健康體檢意識的增強，檢出的肺部可疑小結節越來越多。但是，怎樣辨識出其中的肺癌結節并恰當處理是胸部腫瘤醫師所面臨的難題，也是爭論的焦點。隨著影像診斷技術的不斷進步，病理分型的細化，整個肺癌界對微小肺癌的臨床病理特征有了更深入的認識，微小肺癌有其獨特的影像、病理及預后特征。越來越多的學者將關注集中到了微小肺癌的診治，但對于微小肺癌，目前尚無明確的界定。結合當前研究熱點，我們在此將微小肺癌界定為≤2 cm的肺癌，并在本文中就此類微小肺癌的微創診治進行探討。
1 微小肺癌的影像、病理特征
微小肺癌具有多種不同的影像特征，其在CT上可以表現為純磨玻璃樣結節（ground glass nodule，GGN），部分實性結節（part-solid nodule，PSN）或完全實性結節（solid nodule，SN）。根據磨玻璃樣陰影（ground glass opacity，GGO）成分所占比例又可分為兩類：GGO>50%結節和GGO≤50%結節。微小肺癌的病理以非小細胞肺癌為主（腺癌居多）。國際肺癌研究學會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）于2011年聯合發布了關于肺腺癌的國際多學科分類新標準[2]。新分類標準將肺腺癌主要分為4大類：（1）浸潤前病變：不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH），原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）；（2）微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）；（3）浸潤性腺癌：貼壁為主型浸潤性腺癌（lepidic predominant invasive adenocarcinoma，LPA），腺泡為主型（acinar predominant adenocarcinoma），乳頭樣為主型（papillary predominant adenocarcinoma），微乳頭樣為主型（micropapillary predominant adenocarcinoma），實性為主型（solid predominant adenocarcinoma）；（4）其他變異型腺癌。其中最引人注目的便是以AIS的新概念取代了原來的單純型細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），以MIA取代了原來的BAC伴局灶浸潤。目前認為AAH-AIS-MIA是肺腺癌發生發展的連續過程。對于微小肺腺癌來講，其影像學表現與病理分型呈現高度一致性。研究表明，微小肺腺癌病理表現為非浸潤性或微浸潤性者在影像學上往往GGO成分較多而實體成分較少，且正電子發射體層攝影（PET）/CT標準化攝取最大值（SUVmax）越低[3]。日本臨床腫瘤研究學組開展了大型多中心前瞻性研究，發現CT上表現為腫瘤≤2 cm，且腫瘤實體成分/腫瘤（consolidation/tumor，C/T）的比例≤0.25預示著腫瘤的病理表現多為非浸潤性癌[4]。日本Tsutani等[5-6]的研究發現，若以腫瘤整體大小作為變量分析時，≤2 cm與2～3 cm腫瘤預后并無顯著差異，而腫瘤實體成分大小卻是獨立預后因素，腫瘤實體成分越小，SUVmax值越低預后越好。進一步提示對于微小肺腺癌而言，腫瘤實體成分越小預示著其惡性程度越低。此外，研究[7-10]發現，病理明確為AIS、MIA、LPA的腫瘤鮮有淋巴管、血管、胸膜浸潤，很少發生淋巴結轉移，病理分期更早，同時預后更好，是獨立預后因素，尤其是AIS、MIA，外科手術切除后5年生存率幾近100%。因此，微小肺腺癌的影像表現和其病理類型存在一定相關性，并具有各自特征，在一定程度上反映了微小肺腺癌的生物學行為，為臨床腫瘤醫師評估及制定處理方案提供了依據。
2 微小肺癌的診斷
診斷微小肺癌的病理標本來源主要分兩大類：非手術活檢和手術活檢[11]。前者主要包括痰脫落細胞檢查、纖維支氣管鏡活檢和經胸肺穿刺活檢（trans-thoracic needle biopsy，TTNB）。但對于微小肺癌來講，痰液中查到癌細胞的幾率很低。普通纖維支氣管鏡只能觀察大支氣管腔內情況，無法對支氣管腔外結節進行定位及活檢，為解決這個問題，目前已開發出多種纖維支氣管鏡定位、引導技術，如：支氣管腔內超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）、電磁導航纖維支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）、虛擬纖維支氣管鏡導航系統（virtual bronchoscopy navigation，VBN）等，這些技術提高了纖維支氣管鏡對靠近支氣管的結節活檢率。2012年的一項系統評價分析了各種纖維支氣管鏡活檢技術，對于≤2 cm的微小結節，診斷率僅有61%（54%～68%）[12]。而對于靠周邊的小結節，常用的是TTNB，研究顯示對于>1.5 cm的結節，診斷率可達90%，但對于≤1.5 cm的結節，診斷率僅有70%～82%，且TTNB并發癥發生率偏高，主要并發癥有氣胸（約15%）、出血（約1%）等[11]。無論是纖維支氣管鏡還是TTNB，確診率均偏低，因此對于臨床高度懷疑肺癌，又無手術禁忌者，可直接考慮手術切除以明確診斷，同時達到治療目的。術中可選擇直接楔形切除目標結節，或選擇空心針穿刺后送術中冰凍活檢[13]。
3 微小肺癌的微創治療
肺癌的治療包括外科手術治療和非手術治療。通常，我們在談及肺癌微創治療時，一般指的是微創外科手術治療。而更為廣義的肺癌微創治療還包括一些非手術治療方式，如：放射治療、消融治療等。
3.1 微小肺癌的微創外科治療
以胸腔鏡手術（VATS）為代表的微創手術已成為肺癌（尤其是早期肺癌）外科手術治療的推薦方式。微小肺癌更是微創手術的確定適應證。大量的研究表明肺葉切除+系統淋巴結清掃是肺癌根治的標準術式。但隨著對微小肺癌臨床病理特征認識的深入，微創外科的概念理應得到擴展及升華。微小肺癌微創手術治療，不僅體現在操作技術層面的“極致”追求（更流暢精細的操作，更少的副損傷，更少的出血，更短的手術、麻醉時間等），還應包括更加合理的切除范圍與方式（如肺葉切除、肺段切除甚至楔形切除、系統淋巴結清掃、基于肺葉特定淋巴結清掃、淋巴結采樣甚至不清掃淋巴結），切口更少而小（如正在興起的單孔胸腔鏡肺切除術），診治環節更加簡化（如肺癌微創診治一體化，利用傳統多孔胸腔鏡甚至單孔胸腔鏡技術實現同期“既診且治”），術后“快速康復”等。
對于微小肺癌，有無必要統統選擇肺葉切除，一直以來均是討論的熱點。1995年，北美肺癌研究組（LCSG）進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗，納入247例周圍型臨床分期T1N0M0的肺癌患者，隨機分為亞肺葉切除組（肺段切除和楔形切除）和肺葉切除組。結果發現亞肺葉切除組局部復發率明顯高于肺葉切除組（P=0.008），肺葉切除組5年生存率高于亞肺葉切除組（但差異無統計學意義，73% vs. 56%，P=0.06）[14]。這也是至今已有結果的唯一一個有關亞肺葉切除對比肺葉切除的隨機對照試驗，以此進一步奠定了肺葉切除是標準切除方式的地位。但該研究亦存在著很大的局限性，病例入組時間在80年代末，彼時尚缺乏更為細致的分期及精確的術前分期手段，病例選擇存在較大偏倚。此后，不少學者繼續有意識地選擇臨床分期為T1N0M0的非小細胞肺癌行亞肺葉切除，發現亞肺葉切除在局部復發及遠期生存方面與肺葉切除無明顯差異。2006年，一項日本多中心非隨機前瞻性研究對比了亞肺葉切除（肺段切除305例）和肺葉切除（262例），兩者之間無疾病生存率和總生存率方面均無差異，提示對T1N0M0，尤其是≤2 cm非小細胞肺癌，亞肺葉切除可以替代肺葉切除。此后有關亞肺葉切除和肺葉切除的爭論一直不斷。但隨著正電子發射體層攝影（PET）、縱隔鏡、支氣管內超聲（EBUS）、經食管腔內超聲等術前精確分期手段的逐步普及，在嚴格術前分期評估的基礎上，越來越多的研究支持對嚴格選擇的病例行亞肺葉切除。2012年Fan等的系統評價納入了24項相關研究，結果提示對臨床Ⅰ期（T1a、T1b、T2aN0M0）NSCLC，肺段切除與肺葉切除遠期生存相當；而對于≤2 cm者，亞肺葉切除（包括楔形切除）與肺葉切除遠期生存相當。經近年的研究，目前對于亞肺葉切除已達成一定共識，2014年NCCN指南亦推薦對滿足以下條件者可選擇行亞肺葉切除：肺功能儲備差或合并疾病多而不能耐受肺葉切除者；直徑≤2 cm周圍型結節，且滿足下列指標中至少一項者（病理為AIS，GGO≥50%，腫瘤倍增時間≥400 d），優選解剖性肺段切除。鑒于爭議尚存，全球范圍內正在進行兩項大型多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗：一是由美國國家癌癥中心牽頭，二是由日本臨床腫瘤學組和西日本腫瘤學組聯合牽頭，納入研究對象均為≤2 cm、位于肺外周三分之一且淋巴結陰性的NSCLC[15]。相信結果揭曉時，可以有一個客觀可信的結論來指導微小肺癌外科切除術式的選擇。而有關亞肺葉切除中解剖性肺段切除與楔形切除的比較，ACCP在2013年指南的討論中總結了9項回顧性研究發現，總體來講肺段切除在局部復發控制率及5年生存率方面優于楔形切除，但在更小的腫瘤中兩者差異不明顯[16]。最新的研究發現，對于≤2 cm，且GGO>50%的微小肺癌來講，楔形切除與肺段或肺葉切除在遠期生存方面無明顯差異[17]。切除范圍更小的楔形切除也有可能在微小肺癌的治療中占據一席之地。
由于絕大多數微小肺癌均未發生淋巴結轉移，且多數研究認為，對于Ⅰ期肺癌，行系統淋巴結清掃并無明顯生存獲益[16]。但同時也有研究指出，行系統淋巴結清掃并未增加并發癥發生率[18]。因此對于微小肺癌，是行系統淋巴結清掃還是僅行系統淋巴結采樣一直以來也并無定論。還有一些觀點認為，對于微小肺癌，行基于肺葉的特定淋巴結清掃已足夠[19-21]。此外，楔形切除本不是一種解剖性切除，倘若確立楔形切除在某些特定病例的地位，那對該部分患者，是否可以完全不清掃淋巴結？
至于手術入路，已有較多研究比較了開胸手術與微創手術，發現兩者預后并無明顯差別[16, 21]。隨著單孔VATS肺癌切除的興起，能實現以更少的切口、更小的胸壁創傷完成肺癌各類手術，患者術后疼痛、麻木感更輕，舒適度更高，恢復更快[22]。對于微小肺癌，要在術前明確診斷，往往存在一定難度，隨著微創外科技術的不斷精進，采取微創手術診治一體化是當前理想的選擇，同期既診且治，可簡化診治流程[13]。我們還嘗試應用單孔VATS同期手術處理雙側同時性多原發性肺癌，取得不錯效果。同時，快速康復理念的實施，包括：術后疼痛的有效管理、心肺功能的快速康復、引流管的優化管理以及飲食、體力運動和心理管理等等，給肺癌的微創外科治療錦上添花[23]。
總之，有了微創的技術儲備（VATS甚至單孔VATS），更精確的術前評估手段，以及大家對AAH-AIS-MIA等一系列肺腺癌的生物學特性的進一步認識，結合微創外科診治一體化和快速康復理念，微小肺癌選擇性個體化外科治療正迎來春天。
3.2 微小肺癌非手術治療
作為肺癌治療的方式之一，放射治療在方式方法上已有了長足的進步，更精準化的立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）相比傳統放療顯著降低了并發癥發生率，提高了治療精度、強度，在早期肺癌治療中的地位逐步提升。SBRT可避免手術相關風險，治療后恢復快，肺功能損失小。接受SBRT治療的早期肺癌人群可大致分為3類：手術禁忌者、手術高危者和手術耐受者。對于手術禁忌者，SBRT是治療首選，腫瘤局部控制率可達85%～95% [24]。對于手術高危者，2010年Crabtree等[25]對比了SBRT和手術治療具有高危手術因素Ⅰ期NSCLC的遠期療效（采用傾向性配對分析平衡兩組基線），發現兩組間3年無疾病生存率（77% vs. 86%）和總生存率（54% vs. 38%）均無顯著差異。而2013年的一項系統評價研究結果顯示，對Ⅰ期NSCLC采用SBRT和手術治療的2年生存率無顯著差異（70% vs. 68%）[26]。但目前SBRT治療肺癌存在以下問題：許多治療無病理依據，存在過度治療風險；對于早期肺癌，較短的觀察時間尚難以區分出不同治療方法的效果。目前放療只用于手術高危或禁忌患者；對于可手術患者，放療能否達到手術治療的療效尚缺乏明確的證據，已開始的3個隨機對照研究（SBRT對比手術）正在進行中（RTOG 0618、STARS、JCOG 403）[24]，期待試驗結果能提供更具價值的參考。最新興起的強子治療（hadron therapy）是一種特殊的放療方法，采用質量更大的粒子（如質子、碳粒子等）對腫瘤進行照射。相較于SBRT，強子治療能使腫瘤靶區劑量更高，劑量分布更均勻，而正常組織受照射劑量更小，因此，從理論上來講，強子治療是更優的放療方式。現有的研究結果表明，質子治療或碳粒子治療能獲得和SBRT相似的遠期療效，且嚴重并發癥發生率更低[15]。但由于其設備要求極高，且價格昂貴，目前尚未廣泛應用于臨床。
影像引導的經皮消融治療是另一大類微創治療方式。主要包括射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融術（microwave ablation，MWA）、冷凍消融術（cryoablation）等。RFA是目前應用最廣泛的消融技術，其原理是將射頻電極穿刺入腫瘤組織中，利用高頻交變電流作用使腫瘤組織局部溫度增高（達60℃以上），起到殺滅腫瘤細胞的作用。2007年12月美國FDA批準RFA可以用于肺部腫瘤的治療[27]。現有研究表明RFA一般適于≤3 cm周圍型肺癌的治療。≤2 cm肺癌采取RFA治療后，局部控制率可達90%，2年生存率可達70%左右[15, 28]。雖然在無法耐受手術的Ⅰ期NSCLC患者治療中，RFA相比SBRT在腫瘤局部控制率和遠期生存方面均稍差[29]，但RFA仍不失為微小肺癌的一種可靠治療方式。此外，MWA和冷凍消融術也可在微小肺癌的治療中取得不錯的療效，但目前應用相對較少[15]。
總之，對于微小（≤2 cm）肺癌，微創診治是趨勢與主流，應充分評估影像、病理、全身情況、經濟、心理等各方面因素而制定個體化的治療方案。對無手術禁忌者，微創外科手術治療是首選；微創診治一體化是理想的方案，同期既診且治；VATS肺葉切除+系統淋巴結采樣或清掃是標準術式；VATS亞肺葉切除（解剖性肺段切除或楔形切除）已逐漸獲得認可，但其適應證仍待進一步探索明確。對于手術高危甚至禁忌者，根治性放療或射頻消融是不錯的替代治療方式。相信正在進行的幾項大型隨機對照試驗的結果會給我們提供更加明確的指引。
早發現、早診、早治是改善肺癌遠期生存的關鍵。2011年美國國家肺癌篩查研究小組發布大型隨機對照研究報告，對有高危因素的人群行低劑量CT年度篩查可使肺癌死亡率降低20%[1]。自此，低劑量CT肺癌篩查地位逐步確立。同時，伴隨著人們健康體檢意識的增強，檢出的肺部可疑小結節越來越多。但是，怎樣辨識出其中的肺癌結節并恰當處理是胸部腫瘤醫師所面臨的難題，也是爭論的焦點。隨著影像診斷技術的不斷進步，病理分型的細化，整個肺癌界對微小肺癌的臨床病理特征有了更深入的認識，微小肺癌有其獨特的影像、病理及預后特征。越來越多的學者將關注集中到了微小肺癌的診治，但對于微小肺癌，目前尚無明確的界定。結合當前研究熱點，我們在此將微小肺癌界定為≤2 cm的肺癌，并在本文中就此類微小肺癌的微創診治進行探討。
1 微小肺癌的影像、病理特征
微小肺癌具有多種不同的影像特征，其在CT上可以表現為純磨玻璃樣結節（ground glass nodule，GGN），部分實性結節（part-solid nodule，PSN）或完全實性結節（solid nodule，SN）。根據磨玻璃樣陰影（ground glass opacity，GGO）成分所占比例又可分為兩類：GGO>50%結節和GGO≤50%結節。微小肺癌的病理以非小細胞肺癌為主（腺癌居多）。國際肺癌研究學會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）于2011年聯合發布了關于肺腺癌的國際多學科分類新標準[2]。新分類標準將肺腺癌主要分為4大類：（1）浸潤前病變：不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH），原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）；（2）微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）；（3）浸潤性腺癌：貼壁為主型浸潤性腺癌（lepidic predominant invasive adenocarcinoma，LPA），腺泡為主型（acinar predominant adenocarcinoma），乳頭樣為主型（papillary predominant adenocarcinoma），微乳頭樣為主型（micropapillary predominant adenocarcinoma），實性為主型（solid predominant adenocarcinoma）；（4）其他變異型腺癌。其中最引人注目的便是以AIS的新概念取代了原來的單純型細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），以MIA取代了原來的BAC伴局灶浸潤。目前認為AAH-AIS-MIA是肺腺癌發生發展的連續過程。對于微小肺腺癌來講，其影像學表現與病理分型呈現高度一致性。研究表明，微小肺腺癌病理表現為非浸潤性或微浸潤性者在影像學上往往GGO成分較多而實體成分較少，且正電子發射體層攝影（PET）/CT標準化攝取最大值（SUVmax）越低[3]。日本臨床腫瘤研究學組開展了大型多中心前瞻性研究，發現CT上表現為腫瘤≤2 cm，且腫瘤實體成分/腫瘤（consolidation/tumor，C/T）的比例≤0.25預示著腫瘤的病理表現多為非浸潤性癌[4]。日本Tsutani等[5-6]的研究發現，若以腫瘤整體大小作為變量分析時，≤2 cm與2～3 cm腫瘤預后并無顯著差異，而腫瘤實體成分大小卻是獨立預后因素，腫瘤實體成分越小，SUVmax值越低預后越好。進一步提示對于微小肺腺癌而言，腫瘤實體成分越小預示著其惡性程度越低。此外，研究[7-10]發現，病理明確為AIS、MIA、LPA的腫瘤鮮有淋巴管、血管、胸膜浸潤，很少發生淋巴結轉移，病理分期更早，同時預后更好，是獨立預后因素，尤其是AIS、MIA，外科手術切除后5年生存率幾近100%。因此，微小肺腺癌的影像表現和其病理類型存在一定相關性，并具有各自特征，在一定程度上反映了微小肺腺癌的生物學行為，為臨床腫瘤醫師評估及制定處理方案提供了依據。
2 微小肺癌的診斷
診斷微小肺癌的病理標本來源主要分兩大類：非手術活檢和手術活檢[11]。前者主要包括痰脫落細胞檢查、纖維支氣管鏡活檢和經胸肺穿刺活檢（trans-thoracic needle biopsy，TTNB）。但對于微小肺癌來講，痰液中查到癌細胞的幾率很低。普通纖維支氣管鏡只能觀察大支氣管腔內情況，無法對支氣管腔外結節進行定位及活檢，為解決這個問題，目前已開發出多種纖維支氣管鏡定位、引導技術，如：支氣管腔內超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）、電磁導航纖維支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）、虛擬纖維支氣管鏡導航系統（virtual bronchoscopy navigation，VBN）等，這些技術提高了纖維支氣管鏡對靠近支氣管的結節活檢率。2012年的一項系統評價分析了各種纖維支氣管鏡活檢技術，對于≤2 cm的微小結節，診斷率僅有61%（54%～68%）[12]。而對于靠周邊的小結節，常用的是TTNB，研究顯示對于>1.5 cm的結節，診斷率可達90%，但對于≤1.5 cm的結節，診斷率僅有70%～82%，且TTNB并發癥發生率偏高，主要并發癥有氣胸（約15%）、出血（約1%）等[11]。無論是纖維支氣管鏡還是TTNB，確診率均偏低，因此對于臨床高度懷疑肺癌，又無手術禁忌者，可直接考慮手術切除以明確診斷，同時達到治療目的。術中可選擇直接楔形切除目標結節，或選擇空心針穿刺后送術中冰凍活檢[13]。
3 微小肺癌的微創治療
肺癌的治療包括外科手術治療和非手術治療。通常，我們在談及肺癌微創治療時，一般指的是微創外科手術治療。而更為廣義的肺癌微創治療還包括一些非手術治療方式，如：放射治療、消融治療等。
3.1 微小肺癌的微創外科治療
以胸腔鏡手術（VATS）為代表的微創手術已成為肺癌（尤其是早期肺癌）外科手術治療的推薦方式。微小肺癌更是微創手術的確定適應證。大量的研究表明肺葉切除+系統淋巴結清掃是肺癌根治的標準術式。但隨著對微小肺癌臨床病理特征認識的深入，微創外科的概念理應得到擴展及升華。微小肺癌微創手術治療，不僅體現在操作技術層面的“極致”追求（更流暢精細的操作，更少的副損傷，更少的出血，更短的手術、麻醉時間等），還應包括更加合理的切除范圍與方式（如肺葉切除、肺段切除甚至楔形切除、系統淋巴結清掃、基于肺葉特定淋巴結清掃、淋巴結采樣甚至不清掃淋巴結），切口更少而小（如正在興起的單孔胸腔鏡肺切除術），診治環節更加簡化（如肺癌微創診治一體化，利用傳統多孔胸腔鏡甚至單孔胸腔鏡技術實現同期“既診且治”），術后“快速康復”等。
對于微小肺癌，有無必要統統選擇肺葉切除，一直以來均是討論的熱點。1995年，北美肺癌研究組（LCSG）進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗，納入247例周圍型臨床分期T1N0M0的肺癌患者，隨機分為亞肺葉切除組（肺段切除和楔形切除）和肺葉切除組。結果發現亞肺葉切除組局部復發率明顯高于肺葉切除組（P=0.008），肺葉切除組5年生存率高于亞肺葉切除組（但差異無統計學意義，73% vs. 56%，P=0.06）[14]。這也是至今已有結果的唯一一個有關亞肺葉切除對比肺葉切除的隨機對照試驗，以此進一步奠定了肺葉切除是標準切除方式的地位。但該研究亦存在著很大的局限性，病例入組時間在80年代末，彼時尚缺乏更為細致的分期及精確的術前分期手段，病例選擇存在較大偏倚。此后，不少學者繼續有意識地選擇臨床分期為T1N0M0的非小細胞肺癌行亞肺葉切除，發現亞肺葉切除在局部復發及遠期生存方面與肺葉切除無明顯差異。2006年，一項日本多中心非隨機前瞻性研究對比了亞肺葉切除（肺段切除305例）和肺葉切除（262例），兩者之間無疾病生存率和總生存率方面均無差異，提示對T1N0M0，尤其是≤2 cm非小細胞肺癌，亞肺葉切除可以替代肺葉切除。此后有關亞肺葉切除和肺葉切除的爭論一直不斷。但隨著正電子發射體層攝影（PET）、縱隔鏡、支氣管內超聲（EBUS）、經食管腔內超聲等術前精確分期手段的逐步普及，在嚴格術前分期評估的基礎上，越來越多的研究支持對嚴格選擇的病例行亞肺葉切除。2012年Fan等的系統評價納入了24項相關研究，結果提示對臨床Ⅰ期（T1a、T1b、T2aN0M0）NSCLC，肺段切除與肺葉切除遠期生存相當；而對于≤2 cm者，亞肺葉切除（包括楔形切除）與肺葉切除遠期生存相當。經近年的研究，目前對于亞肺葉切除已達成一定共識，2014年NCCN指南亦推薦對滿足以下條件者可選擇行亞肺葉切除：肺功能儲備差或合并疾病多而不能耐受肺葉切除者；直徑≤2 cm周圍型結節，且滿足下列指標中至少一項者（病理為AIS，GGO≥50%，腫瘤倍增時間≥400 d），優選解剖性肺段切除。鑒于爭議尚存，全球范圍內正在進行兩項大型多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗：一是由美國國家癌癥中心牽頭，二是由日本臨床腫瘤學組和西日本腫瘤學組聯合牽頭，納入研究對象均為≤2 cm、位于肺外周三分之一且淋巴結陰性的NSCLC[15]。相信結果揭曉時，可以有一個客觀可信的結論來指導微小肺癌外科切除術式的選擇。而有關亞肺葉切除中解剖性肺段切除與楔形切除的比較，ACCP在2013年指南的討論中總結了9項回顧性研究發現，總體來講肺段切除在局部復發控制率及5年生存率方面優于楔形切除，但在更小的腫瘤中兩者差異不明顯[16]。最新的研究發現，對于≤2 cm，且GGO>50%的微小肺癌來講，楔形切除與肺段或肺葉切除在遠期生存方面無明顯差異[17]。切除范圍更小的楔形切除也有可能在微小肺癌的治療中占據一席之地。
由于絕大多數微小肺癌均未發生淋巴結轉移，且多數研究認為，對于Ⅰ期肺癌，行系統淋巴結清掃并無明顯生存獲益[16]。但同時也有研究指出，行系統淋巴結清掃并未增加并發癥發生率[18]。因此對于微小肺癌，是行系統淋巴結清掃還是僅行系統淋巴結采樣一直以來也并無定論。還有一些觀點認為，對于微小肺癌，行基于肺葉的特定淋巴結清掃已足夠[19-21]。此外，楔形切除本不是一種解剖性切除，倘若確立楔形切除在某些特定病例的地位，那對該部分患者，是否可以完全不清掃淋巴結？
至于手術入路，已有較多研究比較了開胸手術與微創手術，發現兩者預后并無明顯差別[16, 21]。隨著單孔VATS肺癌切除的興起，能實現以更少的切口、更小的胸壁創傷完成肺癌各類手術，患者術后疼痛、麻木感更輕，舒適度更高，恢復更快[22]。對于微小肺癌，要在術前明確診斷，往往存在一定難度，隨著微創外科技術的不斷精進，采取微創手術診治一體化是當前理想的選擇，同期既診且治，可簡化診治流程[13]。我們還嘗試應用單孔VATS同期手術處理雙側同時性多原發性肺癌，取得不錯效果。同時，快速康復理念的實施，包括：術后疼痛的有效管理、心肺功能的快速康復、引流管的優化管理以及飲食、體力運動和心理管理等等，給肺癌的微創外科治療錦上添花[23]。
總之，有了微創的技術儲備（VATS甚至單孔VATS），更精確的術前評估手段，以及大家對AAH-AIS-MIA等一系列肺腺癌的生物學特性的進一步認識，結合微創外科診治一體化和快速康復理念，微小肺癌選擇性個體化外科治療正迎來春天。
3.2 微小肺癌非手術治療
作為肺癌治療的方式之一，放射治療在方式方法上已有了長足的進步，更精準化的立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）相比傳統放療顯著降低了并發癥發生率，提高了治療精度、強度，在早期肺癌治療中的地位逐步提升。SBRT可避免手術相關風險，治療后恢復快，肺功能損失小。接受SBRT治療的早期肺癌人群可大致分為3類：手術禁忌者、手術高危者和手術耐受者。對于手術禁忌者，SBRT是治療首選，腫瘤局部控制率可達85%～95% [24]。對于手術高危者，2010年Crabtree等[25]對比了SBRT和手術治療具有高危手術因素Ⅰ期NSCLC的遠期療效（采用傾向性配對分析平衡兩組基線），發現兩組間3年無疾病生存率（77% vs. 86%）和總生存率（54% vs. 38%）均無顯著差異。而2013年的一項系統評價研究結果顯示，對Ⅰ期NSCLC采用SBRT和手術治療的2年生存率無顯著差異（70% vs. 68%）[26]。但目前SBRT治療肺癌存在以下問題：許多治療無病理依據，存在過度治療風險；對于早期肺癌，較短的觀察時間尚難以區分出不同治療方法的效果。目前放療只用于手術高危或禁忌患者；對于可手術患者，放療能否達到手術治療的療效尚缺乏明確的證據，已開始的3個隨機對照研究（SBRT對比手術）正在進行中（RTOG 0618、STARS、JCOG 403）[24]，期待試驗結果能提供更具價值的參考。最新興起的強子治療（hadron therapy）是一種特殊的放療方法，采用質量更大的粒子（如質子、碳粒子等）對腫瘤進行照射。相較于SBRT，強子治療能使腫瘤靶區劑量更高，劑量分布更均勻，而正常組織受照射劑量更小，因此，從理論上來講，強子治療是更優的放療方式。現有的研究結果表明，質子治療或碳粒子治療能獲得和SBRT相似的遠期療效，且嚴重并發癥發生率更低[15]。但由于其設備要求極高，且價格昂貴，目前尚未廣泛應用于臨床。
影像引導的經皮消融治療是另一大類微創治療方式。主要包括射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融術（microwave ablation，MWA）、冷凍消融術（cryoablation）等。RFA是目前應用最廣泛的消融技術，其原理是將射頻電極穿刺入腫瘤組織中，利用高頻交變電流作用使腫瘤組織局部溫度增高（達60℃以上），起到殺滅腫瘤細胞的作用。2007年12月美國FDA批準RFA可以用于肺部腫瘤的治療[27]。現有研究表明RFA一般適于≤3 cm周圍型肺癌的治療。≤2 cm肺癌采取RFA治療后，局部控制率可達90%，2年生存率可達70%左右[15, 28]。雖然在無法耐受手術的Ⅰ期NSCLC患者治療中，RFA相比SBRT在腫瘤局部控制率和遠期生存方面均稍差[29]，但RFA仍不失為微小肺癌的一種可靠治療方式。此外，MWA和冷凍消融術也可在微小肺癌的治療中取得不錯的療效，但目前應用相對較少[15]。
總之，對于微小（≤2 cm）肺癌，微創診治是趨勢與主流，應充分評估影像、病理、全身情況、經濟、心理等各方面因素而制定個體化的治療方案。對無手術禁忌者，微創外科手術治療是首選；微創診治一體化是理想的方案，同期既診且治；VATS肺葉切除+系統淋巴結采樣或清掃是標準術式；VATS亞肺葉切除（解剖性肺段切除或楔形切除）已逐漸獲得認可，但其適應證仍待進一步探索明確。對于手術高危甚至禁忌者，根治性放療或射頻消融是不錯的替代治療方式。相信正在進行的幾項大型隨機對照試驗的結果會給我們提供更加明確的指引。