近年來，隨著心臟外科技術的發展與成熟，先天性心臟病患兒逐漸趨向低齡化、復雜化、危重化。在成功的外科糾治后，圍術期的心肌損傷仍然是患兒術后死亡的最常見原因[1]。其中，未成熟心肌肌質網疏松、線粒體數量質量不足、順應性差、交感神經纖維發育欠佳，同時對于腎上腺素等正性肌力藥物敏感性降低，這些特點對于新生兒心臟外科手術的術中心肌保護提出了更高的要求。
心肌保護液作為術中心肌保護的重要一環，對于術中保護心肌結構、功能及代謝具有重要作用。雖然心肌保護液取得了巨大的進展并趨于成熟，但是，在新生兒心臟外科領域，仍有許多問題亟待解決，需要不斷優化及創新目前的心肌保護策略。del Nido心肌保護液針對未成熟心肌研發，在各類簡單或復雜的先天性心臟病手術中均表現出良好的心肌保護作用，且在國內外的各種先天性心臟病外科手術中廣泛使用[2]。del Ndio保護液一次灌注可維持90～120 min的心肌保護效果，但在完全性大動脈轉位（complete transposition of the great arteries，TGA）手術中，若在冠狀動脈（冠脈）移植過程中進行重復灌注，可能會增加冠脈損傷以及心肌保護不良的風險[3-4]。
組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）保護液多用于成人心臟外科手術，一次灌注可以維持180 min的心肌保護效果。近年來，HTK保護液在先天性心臟病外科手術實踐中逐步展開應用，并且在絕大多數先心外科手術中，可以避免術中重復灌注[5-6]。但是，HTK保護液對于新生兒紫紺型心臟病是否能提供安全有效的心肌保護作用，目前仍存有爭議。
本研究回顧性分析了新生兒TGA應用兩種不同保護液的心肌保護效果，以探究HTK保護液與del Nido保護液對于新生兒紫紺型先天性心臟病的保護效果差異。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2014—2020年，由上海兒童醫學中心連續收治的TGA新生兒患兒（年齡≤28 d）作為研究對象。納入標準：（1）心臟彩色超聲診斷為TGA；（2）可合并室間隔缺損，房間隔缺損以及動脈導管未閉等簡單心血管畸形；（3）首次院內行大動脈轉位調轉術（arterial switch operation，ASO）；（4）手術年齡≤28 d。排除標準：（1）二次手術或姑息手術；（2）合并主動脈弓縮窄、肺靜脈異位引流、左心發育不良綜合征等其它復雜畸形。
根據術中保護液類型，基于體重、身長、年齡、冠脈畸形、合并心內畸形，進行1∶1傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），使用鄰近匹配算法，卡鉗值設置為0.02。匹配前共納入208例患兒，HTK組177例，del Nido組31例。匹配后共納入54例患兒，兩組各27例。
正性肌力藥物評分（inotropic score，IS）=多巴胺［μg/（kg·min）］×1+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］×1+腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+米力農［μg/（kg·min）］×10+血管升壓素［U/（kg·min）］×10 000。
1.2 保護液和灌注方法
所有病例使用標準化的體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）建立流程。使用新鮮血液啟動，可含有或無晶體、纖溶酶A、肝素、甘露醇和碳酸氫鈉。所有手術均行標準正中胸骨劈開術。以3～4 mg/kg予肝素，在活化凝血時間（activated clotting time，ACT）>480 s后開始CPB。CPB的流速為150～200 mL/（kg·min）。CPB啟動后立即進行系統性降溫，降溫速率為每分鐘1℃，最終降至目標溫度。CPB過程中維持HCT于25%～30%，必要時補充血液，改良超濾完成后HCT達到35%。
在升主動脈阻斷后，HTK組于主動脈根部順行灌注HTK保護液，在4～8℃下，以總量約50 mL/kg灌注，給藥維持6 min左右，灌注時注意打開右心房吸引出保護液，避免保護液回流入儲血瓶。del Nido組于主動脈根部順心灌注保護液，以60～100 mm Hg灌注壓，在4℃下，首次灌注劑量為20 mL/kg給完單劑。當術中出現明顯電活動時，再次給予先前一半劑量。
HTK保護液（Custodiol? ）為晶體保護液。其中有15 mmol/L鈉離子、9 mmol/L鉀離子、4 mmol/L 鎂離子、0.015 mmol/L鈣離子、98 mmol/L組氨酸、2 mmol/L色氨酸、1 mmol/L 酮戊二酸以及30 mmol/L甘露醇。Del Ndio保護液為4∶1含血保護液，由1份血液，4份基礎液構成，其中有勃脈力電解質1L、16.3 mL 20%甘露醇、4 mL 50%硫酸鎂、13 mL 8.4%碳酸氫鈉、13 mL 2mEq/mL氯化鉀、13 mL 1%利多卡因。
1.3 手術方法
所有病例均使用標準化正中開胸流程。氣-靜聯合麻醉下，胸骨正中切口，鋸開胸骨，留取心包，戊二醛固定備用。右心耳和升主動脈縫合包線，經右心耳注入肝素，升主動脈和右心耳分別插管，建立CPB。在CPB平行循環下，下腔插管，置上下腔控制帶。阻斷升主動脈，根部注入心肌保護液，心臟停跳。通過標準冠脈移植、大動脈調換和Lecompte換位完成ASO。
1.4 主要結局與次要結局
本研究主要終點定義為：術后3 d的N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和院內死亡率。本研究的次要終點定義為：ICU滯留時間、氣管插管時間及住院時間等。
1.5 統計學分析
本研究使用SPSS 26.0統計學軟件進行結果統計分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經上海兒童醫學中心倫理委員會批準（SCMCIRB-W2021048），同時在中國臨床研究試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR2100051232。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究匹配前共有208例患兒，平均手術年齡為8.5 d，平均體重為3.3 kg。所有患兒術前平均動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）為72.6%，術前平均紅細胞比容（hematocrit，Hct）為40.4%。其中，HTK組177例，del Nido組31例。通過PSM匹配后，最終納入54例患兒，兩組各27例。兩組患兒在術前年齡、體重、合并心內畸形類型、冠脈畸形類型、SaO2、Hct、LVEF、NT-proBNP、cTnI方面差異均無統計學意義；見表1。
表1
匹配前后患者一般臨床資料［例/例（%）/
］
2.2 圍術期結果
術中HTK組與del Nido組在CPB時間、阻斷時間、CPB溫度方面差異均無統計學意義（P>0.05）。HTK組保護液灌注總量比del Nido組多，差異有統計學意義［（237.5±72.9）mL vs.（113.2±78.1）mL，P<0.05］。del Nido組保護液灌注次數顯著多于HTK組［（1.2±0.6）次vs.（1.0±0.0）次，P=0.043］。所有患兒術后均自動復跳；見表2。
表2
圍術期臨床資料［例（%）/
］
術后HTK組有112例（63.3%）選擇延遲關胸，del Nido組有15例（48.4%）。兩組患者ICU滯留時間、氣管插管維持時間、住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組在術后心律失常發生率、低心排血量綜合征發生率、院內死亡率以及術后3 d正性肌力藥物評分上差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
術后心功能方面，LVEF在術后第1 d、第2 d和第3 d差異均無統計學意義（P>0.05）。術后心肌損傷方面，兩組患兒在術后第1 d、第2 d和第3 d的NT-proBNP和cTnI指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
術后心功能和心肌損傷指標比較（
）
3 討論
本研究發現HTK保護液與del Nido保護液在術后3 d的IS、LVEF、NT-proBNP、cTnI指標差異沒有統計學意義，術后ICU滯留時間、氣管插管時間、住院時間、院內死亡率差異也無統計學意義。研究結果顯示，HTK保護液與del Nido保護液在新生兒TGA手術中，兩者均可提供安全有效的心肌保護效果。
TGA作為一種復雜、危重的先天性心臟病，絕大部分患兒需要在新生兒期進行手術干預。新生兒心肌為未成熟狀態，表現為肌質網疏松、線粒體數量質和量不足、順應性差、交感神經纖維發育欠佳，同時對于腎上腺素等正性肌力藥物敏感性降低。而在以TGA為代表的紫紺型先天性心臟病中，慢性缺氧會引起脂肪酸代謝下降，葡萄糖代謝增強，線粒體氧化呼吸鏈能力下調，而這無疑更加重了未成熟心肌的代謝負擔[7]。
在各類動物實驗中，相較于成熟心肌，未成熟心肌都表現出更強的缺血耐受性。然而，在小兒心臟外科的臨床實踐中，未成熟心肌卻表現出更容易遭受缺血-再灌注損傷。這是因為，在動物實驗中，均采取的是健康心臟的缺血耐受性評估[1]。但是，在合并各種心內畸形的新生兒中，這些病理狀態會嚴重損害患兒的缺血耐受性[8]。同時，紫紺型先天性心臟病會引起代謝底物耗竭以及代謝紊亂，從而進一步降低缺血耐受性[9]。
目前對于新生兒紫紺型先天性心臟病，如何選擇保護液的類型或添加劑、灌注方式、灌注壓力、灌注溫度以及預處理方式等，仍存有爭議。Talwar等[5]的研究顯示，del Nido對法洛氏四聯癥兒童的心肌保護效果優于HTK保護液。但Perez-Andreu等[10]的研究顯示，在TGA新生兒患者中，HTK保護液心肌保護效果優于冷含血保護液。Talwar等的研究人群為<12歲的所有人群，而Perez-Andreu等的研究是傳統冷含血保護液，并非del Nido保護液。因此，本研究完善了del Nido與HTK保護液對于新生兒紫紺型先心病外科手術的心肌保護效果研究。
近年來，成人與兒童心肌保護液的使用逐漸交叉，del Nido保護液使用人群逐漸高齡化，而HTK保護液使用人群逐漸低齡化，甚至在新生兒的心臟外科手術中逐步開展使用。而近年來，我科對于新生兒的復雜先心手術，HTK保護液的使用逐漸增加，甚至超過del Nido保護液的使用比例。目前對于新生兒紫紺型先天性心臟病，最佳心肌保護策略仍有爭議，各家機構的心肌保護策略以及心肌保護液類型、成分也均有較大異質性。
HTK保護液是一種晶體保護液，由德國哥廷根大學的生理系Bretschneider教授研發，一次灌注，可維持心臟180 min的保護效果，可避免術中重復灌注，在各類心外科疾病和心臟移植中廣泛使用。其中含有的組氨酸，被認為與再灌注損傷的低發生率密切相關，而其低鈉微鈣的液體特性是心臟停搏的基礎，其中的α-酮戊二酸可以為再灌注過程中的三磷酸腺苷的生成提供底物，而色氨酸，亦可作為膜穩定劑而發揮作用[11-13]。
HTK保護液主要依靠低鈉來實現超極化停搏，但是大劑量的HTK灌注極易引起低鈉血癥，甚至引起術后的癲癇。因此HTK保護液灌注時注意打開右心房吸引出保護液，避免保護液回流入儲血瓶。Turner等[14]的研究也證實，灌注期間經右心房清除HTK灌注液可顯著降低術后低鈉血癥及癲癇的發生率。在本研究HTK液組中，均在心臟阻斷后及時切開右心房吸除冠狀靜脈竇回流的保護液，所有病例臨床觀察中未發現明顯低鈉血癥和癲癇等并發癥發生。
del Nido心肌保護液是一種含血心肌保護液，由美國波士頓兒童醫院心胸外科del Nido教授研發，可在單次灌注可間隔90～120 min，對于未成熟心肌具有良好保護效果。其中含有的甘露醇可以減輕心肌水腫并可作為一種自由基清除劑，高鉀可實現去極化心肌停搏，利多卡因可以保持超極化狀態，鎂離子的加入可以幫助減輕缺血再灌注期間心肌內的Ca2+堆積[15-16]。del Nido含血保護液亦有以下優點：（1）心臟在含氧狀態下停搏，在停搏前短暫的電機械活動不會引起高能磷酸物的快速損失；（2）多次灌注，可以提供氧氣和代謝底物以及緩沖酸中毒，從而在心肌缺血期間改善心肌代謝和補充耗竭的能量；（3）在慢性缺氧心肌中，溫血灌注可以提供更好的心肌保護效果[1,17]。
有研究[3-4]指出，術中重復灌注冷血高鉀停搏液，會造成冠脈內皮細胞損傷，加重心肌細胞損傷，甚至增加未成熟心肌細胞冷攣縮風險。本研究中，del Nido心肌保護液灌注次數顯著多于HTK保護液灌注次數（P<0.05），而這可能會額外增加重復灌注的冠脈損傷風險以及中斷手術連續性，而這些也對外科醫生的手術操作及心理提出了更大的挑戰。在本研究中，27例HTK組患兒均在一次灌注下完成了ASO，避免了冠脈重復灌注風險并且保證了手術的連貫性，給外科醫生創造了更為舒適的手術操作環境。
鈣離子濃度是影響心肌缺血再灌注損傷中的重要因素。在成人心肌保護策略中，相對正常鈣濃度保護液，低鈣保護液有著更好的心肌保護效果。由于未成熟心肌鈣調系統發育不完全，鈣泵活性、數量不足，主要依賴細胞外鈣濃度調節，因此新生兒心臟保護液的理想鈣濃度仍存在爭議。在非缺氧患兒中，低鈣或正常鈣濃度保護液均有較好的心肌保護作用。然而，缺氧患兒鈣敏感性增加，正常鈣濃度保護液會引起術后血管內皮損傷和心功能下降。同時，鎂離子可以抑制鈣離子進入細胞內，減少鈣的攝取，從而調節細胞內鈣離子濃度[18]。在成人心肌保護策略中，低鈣足以維持心肌保護效果。但在新生兒的缺氧心肌中，低鈣保護液或正常鈣濃度保護液并不能提供完全的心肌保護效果，然而鎂離子的加入，無論是低鎂離子濃度還是高鎂離子濃度，均可以改善新生兒缺氧心肌的心功能和代謝[19]。HTK與del Nido保護液均為低鈣濃度，且有鎂離子的加入，雖然各離子濃度不同，但本研究中均顯示有良好的心肌保護效果。
由于紫紺型心肌在術前就已經處于代謝底物消耗和能量缺乏的狀態，對于這類患者，術中代謝底物的補充可能更為重要，特別是氨基酸的添加被認為可以在心臟外科手術中顯著改善心肌保護效果[20-22]。HTK保護液中組氨酸和色氨酸的加入，甚至α-酮戊二酸的加入，可以在停搏期間以及復跳期間提供心臟的代謝底物，以維持能量生成。
本研究為單中心回顧性研究，仍存有一下局限性：①樣本量偏小，我院近年來HTK保護液使用增加，新生兒TGA手術del Nido保護液應用逐漸減少，造成del Nido保護液樣本量較小；②本研究為回顧性研究，心功能數據，例如心指數，僅部分危重患兒進行了監測，因此并沒有納入分析。
綜上所述，在新生兒TGA手術中，HTK保護液安全有效，可提供del Nido相似的心肌保護作用。HTK保護液一次灌注可維持180分鐘的缺血保護時間，避免ASO術中多次灌注帶來的冠脈內皮細胞損傷，減少冠脈移植外的額外損傷，同時保證了外科手術的連續進行。對于其他新生兒未成熟紫紺型先天性心臟病，如法洛氏四聯癥、右室雙出口及肺動脈閉鎖等，HTK保護液值得開展進一步的臨床研究與應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：李聰參與研究設計、數據收集、統計分析和文章撰寫；燕怡辰參與數據整理和統計分析；陳紅彤參與數據收集、表格制作；祝忠群負責研究設計、文章審閱及修改。
近年來，隨著心臟外科技術的發展與成熟，先天性心臟病患兒逐漸趨向低齡化、復雜化、危重化。在成功的外科糾治后，圍術期的心肌損傷仍然是患兒術后死亡的最常見原因[1]。其中，未成熟心肌肌質網疏松、線粒體數量質量不足、順應性差、交感神經纖維發育欠佳，同時對于腎上腺素等正性肌力藥物敏感性降低，這些特點對于新生兒心臟外科手術的術中心肌保護提出了更高的要求。
心肌保護液作為術中心肌保護的重要一環，對于術中保護心肌結構、功能及代謝具有重要作用。雖然心肌保護液取得了巨大的進展并趨于成熟，但是，在新生兒心臟外科領域，仍有許多問題亟待解決，需要不斷優化及創新目前的心肌保護策略。del Nido心肌保護液針對未成熟心肌研發，在各類簡單或復雜的先天性心臟病手術中均表現出良好的心肌保護作用，且在國內外的各種先天性心臟病外科手術中廣泛使用[2]。del Ndio保護液一次灌注可維持90～120 min的心肌保護效果，但在完全性大動脈轉位（complete transposition of the great arteries，TGA）手術中，若在冠狀動脈（冠脈）移植過程中進行重復灌注，可能會增加冠脈損傷以及心肌保護不良的風險[3-4]。
組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）保護液多用于成人心臟外科手術，一次灌注可以維持180 min的心肌保護效果。近年來，HTK保護液在先天性心臟病外科手術實踐中逐步展開應用，并且在絕大多數先心外科手術中，可以避免術中重復灌注[5-6]。但是，HTK保護液對于新生兒紫紺型心臟病是否能提供安全有效的心肌保護作用，目前仍存有爭議。
本研究回顧性分析了新生兒TGA應用兩種不同保護液的心肌保護效果，以探究HTK保護液與del Nido保護液對于新生兒紫紺型先天性心臟病的保護效果差異。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2014—2020年，由上海兒童醫學中心連續收治的TGA新生兒患兒（年齡≤28 d）作為研究對象。納入標準：（1）心臟彩色超聲診斷為TGA；（2）可合并室間隔缺損，房間隔缺損以及動脈導管未閉等簡單心血管畸形；（3）首次院內行大動脈轉位調轉術（arterial switch operation，ASO）；（4）手術年齡≤28 d。排除標準：（1）二次手術或姑息手術；（2）合并主動脈弓縮窄、肺靜脈異位引流、左心發育不良綜合征等其它復雜畸形。
根據術中保護液類型，基于體重、身長、年齡、冠脈畸形、合并心內畸形，進行1∶1傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），使用鄰近匹配算法，卡鉗值設置為0.02。匹配前共納入208例患兒，HTK組177例，del Nido組31例。匹配后共納入54例患兒，兩組各27例。
正性肌力藥物評分（inotropic score，IS）=多巴胺［μg/（kg·min）］×1+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］×1+腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+米力農［μg/（kg·min）］×10+血管升壓素［U/（kg·min）］×10 000。
1.2 保護液和灌注方法
所有病例使用標準化的體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）建立流程。使用新鮮血液啟動，可含有或無晶體、纖溶酶A、肝素、甘露醇和碳酸氫鈉。所有手術均行標準正中胸骨劈開術。以3～4 mg/kg予肝素，在活化凝血時間（activated clotting time，ACT）>480 s后開始CPB。CPB的流速為150～200 mL/（kg·min）。CPB啟動后立即進行系統性降溫，降溫速率為每分鐘1℃，最終降至目標溫度。CPB過程中維持HCT于25%～30%，必要時補充血液，改良超濾完成后HCT達到35%。
在升主動脈阻斷后，HTK組于主動脈根部順行灌注HTK保護液，在4～8℃下，以總量約50 mL/kg灌注，給藥維持6 min左右，灌注時注意打開右心房吸引出保護液，避免保護液回流入儲血瓶。del Nido組于主動脈根部順心灌注保護液，以60～100 mm Hg灌注壓，在4℃下，首次灌注劑量為20 mL/kg給完單劑。當術中出現明顯電活動時，再次給予先前一半劑量。
HTK保護液（Custodiol? ）為晶體保護液。其中有15 mmol/L鈉離子、9 mmol/L鉀離子、4 mmol/L 鎂離子、0.015 mmol/L鈣離子、98 mmol/L組氨酸、2 mmol/L色氨酸、1 mmol/L 酮戊二酸以及30 mmol/L甘露醇。Del Ndio保護液為4∶1含血保護液，由1份血液，4份基礎液構成，其中有勃脈力電解質1L、16.3 mL 20%甘露醇、4 mL 50%硫酸鎂、13 mL 8.4%碳酸氫鈉、13 mL 2mEq/mL氯化鉀、13 mL 1%利多卡因。
1.3 手術方法
所有病例均使用標準化正中開胸流程。氣-靜聯合麻醉下，胸骨正中切口，鋸開胸骨，留取心包，戊二醛固定備用。右心耳和升主動脈縫合包線，經右心耳注入肝素，升主動脈和右心耳分別插管，建立CPB。在CPB平行循環下，下腔插管，置上下腔控制帶。阻斷升主動脈，根部注入心肌保護液，心臟停跳。通過標準冠脈移植、大動脈調換和Lecompte換位完成ASO。
1.4 主要結局與次要結局
本研究主要終點定義為：術后3 d的N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和院內死亡率。本研究的次要終點定義為：ICU滯留時間、氣管插管時間及住院時間等。
1.5 統計學分析
本研究使用SPSS 26.0統計學軟件進行結果統計分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經上海兒童醫學中心倫理委員會批準（SCMCIRB-W2021048），同時在中國臨床研究試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR2100051232。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究匹配前共有208例患兒，平均手術年齡為8.5 d，平均體重為3.3 kg。所有患兒術前平均動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）為72.6%，術前平均紅細胞比容（hematocrit，Hct）為40.4%。其中，HTK組177例，del Nido組31例。通過PSM匹配后，最終納入54例患兒，兩組各27例。兩組患兒在術前年齡、體重、合并心內畸形類型、冠脈畸形類型、SaO2、Hct、LVEF、NT-proBNP、cTnI方面差異均無統計學意義；見表1。
表1
匹配前后患者一般臨床資料［例/例（%）/］
2.2 圍術期結果
術中HTK組與del Nido組在CPB時間、阻斷時間、CPB溫度方面差異均無統計學意義（P>0.05）。HTK組保護液灌注總量比del Nido組多，差異有統計學意義［（237.5±72.9）mL vs.（113.2±78.1）mL，P<0.05］。del Nido組保護液灌注次數顯著多于HTK組［（1.2±0.6）次vs.（1.0±0.0）次，P=0.043］。所有患兒術后均自動復跳；見表2。
表2
圍術期臨床資料［例（%）/］
術后HTK組有112例（63.3%）選擇延遲關胸，del Nido組有15例（48.4%）。兩組患者ICU滯留時間、氣管插管維持時間、住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組在術后心律失常發生率、低心排血量綜合征發生率、院內死亡率以及術后3 d正性肌力藥物評分上差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
術后心功能方面，LVEF在術后第1 d、第2 d和第3 d差異均無統計學意義（P>0.05）。術后心肌損傷方面，兩組患兒在術后第1 d、第2 d和第3 d的NT-proBNP和cTnI指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
術后心功能和心肌損傷指標比較（）
3 討論
本研究發現HTK保護液與del Nido保護液在術后3 d的IS、LVEF、NT-proBNP、cTnI指標差異沒有統計學意義，術后ICU滯留時間、氣管插管時間、住院時間、院內死亡率差異也無統計學意義。研究結果顯示，HTK保護液與del Nido保護液在新生兒TGA手術中，兩者均可提供安全有效的心肌保護效果。
TGA作為一種復雜、危重的先天性心臟病，絕大部分患兒需要在新生兒期進行手術干預。新生兒心肌為未成熟狀態，表現為肌質網疏松、線粒體數量質和量不足、順應性差、交感神經纖維發育欠佳，同時對于腎上腺素等正性肌力藥物敏感性降低。而在以TGA為代表的紫紺型先天性心臟病中，慢性缺氧會引起脂肪酸代謝下降，葡萄糖代謝增強，線粒體氧化呼吸鏈能力下調，而這無疑更加重了未成熟心肌的代謝負擔[7]。
在各類動物實驗中，相較于成熟心肌，未成熟心肌都表現出更強的缺血耐受性。然而，在小兒心臟外科的臨床實踐中，未成熟心肌卻表現出更容易遭受缺血-再灌注損傷。這是因為，在動物實驗中，均采取的是健康心臟的缺血耐受性評估[1]。但是，在合并各種心內畸形的新生兒中，這些病理狀態會嚴重損害患兒的缺血耐受性[8]。同時，紫紺型先天性心臟病會引起代謝底物耗竭以及代謝紊亂，從而進一步降低缺血耐受性[9]。
目前對于新生兒紫紺型先天性心臟病，如何選擇保護液的類型或添加劑、灌注方式、灌注壓力、灌注溫度以及預處理方式等，仍存有爭議。Talwar等[5]的研究顯示，del Nido對法洛氏四聯癥兒童的心肌保護效果優于HTK保護液。但Perez-Andreu等[10]的研究顯示，在TGA新生兒患者中，HTK保護液心肌保護效果優于冷含血保護液。Talwar等的研究人群為<12歲的所有人群，而Perez-Andreu等的研究是傳統冷含血保護液，并非del Nido保護液。因此，本研究完善了del Nido與HTK保護液對于新生兒紫紺型先心病外科手術的心肌保護效果研究。
近年來，成人與兒童心肌保護液的使用逐漸交叉，del Nido保護液使用人群逐漸高齡化，而HTK保護液使用人群逐漸低齡化，甚至在新生兒的心臟外科手術中逐步開展使用。而近年來，我科對于新生兒的復雜先心手術，HTK保護液的使用逐漸增加，甚至超過del Nido保護液的使用比例。目前對于新生兒紫紺型先天性心臟病，最佳心肌保護策略仍有爭議，各家機構的心肌保護策略以及心肌保護液類型、成分也均有較大異質性。
HTK保護液是一種晶體保護液，由德國哥廷根大學的生理系Bretschneider教授研發，一次灌注，可維持心臟180 min的保護效果，可避免術中重復灌注，在各類心外科疾病和心臟移植中廣泛使用。其中含有的組氨酸，被認為與再灌注損傷的低發生率密切相關，而其低鈉微鈣的液體特性是心臟停搏的基礎，其中的α-酮戊二酸可以為再灌注過程中的三磷酸腺苷的生成提供底物，而色氨酸，亦可作為膜穩定劑而發揮作用[11-13]。
HTK保護液主要依靠低鈉來實現超極化停搏，但是大劑量的HTK灌注極易引起低鈉血癥，甚至引起術后的癲癇。因此HTK保護液灌注時注意打開右心房吸引出保護液，避免保護液回流入儲血瓶。Turner等[14]的研究也證實，灌注期間經右心房清除HTK灌注液可顯著降低術后低鈉血癥及癲癇的發生率。在本研究HTK液組中，均在心臟阻斷后及時切開右心房吸除冠狀靜脈竇回流的保護液，所有病例臨床觀察中未發現明顯低鈉血癥和癲癇等并發癥發生。
del Nido心肌保護液是一種含血心肌保護液，由美國波士頓兒童醫院心胸外科del Nido教授研發，可在單次灌注可間隔90～120 min，對于未成熟心肌具有良好保護效果。其中含有的甘露醇可以減輕心肌水腫并可作為一種自由基清除劑，高鉀可實現去極化心肌停搏，利多卡因可以保持超極化狀態，鎂離子的加入可以幫助減輕缺血再灌注期間心肌內的Ca2+堆積[15-16]。del Nido含血保護液亦有以下優點：（1）心臟在含氧狀態下停搏，在停搏前短暫的電機械活動不會引起高能磷酸物的快速損失；（2）多次灌注，可以提供氧氣和代謝底物以及緩沖酸中毒，從而在心肌缺血期間改善心肌代謝和補充耗竭的能量；（3）在慢性缺氧心肌中，溫血灌注可以提供更好的心肌保護效果[1,17]。
有研究[3-4]指出，術中重復灌注冷血高鉀停搏液，會造成冠脈內皮細胞損傷，加重心肌細胞損傷，甚至增加未成熟心肌細胞冷攣縮風險。本研究中，del Nido心肌保護液灌注次數顯著多于HTK保護液灌注次數（P<0.05），而這可能會額外增加重復灌注的冠脈損傷風險以及中斷手術連續性，而這些也對外科醫生的手術操作及心理提出了更大的挑戰。在本研究中，27例HTK組患兒均在一次灌注下完成了ASO，避免了冠脈重復灌注風險并且保證了手術的連貫性，給外科醫生創造了更為舒適的手術操作環境。
鈣離子濃度是影響心肌缺血再灌注損傷中的重要因素。在成人心肌保護策略中，相對正常鈣濃度保護液，低鈣保護液有著更好的心肌保護效果。由于未成熟心肌鈣調系統發育不完全，鈣泵活性、數量不足，主要依賴細胞外鈣濃度調節，因此新生兒心臟保護液的理想鈣濃度仍存在爭議。在非缺氧患兒中，低鈣或正常鈣濃度保護液均有較好的心肌保護作用。然而，缺氧患兒鈣敏感性增加，正常鈣濃度保護液會引起術后血管內皮損傷和心功能下降。同時，鎂離子可以抑制鈣離子進入細胞內，減少鈣的攝取，從而調節細胞內鈣離子濃度[18]。在成人心肌保護策略中，低鈣足以維持心肌保護效果。但在新生兒的缺氧心肌中，低鈣保護液或正常鈣濃度保護液并不能提供完全的心肌保護效果，然而鎂離子的加入，無論是低鎂離子濃度還是高鎂離子濃度，均可以改善新生兒缺氧心肌的心功能和代謝[19]。HTK與del Nido保護液均為低鈣濃度，且有鎂離子的加入，雖然各離子濃度不同，但本研究中均顯示有良好的心肌保護效果。
由于紫紺型心肌在術前就已經處于代謝底物消耗和能量缺乏的狀態，對于這類患者，術中代謝底物的補充可能更為重要，特別是氨基酸的添加被認為可以在心臟外科手術中顯著改善心肌保護效果[20-22]。HTK保護液中組氨酸和色氨酸的加入，甚至α-酮戊二酸的加入，可以在停搏期間以及復跳期間提供心臟的代謝底物，以維持能量生成。
本研究為單中心回顧性研究，仍存有一下局限性：①樣本量偏小，我院近年來HTK保護液使用增加，新生兒TGA手術del Nido保護液應用逐漸減少，造成del Nido保護液樣本量較小；②本研究為回顧性研究，心功能數據，例如心指數，僅部分危重患兒進行了監測，因此并沒有納入分析。
綜上所述，在新生兒TGA手術中，HTK保護液安全有效，可提供del Nido相似的心肌保護作用。HTK保護液一次灌注可維持180分鐘的缺血保護時間，避免ASO術中多次灌注帶來的冠脈內皮細胞損傷，減少冠脈移植外的額外損傷，同時保證了外科手術的連續進行。對于其他新生兒未成熟紫紺型先天性心臟病，如法洛氏四聯癥、右室雙出口及肺動脈閉鎖等，HTK保護液值得開展進一步的臨床研究與應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：李聰參與研究設計、數據收集、統計分析和文章撰寫；燕怡辰參與數據整理和統計分析；陳紅彤參與數據收集、表格制作；祝忠群負責研究設計、文章審閱及修改。
