引用本文： 汪進益, 洪暄, 劉剛, 陳國涵, 李欽傳, 劉中民. 非計劃性局部進展期肺癌擴大指征手術的回顧性分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(11): 1064-1066. doi: 10.7507/1007-4848.20150263 復制
隨著人們生活水平的提高，健康體檢逐漸成為一種早期疾病防治的有效方式，臨床上發現瘤體較大、侵及周圍組織器官（T3或T4）而無遠處（M1）或區域外淋巴結（N3）轉移的局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）較為常見，約占新確診非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的1/3以上[1]。迄今為止，LA-NSCLC的治療仍存在較大爭議[2]。完全根治性切除術是當前治療NSCLC首選且最為有效的方法，然而對LA-NSCLC患者實施手術較為復雜，難度大，術后并發癥發生率高，長期以來LA-NSCLC患者被認為是外科手術的相對禁忌證，主張對這部分患者以放療和化療為主，但非手術治療的效果不盡人意[3]。隨著外科理論與技術在肺外科的應用和發展，對部分經嚴格選擇的T4和/或N2-3 /LA-NSCLC患者實施肺癌擴大指征手術（extended resection indication，ERI）可取得較好的近期和遠期療效[4-6]。ERI是在常規肺癌外科治療的基礎上，切除原發腫瘤及其相鄰器官受侵部分并加以修復、重建或置換[7]。但并非所有LA-NSCLC患者均適合這類ERI手術，目前并沒有標準統一的指導性意見，這就需要更多的實踐來積累總結經驗。有鑒于此，本研究通過回顧性分析同濟大學附屬東方醫院胸外科2008年至2012年非計劃性實施ERI手術治療LA-NSCLC患者的臨床資料，總結其臨床經驗供同行參考。
1 臨床資料與方法
1.1 一般資料
全組14例，其中男9例、女5例，年齡30～67 （59.5±6.1） 歲。所有病例術前均經胸部影像學和纖維支氣管鏡等診斷為NSCLC，病變局部侵犯較廣（T3或T4）而無區域外淋巴結（N3）侵潤；縱隔淋巴結腫大的評價為CT掃描直徑＞10 mm者視為陽性；并經頭顱MRI/MR血管造影、骨掃描ECT及腹部B超/CT等檢查排除遠處轉移（M1）。臨床分期Ⅲ期為T3-4N0-3M0。經過詳細心肺肝腎功能評估確定可以耐受手術，排除其他手術禁忌證，術前充分評估患者的手術風險/獲益比（the risk/benefit of operation），并書面告知患方同意簽字。
1.2 手術方法
遵循腫瘤外科手術學原則，對本組患者實施肺葉切除及淋巴結清掃術。其中2例肺癌瘤體局部侵及胸壁，但無遠處轉移、鎖骨上或對側淋巴結轉移，亦無惡性胸水，對其實施手術切除肺葉和超過受累肋骨上下各1根正常肋骨，距前后緣5.0 cm以上，連同肋骨、胸膜、肋間肌和淺層胸壁肌肉一并切除，并重建胸壁的穩定性。對1例肺癌侵犯胸主動脈壁患者實施肺葉切除和體外循環左心轉流下胸主動脈節段切除和人造血管置換[8]。合并上腔靜脈綜合征者3例，對其中2例侵犯上腔靜脈較小（＜1/3周徑）患者部分肝素化后，心耳鉗鉗夾側壁，留出足夠正常管壁作直接縫合或自體奇靜脈補片連續縫合；對另1例侵犯面積較大（＞1/3周徑）而無法鉗夾側壁者行人工血管腔靜脈置換術。術前CT/磁共振成像（MRI）提示腫瘤侵犯胸椎體及附件者1例，對其實施后正中切口椎板切除減壓后，改經后外切口行肺葉切除術。對1例肺癌侵犯肺靜脈、左心房伴左心房癌栓形成并有嚴重冠狀動脈病變患者，實施體外循環下擴大左心房切除術，同期行冠狀動脈旁路移植術[8]。2例Pancoast's腫瘤患者行En-bloc切除術。此外，實施袖形肺葉切除隆突成形術3例，術后Pearson固定2周；對1例腫瘤侵犯主支氣管患者實施了右肺上葉袖切及肺動脈袖切成形術。
1.3 輔助治療
術后病理分型鱗癌7例、腺癌4例、鱗腺癌1例、腺樣囊性癌2例。病理分期（p-TNM）均為Ⅲ B期：T4N0M0為3例，T4N1M0為2例，T4N2M0為8例，T4N3M0為1例。根據病理分期給予術后輔助化療4～6個周期，切端陽性者1例加以輔助放療；另有1例未知原因未完成輔助治療。
1.4 隨訪方法
通過病史資料、門診復查和信訪、電話詢問等方式對這組患者進行隨訪。本組患者在術后第l年、第2年和第3年內每3個月作1次系統的全面檢查，包括胸部、腹部和頭部CT，全身同位素骨掃描和細胞免疫功能測定，以便發現或/和排除肺癌的復發轉移，采取相應的治療措施。對其中完全失訪病例及非腫瘤死亡患者按統計分析要求列為截尾數據處理。
2 結果
2.1 手術結果
本組患者無圍手術期死亡病例。術后發生并發癥3例，其中呼吸衰竭2例，吻合口狹窄1例。術后氣管插管時間0～6 d，中位數為1 d，其中有2例再插管，系因痰液阻塞或并發縱隔感染所致。術后發生輕度腦梗死1例，但不需要進一步治療；術后心血管并發癥4例，經抗心律失常藥物或兒茶酚胺而成功糾治；術后喉返神經麻痹1例，經耳鼻咽喉科、中醫科等協助診療，后經中醫針灸治療后好轉。
2.2 隨訪結果
本組全部病例術后均接受了長期隨訪，隨訪資料完整。在隨訪期間，6例因肺癌復發死亡，中位生存期為18.5個月（范圍7～48個月），其中局部復發4例，遠處轉移2例。l例患者術后3個月死于吸入性肺炎（沒有證據顯示系局部復發）。4例患者至2013年9月仍存活，其中2例于術后隨訪37個月和41個月發現縱隔淋巴結復發征象。另有3例術后隨訪至2013年9月未滿1年仍存活（仍在隨訪中）。
3 討論
肺癌發病率日益上升，目前，我國肺癌的診療水平幾乎已趕上發達國家，但肺癌在我國已占惡性腫瘤發病率及死亡率的第1位，究其原因主要是因為大多患者在確診時已到了中晚期。因此，探尋這類肺癌患者的有效治療模式具有十分重要的臨床意義。有研究報道對侵及部分大血管和心臟的LA-NSCLC患者，以手術為主的綜合治療可延長患者生存率，并提高其生活質量[9-10]。我們前期也曾報道肺癌根治性切除聯合同期完成心臟手術是安全有效的治療方法[8]。目前肺癌多學科綜合治療正成為臨床研究的熱點，但外科治療依舊是肺癌治療的基石，也是對僅侵犯鄰近組織器官而無遠處轉移LA-NSCLC患者的主要治療手段之一[11]。在繼續積極倡導肺癌外科手術規范化的同時，隨著綜合治療手段的豐富和進步，個體化治療也越來越重要。
綜合分析國內外文獻，影響LA-NSCLC患者接受ERI治療預后的重要因素包括受侵器官的情況、淋巴結轉移的程度、是否完全手術切除、肺癌的病理類型以及綜合治療的應用情況等[12-13]。其中縱隔淋巴結轉移是預后差的獨立因素[11, 14-15]，而手術能否完全無瘤性切除（以術后病理為依據）則是影響遠期療效的主要因素[14]。本研究也得到類似的結果：Ⅲ B期可切除T4患者的預后比N3佳，因為單純T4僅涉及局部侵犯，可通過手術治療達到腫瘤完全切除的目的[15]。本組有1例患者術后最終病理證實N3陽性（與術前臨床分期有別），當轉移的縱隔淋巴結侵及周圍組織器官時，由于手術后血行轉移的發生率較高，即使經過細致的系統淋巴結清掃，也不應視為完全切除手術，而為姑息性手術[16]。因此，我們的臨床經驗是對腫瘤與大血管、縱隔器官毗鄰關系做出準確地判斷很有必要（尤為重視排除N3），術前應基本保證手術可以達到根治目的[11]。但是，LA-NSCLC患者術前不能完全排除全身亞臨床轉移或微轉移的存在，因此對可選擇LA-NSCLC患者實施ERI治療后，仍需輔以包括放/化療在內的綜合治療，以提高此類患者的生存率[17]。本研究初步證實LA-NSCLC患者綜合治療中加入手術的重要性，可使部分亞群患者獲益。
肺癌ERI治療并非適合所有LA-NSCLC患者，要達到理想的治療效果，掌握好手術時機是保證手術安全及效果的前提。目前部分學者主張對此類患者先行術前新輔助放/化療后再手術[18]，依據是新輔助放療或同步放化療能提高這類患者的手術切除率和局部控制率[19]。但新輔助治療在一定程度上有增加圍手術期并發癥（如支氣管殘端瘺和膿胸）與死亡率的風險[20-21]，且總生存率并未提高[22]。因此，新輔助治療對這類患者的療效值得商榷。筆者認為，新輔助治療對部分可切除的LA-NSCLC患者體質影響較大，可引起機體免疫功能下降，直接干擾手術的如期進行。我們的經驗是對經慎重選擇的LA-NSCLC患者應該積極采取手術治療，在根治性切除腫瘤的同時最大程度保留肺功能[23]；而對于因縱隔淋巴結轉移侵及心臟、大血管、氣管隆凸或食管者，不宜首選行擴大切除；但對有嚴重并發癥（如肺內嚴重感染、出血、不張或上腔靜脈綜合征等）患者，ERI即使無法達到完全切除腫瘤的目的，也可起姑息減輕癥狀的作用，從而為其他多學科的綜合治療提供條件。此外，患者就診時要求解除癥狀的愿望非常強烈，實施擴大切除手術后臨床癥狀基本消失，生活質量明顯改善，絕大部分患者對此非常滿意，這也為下一步繼續治療創造了條件[24]。
隨著人們生活水平的提高，健康體檢逐漸成為一種早期疾病防治的有效方式，臨床上發現瘤體較大、侵及周圍組織器官（T3或T4）而無遠處（M1）或區域外淋巴結（N3）轉移的局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）較為常見，約占新確診非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的1/3以上[1]。迄今為止，LA-NSCLC的治療仍存在較大爭議[2]。完全根治性切除術是當前治療NSCLC首選且最為有效的方法，然而對LA-NSCLC患者實施手術較為復雜，難度大，術后并發癥發生率高，長期以來LA-NSCLC患者被認為是外科手術的相對禁忌證，主張對這部分患者以放療和化療為主，但非手術治療的效果不盡人意[3]。隨著外科理論與技術在肺外科的應用和發展，對部分經嚴格選擇的T4和/或N2-3 /LA-NSCLC患者實施肺癌擴大指征手術（extended resection indication，ERI）可取得較好的近期和遠期療效[4-6]。ERI是在常規肺癌外科治療的基礎上，切除原發腫瘤及其相鄰器官受侵部分并加以修復、重建或置換[7]。但并非所有LA-NSCLC患者均適合這類ERI手術，目前并沒有標準統一的指導性意見，這就需要更多的實踐來積累總結經驗。有鑒于此，本研究通過回顧性分析同濟大學附屬東方醫院胸外科2008年至2012年非計劃性實施ERI手術治療LA-NSCLC患者的臨床資料，總結其臨床經驗供同行參考。
1 臨床資料與方法
1.1 一般資料
全組14例，其中男9例、女5例，年齡30～67 （59.5±6.1） 歲。所有病例術前均經胸部影像學和纖維支氣管鏡等診斷為NSCLC，病變局部侵犯較廣（T3或T4）而無區域外淋巴結（N3）侵潤；縱隔淋巴結腫大的評價為CT掃描直徑＞10 mm者視為陽性；并經頭顱MRI/MR血管造影、骨掃描ECT及腹部B超/CT等檢查排除遠處轉移（M1）。臨床分期Ⅲ期為T3-4N0-3M0。經過詳細心肺肝腎功能評估確定可以耐受手術，排除其他手術禁忌證，術前充分評估患者的手術風險/獲益比（the risk/benefit of operation），并書面告知患方同意簽字。
1.2 手術方法
遵循腫瘤外科手術學原則，對本組患者實施肺葉切除及淋巴結清掃術。其中2例肺癌瘤體局部侵及胸壁，但無遠處轉移、鎖骨上或對側淋巴結轉移，亦無惡性胸水，對其實施手術切除肺葉和超過受累肋骨上下各1根正常肋骨，距前后緣5.0 cm以上，連同肋骨、胸膜、肋間肌和淺層胸壁肌肉一并切除，并重建胸壁的穩定性。對1例肺癌侵犯胸主動脈壁患者實施肺葉切除和體外循環左心轉流下胸主動脈節段切除和人造血管置換[8]。合并上腔靜脈綜合征者3例，對其中2例侵犯上腔靜脈較小（＜1/3周徑）患者部分肝素化后，心耳鉗鉗夾側壁，留出足夠正常管壁作直接縫合或自體奇靜脈補片連續縫合；對另1例侵犯面積較大（＞1/3周徑）而無法鉗夾側壁者行人工血管腔靜脈置換術。術前CT/磁共振成像（MRI）提示腫瘤侵犯胸椎體及附件者1例，對其實施后正中切口椎板切除減壓后，改經后外切口行肺葉切除術。對1例肺癌侵犯肺靜脈、左心房伴左心房癌栓形成并有嚴重冠狀動脈病變患者，實施體外循環下擴大左心房切除術，同期行冠狀動脈旁路移植術[8]。2例Pancoast's腫瘤患者行En-bloc切除術。此外，實施袖形肺葉切除隆突成形術3例，術后Pearson固定2周；對1例腫瘤侵犯主支氣管患者實施了右肺上葉袖切及肺動脈袖切成形術。
1.3 輔助治療
術后病理分型鱗癌7例、腺癌4例、鱗腺癌1例、腺樣囊性癌2例。病理分期（p-TNM）均為Ⅲ B期：T4N0M0為3例，T4N1M0為2例，T4N2M0為8例，T4N3M0為1例。根據病理分期給予術后輔助化療4～6個周期，切端陽性者1例加以輔助放療；另有1例未知原因未完成輔助治療。
1.4 隨訪方法
通過病史資料、門診復查和信訪、電話詢問等方式對這組患者進行隨訪。本組患者在術后第l年、第2年和第3年內每3個月作1次系統的全面檢查，包括胸部、腹部和頭部CT，全身同位素骨掃描和細胞免疫功能測定，以便發現或/和排除肺癌的復發轉移，采取相應的治療措施。對其中完全失訪病例及非腫瘤死亡患者按統計分析要求列為截尾數據處理。
2 結果
2.1 手術結果
本組患者無圍手術期死亡病例。術后發生并發癥3例，其中呼吸衰竭2例，吻合口狹窄1例。術后氣管插管時間0～6 d，中位數為1 d，其中有2例再插管，系因痰液阻塞或并發縱隔感染所致。術后發生輕度腦梗死1例，但不需要進一步治療；術后心血管并發癥4例，經抗心律失常藥物或兒茶酚胺而成功糾治；術后喉返神經麻痹1例，經耳鼻咽喉科、中醫科等協助診療，后經中醫針灸治療后好轉。
2.2 隨訪結果
本組全部病例術后均接受了長期隨訪，隨訪資料完整。在隨訪期間，6例因肺癌復發死亡，中位生存期為18.5個月（范圍7～48個月），其中局部復發4例，遠處轉移2例。l例患者術后3個月死于吸入性肺炎（沒有證據顯示系局部復發）。4例患者至2013年9月仍存活，其中2例于術后隨訪37個月和41個月發現縱隔淋巴結復發征象。另有3例術后隨訪至2013年9月未滿1年仍存活（仍在隨訪中）。
3 討論
肺癌發病率日益上升，目前，我國肺癌的診療水平幾乎已趕上發達國家，但肺癌在我國已占惡性腫瘤發病率及死亡率的第1位，究其原因主要是因為大多患者在確診時已到了中晚期。因此，探尋這類肺癌患者的有效治療模式具有十分重要的臨床意義。有研究報道對侵及部分大血管和心臟的LA-NSCLC患者，以手術為主的綜合治療可延長患者生存率，并提高其生活質量[9-10]。我們前期也曾報道肺癌根治性切除聯合同期完成心臟手術是安全有效的治療方法[8]。目前肺癌多學科綜合治療正成為臨床研究的熱點，但外科治療依舊是肺癌治療的基石，也是對僅侵犯鄰近組織器官而無遠處轉移LA-NSCLC患者的主要治療手段之一[11]。在繼續積極倡導肺癌外科手術規范化的同時，隨著綜合治療手段的豐富和進步，個體化治療也越來越重要。
綜合分析國內外文獻，影響LA-NSCLC患者接受ERI治療預后的重要因素包括受侵器官的情況、淋巴結轉移的程度、是否完全手術切除、肺癌的病理類型以及綜合治療的應用情況等[12-13]。其中縱隔淋巴結轉移是預后差的獨立因素[11, 14-15]，而手術能否完全無瘤性切除（以術后病理為依據）則是影響遠期療效的主要因素[14]。本研究也得到類似的結果：Ⅲ B期可切除T4患者的預后比N3佳，因為單純T4僅涉及局部侵犯，可通過手術治療達到腫瘤完全切除的目的[15]。本組有1例患者術后最終病理證實N3陽性（與術前臨床分期有別），當轉移的縱隔淋巴結侵及周圍組織器官時，由于手術后血行轉移的發生率較高，即使經過細致的系統淋巴結清掃，也不應視為完全切除手術，而為姑息性手術[16]。因此，我們的臨床經驗是對腫瘤與大血管、縱隔器官毗鄰關系做出準確地判斷很有必要（尤為重視排除N3），術前應基本保證手術可以達到根治目的[11]。但是，LA-NSCLC患者術前不能完全排除全身亞臨床轉移或微轉移的存在，因此對可選擇LA-NSCLC患者實施ERI治療后，仍需輔以包括放/化療在內的綜合治療，以提高此類患者的生存率[17]。本研究初步證實LA-NSCLC患者綜合治療中加入手術的重要性，可使部分亞群患者獲益。
肺癌ERI治療并非適合所有LA-NSCLC患者，要達到理想的治療效果，掌握好手術時機是保證手術安全及效果的前提。目前部分學者主張對此類患者先行術前新輔助放/化療后再手術[18]，依據是新輔助放療或同步放化療能提高這類患者的手術切除率和局部控制率[19]。但新輔助治療在一定程度上有增加圍手術期并發癥（如支氣管殘端瘺和膿胸）與死亡率的風險[20-21]，且總生存率并未提高[22]。因此，新輔助治療對這類患者的療效值得商榷。筆者認為，新輔助治療對部分可切除的LA-NSCLC患者體質影響較大，可引起機體免疫功能下降，直接干擾手術的如期進行。我們的經驗是對經慎重選擇的LA-NSCLC患者應該積極采取手術治療，在根治性切除腫瘤的同時最大程度保留肺功能[23]；而對于因縱隔淋巴結轉移侵及心臟、大血管、氣管隆凸或食管者，不宜首選行擴大切除；但對有嚴重并發癥（如肺內嚴重感染、出血、不張或上腔靜脈綜合征等）患者，ERI即使無法達到完全切除腫瘤的目的，也可起姑息減輕癥狀的作用，從而為其他多學科的綜合治療提供條件。此外，患者就診時要求解除癥狀的愿望非常強烈，實施擴大切除手術后臨床癥狀基本消失，生活質量明顯改善，絕大部分患者對此非常滿意，這也為下一步繼續治療創造了條件[24]。