先天性矯正型大動脈轉位（congenitally corrected transposition of the great arteries，ccTGA）是一種復雜的心臟異常，占所有先天性心臟病的1%或更低[1]。ccTGA的主要解剖異常是房室和心室大動脈連接均不一致。ccTGA患者的臨床表現不一，從無癥狀到有明顯心力衰竭。這種臨床表現差異與合并其他心臟異常有關，如室間隔缺損、肺動脈狹窄或閉鎖、三尖瓣解剖或功能異常、傳導系統異常、三尖瓣Ebstein樣畸形，這些心臟異常對肺循環有一定影響，最終，會影響心室功能[2]。而ccTGA 自然預后較差，如不進行手術治療，32%患者可發生充血性心力衰竭，25%患者會在40歲時死亡[3]。
ccTGA 的外科治療方法較多。目前，生理性糾正手術的ccTGA患者中長期效果不良，已基本被大多數先天性心臟病外科醫生棄用[4-5]。解剖糾治術糾正了房室、心室大動脈連接不一致及其他合并心臟異常，其越來越成為多數心臟中心的首選，中遠期的生存率明顯高于生理性糾治術。Fontan術適用于因心室大小、心室功能或相關心臟缺陷而不適合雙心室修復的ccTGA患者。有多項研究[6-12]比較了Fontan術、生理糾治術和解剖糾治術后結果。 對于ccTGA患者來說，Fontan術似乎也是一個潛在的選擇，可以產生良好的中期結果。但ccTGA患者行Fontan術干預的效果和存在的問題，國內外相關報道仍較少。本研究總結我院心臟中心行解剖糾治術和Fontan術的 ccTGA 患兒臨床資料，并比較分析這兩種手術方式的臨床療效和隨訪結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2009 年1月—2021 年9月在廣州市婦女兒童醫療中心行解剖糾治術和Fontan術ccTGA患者的臨床資料。納入標準:（1）6歲≤年齡＜18 歲；（2）明確診斷為 ccTGA 并已完成解剖或功能糾治手術；（3）紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅰ/Ⅱ級。排除標準: （1）發燒、哮喘發作期、呼吸衰竭、急性心肌炎或心包炎；（2）影響血流動力學的心律失常、急性心力衰竭、急性肺栓塞或肺梗死；（3）僅完成階段性姑息手術，如體肺分流術、上腔靜脈肺動脈連接術、肺動脈環縮術等；（4）患有無法合作或不配合的精神障礙疾病；（5）患有除已知的心血管疾病和肥胖等任何其他慢性疾病；（6）即使經過口頭鼓勵仍不能配合完成全過程測試和運動測試，并且在達到最大能力之前被終止的參與者[13]。本研究中共納入53 例患者，其中男 41 例、女 12 例，根治術時年齡 55.0（3～168 ）個月，根治術時體重 15.5（5.3～40.3 ）kg。所有患兒術前均予超聲心動圖和心臟增強 CT 或磁共振成像檢查，19 例同時行診斷性心導管和心血管造影檢查。合并的心臟畸形包括：左旋心 4 例，中位心 12 例，右位心18 例，合并室間隔缺損52 例，左心室流出道梗阻或肺動脈瓣狹窄30 例，Ebstein畸形 1 例，肺動脈高壓6 例，中度或以上三尖瓣反流 6 例，房間隔缺損/卵圓孔未閉 27例。按手術方式將患者分為兩組：解剖糾治組（16 例）和 Fontan組（37 例）。兩組術前基本資料見表1。
表1
兩組患者術前臨床資料比較（
/例）
將我中心接受根治手術的ccTGA患者進行心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET），共17例，其中Fontan組14例、解剖糾治組3例。另招募 180 名健康兒童作為對照組參與研究，健康對照組兒童來源于廣州市婦女兒童醫療中心工作人員家庭的兒童和志愿參與 CPET 評估的兒童保健門診兒童。采用傾向性評分匹配方法矯正年齡與性別后，匹配14名兒童進入Fontan對照組。
運動試驗結束后計算 CPET 指標參數，主要包括：最大千克體重攝氧量（max oxygen consumption，VO2 max/kg）、達到無氧閾時攝氧量（VO2/kg at AT）、最大攝氧量占預測值百分比（percent predicted max VO2，VO2 max% ）及二氧化碳通氣當量斜率（ventilatory equivalent of carbon dioxide slope，VE/VCO2 slope）、峰值心率（peak HR）、千克體重攝氧效率斜率（oxygen uptake efficiency slope，OUES/kg）、氧脈（oxygen pulse，O2/HR）、峰值通氣量（ventilation，VE）等。
1.2 手術方法
1.2.1 解剖糾治術
當患者的肺動脈瓣發育良好，無明顯狹窄，可行動脈-心房雙調轉（double switch，DS）術，通過標準冠狀動脈移植、大動脈調換和 Lecompte 換位完成大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO），心房調轉通過 Senning 或 Mustard 手術完成。當合并肺動脈高壓和/或形態學左心室功能退化時，在 DS術前先行肺動脈環縮術。解剖糾治組完成肺動脈環縮術+DS（Senning+ASO）術 3 例、DS（Senning+ASO）術 3 例、Hemi-senning+ASO 1例。 當合并左心室流出道梗阻或肺動脈瓣狹窄，可行 Rastelli+心房內調轉術。當患者因嚴重左心室流出道狹窄而在早期出現明顯紫紺時，如果年齡＞5個月以及術前平均肺動脈壓<18 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），則可先行一期雙向Glenn手術，解剖糾治組中有3例；否則，則可考慮先行一期體肺分流術（modified Blalock-Taussig shunt，MBTS術）以改善缺氧情況，并促進肺動脈的發育，解剖糾治組有2例。雙心室解剖糾治組完成 MBTS+（Senning+Rastelli）術 1 例，Senning+Rastelli 術 4 例。MBTS+（Hemi-Mustard+Rastelli）術 4 例。
1.2.2 Fontan術
適用于 ccTGA合并左心室和/或右心室發育不全或有巨大室間隔缺損合并二、三尖瓣騎跨，其不適合DS術的患者。一般在患兒出生后4～6個月先行雙向Glenn術，2～4歲再行改良Fontan術，本研究中共有31例患者行雙向Glenn術。當合并肺動脈高壓和/或形態學左心室功能退化時，先行肺動脈環縮術，共4例。當患者出現嚴重肺動脈狹窄，早期紫紺明顯，可先行MBTS術以改善缺氧，并促進肺動脈的發育，Fontan 術組中共有3例。
1.3 術后隨訪
通過先天性心臟病隨訪門診定期隨訪，以電話和短信作為隨訪補充手段。出院后第1個月、3 個月、6 個月、12 個月，之后每年返院常規隨訪。隨訪內容包括生存情況、超聲心動圖、心電圖及胸部X 線片等檢查結果，必要時行心臟 CT 檢查。早期死亡定義為死于術后 30 d 以內（含 30 d），晚期死亡定義為死于手術30 d 以后。患者發生死亡或心臟移植定義為終點事件。隨訪截至2021 年 9 月 1 日。
1.4 統計學分析
利用 SPSS 26.0 統計軟件進行數據錄入和分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）描述，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以例和率（%）描述，組間比較采用χ2 檢驗；生存曲線采用 Kaplan-Meier 方法。P≤0.05為差異具有統計學意義。
1.5 倫理審查與臨床試驗注冊
此研究在中國臨床研究試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR-EOC-17013；且經廣州市婦女兒童醫療中心醫學倫理委員會批準，編號：031A01。
2 結果
2.1 早期結果
解剖糾治組 16 例，早期死亡 2 例，死亡率為 12.5%。1 例（肺動脈環縮術+Senning+ASO 術）因低心排血量綜合征，后予體外膜肺氧合輔助后死亡；1 例（Hemi-Mustard+Rastelli 術）因低心排血量綜合征，后予體外膜肺氧合輔助后死亡。共有9例（56.3%）患者術后早期出現心律失常（均未予以特殊處理），其中室上性心動過速2例、束支傳導阻滯7例。早期手術后再干預共3例，1例（Senning+Rastelli術）因低心排血量綜合征，予體外膜肺氧合輔助，成功撤機；另2例如上所述術后再干預后死亡。
Fontan組 37例，圍手術期死亡 1 例，剖腹探查證實為卵巢黃體破裂出血，未能脫離體外循環，死亡率為 2.7%。共有6例（16.2%）患者術后早期出現心律失常（均未予以特殊處理）：包括交界性心律2例、房性心律3例、竇房結內游走心律1例。早期手術后再干預共2例：1例術后頑固性胸腔積液，行胸腔閉式引流術與右心耳-上腔靜脈分流術；1例術后血壓低、中心靜脈壓高、腹腔滲漏明顯，分別行下腔靜脈-右心房分流術，分流管道結扎術。
兩組共 7 例行肺動脈環縮術左室鍛煉的患者，適應證包括：3例保護肺血管床，4例為改善三尖瓣關閉不全并鍛煉形態學左心室。術前平均年齡為22.1（3～108）個月，肺動脈環縮術平均時間為22.0（8～32）個月，二期DS術后有 1 例早期因低心排血量綜合征死亡，其余恢復良好。與解剖糾治組相比，Fontan組的體外循環時間、主動脈阻斷時間、氣管插管時間及 ICU 滯留時間縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；見表2。
表2
兩組患者手術資料比較［
/例（%）］
2.2 中期結果
術后隨訪時間 53.0（0.5～126）個月，共失訪 2 例，均為Fontan組（失訪原因均為電話無法聯系）。解剖糾治組和Fontan組中期均無死亡病例，解剖糾治組的第1年、5年、10年無移植生存率均為87.5%；Fontan組的第1年、5年、10年的無移植生存率均為97.3%。兩組患者的生存率差異無統計學意義（P>0.05）；見圖1。
圖1
兩組患者 Kaplan-Meier生存分析
解剖糾治組術前中或重度三尖瓣反流癥狀（35.7%，5/14）均得以明顯改善，術后僅1 例存在中度三尖瓣反流。中期嚴重并發癥1 例，術后5年出現Ⅲ度房室傳導阻滯（Senning+ASO術）予再干預（置入永久起搏器）。14例患者的心功能分級（NYHA）均為Ⅰ～Ⅱ級。
Fontan組術前中或重度三尖瓣反流（11.1%，4/36）均得以改善，中期無嚴重并發癥，暫無手術再干預患者。全組其余患兒中期隨訪生存質量均較為滿意，34例患者的心功能分級（NYHA）均為Ⅰ～Ⅱ級。解剖糾治組第1年、5年、10年術后免于再干預生存率分別為81.3%、81.3%和60.9%；Fontan組均為91.7%（P=0.11）；見圖2。
圖2
兩組患者免于再干預Kaplan-Meier分析
2.3 術后心肺功能運動試驗
ccTGA患者與健康組兒童的數據和臨床特征如表3 所示。對照組體重指數、身高、年齡、性別與ccTGA組差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表3。
表3
ccTGA患兒和健康兒童的一般資料比較［
/例（%）］
使用傾向性評分匹配矯正年齡和性別后，Fontan 組的 VO2 max、VO2max%、VO2 / kg at AT、OUES/kg低于Fontan 對照組（P＜0.05）。O2/HR、Peak VE、VE/VCO2 slope高于Fontan 對照組（P＜0.05）；見表4。在解剖糾治組中，VO2max、VO2max%、OUES/kg均低于對照組，因患者較少，未做t檢驗分析。
表4
ccTGA患兒和健康兒童的CPET結果比較（
）
隨訪期間，Fontan組的14例患者中，有9例（64.3%）患者的 VO2max%≥0.80，平均VO2max% 為0.84；12例（85.7%）患者的OUES/kg＞35，均數為39.04，說明Fontan組患者手術后的運動耐量雖較正常水平有所下降，但總體術后可獲得良好的生活質量[14]。而在解剖糾治組的3例患者中，有2例（66.7%）患者的VO2max%≥0.80，平均VO2max%為83%；2例（66.7%）患者的OUES/kg＞35，均數為36.43。解剖糾治組患者的運動耐力較對照組也是下降的，但因樣本量少而未能體現出與對照組的明顯差異。該研究的結果也證明了，復雜先天性心臟病患者在完成雙心室糾治術或者Fontan術后，平均體能較健康人群有所下降，兩者有明顯的差異，但大部分術后患者可以接近正常水平（VO2 max%>0.80）[15]。
3 討論
生理性糾治術包括經二尖瓣修補室間隔缺損、左心室與肺動脈間的管道連接解除左心室流出道梗阻、三尖瓣修復及置換術等，右心室與三尖瓣仍然承擔著體循環壓力，隨著時間的推移部分患者會出現右心功能不全，特別是那些伴有三尖瓣反流的患者，其長期生存率較低[16-17]。Graham等[18]對19例生理性糾治術后的ccTGA患者進行了定量血管造影，得出結論：右心室功能在年齡<10歲時可以維持心輸出量，但在17歲以后，容易發生右心室功能不全，這表明形態學右心室無法替代形態學左心室長久地維持患者的體循環泵血。總體來看，生理性糾治術目前已被絕大多數先天性心臟病外科醫生棄用。
解剖修復，是Double-Switch或Senning/Mustard+Rastelli手術的通稱，對于二尖瓣功能良好、心室平衡、可分隔心臟和冠狀動脈解剖合理的患者來說，解剖修復顯然是首選手術方式。其可以糾正房室、心室大動脈的連接異常，使得右心室及三尖瓣功能得到長期更好的保持。與其他手術方式相比，其短期以及中期生存率相對較高[9,19]。而在解剖糾治術中，不同的手術方式又有著不同的術后結果。2012年，Hiramatsu 團隊[20]報道了其 27 年間對90例ccTGA患者行DS手術或RS手術，手術病死率DS組為5.6%（1/18），RS組為11.1%（8/72），兩組晚期病死率為9.8%（8/82）；20年后隨訪發現，免于再手術率DS組為94.1%，RS組為77.6%。總體效果來看，DS組的治療效果略優于RS組。而Murtuza 團隊[21]通過對 113 例ccTGA 患者的解剖性糾正手術，發現DS組手術病死率為 7.4%（5/68），RS組無1例死亡（0/45），手術效果良好；DS 組的第1年、5年、10年生存率分別為 87.6%、83.9% 和 83.9% ，RS組分別為91.6%、91.6% 和 77.3%；DS 組及RS組的10年再手術率分別為 50.3%和49.1%；RS組的總體治療效果優于DS組。對于實施手術的時機，國外的心臟中心建議，若患者需行Senning+Rastelli術，其臨床癥狀不明顯或不影響正常生活，可隨訪患者至學齡前再予以手術治療，其可減少因 Rastelli 術而更換帶瓣管道的次數，也降低了因心臟傳導阻滯而安裝心臟起搏器的風險[22]。而在我們的隊列中解剖糾治組10年無移植生存率為87.5%，與國外多數中心報道相似。
在2004年，DiBardino等[23]率先報道了對中位心，且右心房、右心室較小的ccTGA 合并室間隔缺損、左心室流出道梗阻患者施行1 
心室的解剖糾治手術，即雙向Glenn術和hemi-Mustard 術，將下腔靜脈血流以一補片引流入三尖瓣口，再加上 Rastelli 術。雙向Glenn術可以減輕右心負荷，對于左心功能不良也有好處，可以減少左心室到肺動脈的血流。在Malhotra等[24]的研究中，發現采用hemi-Mustard和雙向Glenn心房轉換術進行解剖修復后，三尖瓣反流有所好轉，反流程度下降了近1個等級。較低的肺循環后負荷可能有助于解剖修復后三尖瓣功能的改善。同時發現，在接受Rastelli術的患者中，hemi-Mustard和雙向Glenn術的右室-肺動脈（RV-PA）管道的壽命明顯優于傳統心房轉換術患者的RV-PA管道的使用壽命。10年后，RV-PA管道免于再干預率為100%。因為同種異體移植物最終會惡化，所以RV-PA管道替換是不可避免的，但hemi-Mustard和雙向Glenn心房轉換術延長了RV-PA管道的壽命。其原理可能是，隨著雙向Glenn分流術的建立而減輕了右心室的容量負荷，其延長了RV-PA管道壽命。在我們的研究中解剖糾治組有4例患者行該術式，除1例因低心排血量綜合征于早期死亡，其余患者生存良好。本組術后暫未出現管道更換的患者，但隨訪時間有限。
而對于室間隔完整或合并限制型室間隔缺損的ccTGA患者，最佳治療方案仍存在很大爭議。該類型的患者形態學左心室承擔低壓的肺循環，而解剖右心室承擔高壓的體循環。其可能會導致形態學左心室退化和/或出現中-重度三尖瓣關閉不全，DS術后無法適應體循環的負荷，需要先行肺動脈環縮術。一方面可以增加形態學左心室的后負荷，促使形態學左心室再發育，使其能夠承擔體循環壓力；另一方面，可以使形態學左心室壓力增高，室間隔向左側移位，致使左側的三尖瓣隔瓣與前后瓣葉靠攏，減輕左側房室瓣的反流[25]。但肺動脈環縮術應該在患兒年齡較小時實施，研究[26-28]表明，一期肺動脈環縮術時年齡越大，遠期療效越差。早期行肺動脈環縮術主要促進形態學左心室發育，更加符合生理情況，而年齡較大患兒肺動脈環縮時的形態學左心室以心肌肥厚為主。英國伯明翰心臟中心的Brawn等[29]報道，該中心經過形態學左心室鍛煉再行DS術患兒的中期生存率為76.4%，嚴重心力衰竭患兒占39.2%。2017年，Ibrahimiye 團隊[30] 報道對 24 例 ccTGA 患者行肺動脈環縮術，術前左心室與右心室壓力比值平均值為 0.39，環縮帶盡量遠離肺動脈瓣放置于主肺動脈接近左、右肺動脈分叉部位，以免肺動脈瓣變形；術中左心室與右心室壓力比值為 0.5～0.67。經過 9～12 個月的等待，經超聲心動圖、心導管及心臟磁共振成像檢查再次評估后，18 例（75%）患者接受了 DS 術，無手術死亡和晚期死亡病例。從預后來看，合并形態學左心室退化的ccTGA患兒經過左心室鍛煉和行DS術后，左心功能衰竭仍然是嚴重的遠期問題。在我們的研究中兩組共有7例患者行肺動脈環縮術，除解剖糾治組有1例患者因低心排血量綜合征于圍手術期死亡外，術后均暫未出現左心功能衰竭的患者，但隨訪時間有限。
ccTGA 合并室間隔缺損、左心室流出道梗阻患者中，如有以下幾種情況可考慮行 Fontan 術：（1）多發或遠離型室間隔缺損；（2）具有良好肺血流分布的保護性肺動脈狹窄；（3）冠狀動脈畸形；（4）房室瓣騎跨；（5）心室發育不良[3]。在這些情況下，單心室姑息術可能是復雜雙心室修復術的一個更好選擇。適合行RS手術的患者有時也適合行 Fontan 手術。在123例ccTGA患者中，Hraska等[5]觀察了17例行Fontan術患者的預后，這些患者沒有死亡，沒有發生房室傳導阻滯，也沒有三尖瓣功能異常。我們的隊列結果提供了進一步的證據支持這一觀點，因為所有接受Fontan治療的患者在術后隨訪中均存活，不需要進一步再干預，所有患者最后隨訪時心室功能良好，除1例三尖瓣中度反流外，其他患者的三尖瓣反流為正常到輕度。與Fontan術相比，解剖糾治術的再干預率更高[31]，可能是因為解剖糾治術的操作比Fontan術更復雜。
ccTGA患者大多數會有心臟傳導系統的解剖異常。這些患者的His束可能更長或有潛在的延長性，也可能存在雙房室結并存在多個位點。所有這些因素都可能使ccTGA患者面臨更高的心臟傳導阻滯和其他心律失常的風險，即使沒有手術干預也是如此[32]。解剖修復術后，房室傳導阻滯和其他類型房性心律失常的發生，被認為是由于在創建心房擋板時的心房切開、瘢痕和縫合線所引起。在隨訪期內，Sharma 等[33]發現解剖修復后有6例（8.8%）患者出現房性心律失常，其中2例死于頑固性房性心律失常。在我們的隨訪中也發現了相似的情況，解剖糾治術后有10例（62.5%）患者出現心律失常，其中2例室上性心動過速、7例束支傳導阻滯（未予干預），1例Ⅲ度房室傳導阻滯予以干預。在Fontan組中，有6例（16.2%）患者術后早期出現心律失常（均未予特殊處理），包括交界性心律2例、房性心律3例、竇房結內游走心律1例。兩組術后心律失常發生率差異有統計學意義（P<0.01），表明Fontan組術后出現心律失常的風險較解剖糾治組低。
對于那些接受解剖修復的患者，最常見的術后再干預為心房擋板的矯正，據報道[34]為10%～15%。在我們的隊列中，解剖糾治組術后再干預1例，為Ⅲ度房室傳導阻滯。Fontan組中期無再干預。我們發現解剖糾治和Fontan術的患者再干預率差異無統計學意義。
總之，對于ccTGA患者來說，無論解剖糾治術或Fontan術均可獲得滿意的手術效果，早中期生活質量良好。若患者合適，Fontan術因其更低的術后并發癥發生率可能將獲得更好的治療效果。同時。術后Fontan組患者在CPET中顯示運動耐力與健康兒童相比有所下降，但尚令人滿意，總體術后可獲得良好的生活質量。另外，在隨訪期間，應該密切監測患者的三尖瓣反流和心室功能的變化情況，以便在出現心力衰竭之前進行干預。對于具有復雜的解剖結構患者，解剖修復不可行的時候，Fontan術可能是一種良好的潛在選擇，但需要進一步的經驗和更長時間的隨訪研究來闡明不同處理策略之間的差異。
利益沖突：無。
作者貢獻：王濤是本研究的執行人，完成數據分析、論文初稿撰寫；鄒明暉、曲江波參與資料和結果分析；陳欣欣是項目的構思者及負責人，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改；全體作者閱讀并同意最終的文本。
先天性矯正型大動脈轉位（congenitally corrected transposition of the great arteries，ccTGA）是一種復雜的心臟異常，占所有先天性心臟病的1%或更低[1]。ccTGA的主要解剖異常是房室和心室大動脈連接均不一致。ccTGA患者的臨床表現不一，從無癥狀到有明顯心力衰竭。這種臨床表現差異與合并其他心臟異常有關，如室間隔缺損、肺動脈狹窄或閉鎖、三尖瓣解剖或功能異常、傳導系統異常、三尖瓣Ebstein樣畸形，這些心臟異常對肺循環有一定影響，最終，會影響心室功能[2]。而ccTGA 自然預后較差，如不進行手術治療，32%患者可發生充血性心力衰竭，25%患者會在40歲時死亡[3]。
ccTGA 的外科治療方法較多。目前，生理性糾正手術的ccTGA患者中長期效果不良，已基本被大多數先天性心臟病外科醫生棄用[4-5]。解剖糾治術糾正了房室、心室大動脈連接不一致及其他合并心臟異常，其越來越成為多數心臟中心的首選，中遠期的生存率明顯高于生理性糾治術。Fontan術適用于因心室大小、心室功能或相關心臟缺陷而不適合雙心室修復的ccTGA患者。有多項研究[6-12]比較了Fontan術、生理糾治術和解剖糾治術后結果。 對于ccTGA患者來說，Fontan術似乎也是一個潛在的選擇，可以產生良好的中期結果。但ccTGA患者行Fontan術干預的效果和存在的問題，國內外相關報道仍較少。本研究總結我院心臟中心行解剖糾治術和Fontan術的 ccTGA 患兒臨床資料，并比較分析這兩種手術方式的臨床療效和隨訪結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2009 年1月—2021 年9月在廣州市婦女兒童醫療中心行解剖糾治術和Fontan術ccTGA患者的臨床資料。納入標準:（1）6歲≤年齡＜18 歲；（2）明確診斷為 ccTGA 并已完成解剖或功能糾治手術；（3）紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅰ/Ⅱ級。排除標準: （1）發燒、哮喘發作期、呼吸衰竭、急性心肌炎或心包炎；（2）影響血流動力學的心律失常、急性心力衰竭、急性肺栓塞或肺梗死；（3）僅完成階段性姑息手術，如體肺分流術、上腔靜脈肺動脈連接術、肺動脈環縮術等；（4）患有無法合作或不配合的精神障礙疾病；（5）患有除已知的心血管疾病和肥胖等任何其他慢性疾病；（6）即使經過口頭鼓勵仍不能配合完成全過程測試和運動測試，并且在達到最大能力之前被終止的參與者[13]。本研究中共納入53 例患者，其中男 41 例、女 12 例，根治術時年齡 55.0（3～168 ）個月，根治術時體重 15.5（5.3～40.3 ）kg。所有患兒術前均予超聲心動圖和心臟增強 CT 或磁共振成像檢查，19 例同時行診斷性心導管和心血管造影檢查。合并的心臟畸形包括：左旋心 4 例，中位心 12 例，右位心18 例，合并室間隔缺損52 例，左心室流出道梗阻或肺動脈瓣狹窄30 例，Ebstein畸形 1 例，肺動脈高壓6 例，中度或以上三尖瓣反流 6 例，房間隔缺損/卵圓孔未閉 27例。按手術方式將患者分為兩組：解剖糾治組（16 例）和 Fontan組（37 例）。兩組術前基本資料見表1。
表1
兩組患者術前臨床資料比較（/例）
將我中心接受根治手術的ccTGA患者進行心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET），共17例，其中Fontan組14例、解剖糾治組3例。另招募 180 名健康兒童作為對照組參與研究，健康對照組兒童來源于廣州市婦女兒童醫療中心工作人員家庭的兒童和志愿參與 CPET 評估的兒童保健門診兒童。采用傾向性評分匹配方法矯正年齡與性別后，匹配14名兒童進入Fontan對照組。
運動試驗結束后計算 CPET 指標參數，主要包括：最大千克體重攝氧量（max oxygen consumption，VO2 max/kg）、達到無氧閾時攝氧量（VO2/kg at AT）、最大攝氧量占預測值百分比（percent predicted max VO2，VO2 max% ）及二氧化碳通氣當量斜率（ventilatory equivalent of carbon dioxide slope，VE/VCO2 slope）、峰值心率（peak HR）、千克體重攝氧效率斜率（oxygen uptake efficiency slope，OUES/kg）、氧脈（oxygen pulse，O2/HR）、峰值通氣量（ventilation，VE）等。
1.2 手術方法
1.2.1 解剖糾治術
當患者的肺動脈瓣發育良好，無明顯狹窄，可行動脈-心房雙調轉（double switch，DS）術，通過標準冠狀動脈移植、大動脈調換和 Lecompte 換位完成大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO），心房調轉通過 Senning 或 Mustard 手術完成。當合并肺動脈高壓和/或形態學左心室功能退化時，在 DS術前先行肺動脈環縮術。解剖糾治組完成肺動脈環縮術+DS（Senning+ASO）術 3 例、DS（Senning+ASO）術 3 例、Hemi-senning+ASO 1例。 當合并左心室流出道梗阻或肺動脈瓣狹窄，可行 Rastelli+心房內調轉術。當患者因嚴重左心室流出道狹窄而在早期出現明顯紫紺時，如果年齡＞5個月以及術前平均肺動脈壓<18 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），則可先行一期雙向Glenn手術，解剖糾治組中有3例；否則，則可考慮先行一期體肺分流術（modified Blalock-Taussig shunt，MBTS術）以改善缺氧情況，并促進肺動脈的發育，解剖糾治組有2例。雙心室解剖糾治組完成 MBTS+（Senning+Rastelli）術 1 例，Senning+Rastelli 術 4 例。MBTS+（Hemi-Mustard+Rastelli）術 4 例。
1.2.2 Fontan術
適用于 ccTGA合并左心室和/或右心室發育不全或有巨大室間隔缺損合并二、三尖瓣騎跨，其不適合DS術的患者。一般在患兒出生后4～6個月先行雙向Glenn術，2～4歲再行改良Fontan術，本研究中共有31例患者行雙向Glenn術。當合并肺動脈高壓和/或形態學左心室功能退化時，先行肺動脈環縮術，共4例。當患者出現嚴重肺動脈狹窄，早期紫紺明顯，可先行MBTS術以改善缺氧，并促進肺動脈的發育，Fontan 術組中共有3例。
1.3 術后隨訪
通過先天性心臟病隨訪門診定期隨訪，以電話和短信作為隨訪補充手段。出院后第1個月、3 個月、6 個月、12 個月，之后每年返院常規隨訪。隨訪內容包括生存情況、超聲心動圖、心電圖及胸部X 線片等檢查結果，必要時行心臟 CT 檢查。早期死亡定義為死于術后 30 d 以內（含 30 d），晚期死亡定義為死于手術30 d 以后。患者發生死亡或心臟移植定義為終點事件。隨訪截至2021 年 9 月 1 日。
1.4 統計學分析
利用 SPSS 26.0 統計軟件進行數據錄入和分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）描述，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以例和率（%）描述，組間比較采用χ2 檢驗；生存曲線采用 Kaplan-Meier 方法。P≤0.05為差異具有統計學意義。
1.5 倫理審查與臨床試驗注冊
此研究在中國臨床研究試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR-EOC-17013；且經廣州市婦女兒童醫療中心醫學倫理委員會批準，編號：031A01。
2 結果
2.1 早期結果
解剖糾治組 16 例，早期死亡 2 例，死亡率為 12.5%。1 例（肺動脈環縮術+Senning+ASO 術）因低心排血量綜合征，后予體外膜肺氧合輔助后死亡；1 例（Hemi-Mustard+Rastelli 術）因低心排血量綜合征，后予體外膜肺氧合輔助后死亡。共有9例（56.3%）患者術后早期出現心律失常（均未予以特殊處理），其中室上性心動過速2例、束支傳導阻滯7例。早期手術后再干預共3例，1例（Senning+Rastelli術）因低心排血量綜合征，予體外膜肺氧合輔助，成功撤機；另2例如上所述術后再干預后死亡。
Fontan組 37例，圍手術期死亡 1 例，剖腹探查證實為卵巢黃體破裂出血，未能脫離體外循環，死亡率為 2.7%。共有6例（16.2%）患者術后早期出現心律失常（均未予以特殊處理）：包括交界性心律2例、房性心律3例、竇房結內游走心律1例。早期手術后再干預共2例：1例術后頑固性胸腔積液，行胸腔閉式引流術與右心耳-上腔靜脈分流術；1例術后血壓低、中心靜脈壓高、腹腔滲漏明顯，分別行下腔靜脈-右心房分流術，分流管道結扎術。
兩組共 7 例行肺動脈環縮術左室鍛煉的患者，適應證包括：3例保護肺血管床，4例為改善三尖瓣關閉不全并鍛煉形態學左心室。術前平均年齡為22.1（3～108）個月，肺動脈環縮術平均時間為22.0（8～32）個月，二期DS術后有 1 例早期因低心排血量綜合征死亡，其余恢復良好。與解剖糾治組相比，Fontan組的體外循環時間、主動脈阻斷時間、氣管插管時間及 ICU 滯留時間縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；見表2。
表2
兩組患者手術資料比較［/例（%）］
2.2 中期結果
術后隨訪時間 53.0（0.5～126）個月，共失訪 2 例，均為Fontan組（失訪原因均為電話無法聯系）。解剖糾治組和Fontan組中期均無死亡病例，解剖糾治組的第1年、5年、10年無移植生存率均為87.5%；Fontan組的第1年、5年、10年的無移植生存率均為97.3%。兩組患者的生存率差異無統計學意義（P>0.05）；見圖1。
圖1
兩組患者 Kaplan-Meier生存分析
解剖糾治組術前中或重度三尖瓣反流癥狀（35.7%，5/14）均得以明顯改善，術后僅1 例存在中度三尖瓣反流。中期嚴重并發癥1 例，術后5年出現Ⅲ度房室傳導阻滯（Senning+ASO術）予再干預（置入永久起搏器）。14例患者的心功能分級（NYHA）均為Ⅰ～Ⅱ級。
Fontan組術前中或重度三尖瓣反流（11.1%，4/36）均得以改善，中期無嚴重并發癥，暫無手術再干預患者。全組其余患兒中期隨訪生存質量均較為滿意，34例患者的心功能分級（NYHA）均為Ⅰ～Ⅱ級。解剖糾治組第1年、5年、10年術后免于再干預生存率分別為81.3%、81.3%和60.9%；Fontan組均為91.7%（P=0.11）；見圖2。
圖2
兩組患者免于再干預Kaplan-Meier分析
2.3 術后心肺功能運動試驗
ccTGA患者與健康組兒童的數據和臨床特征如表3 所示。對照組體重指數、身高、年齡、性別與ccTGA組差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表3。
表3
ccTGA患兒和健康兒童的一般資料比較［/例（%）］
使用傾向性評分匹配矯正年齡和性別后，Fontan 組的 VO2 max、VO2max%、VO2 / kg at AT、OUES/kg低于Fontan 對照組（P＜0.05）。O2/HR、Peak VE、VE/VCO2 slope高于Fontan 對照組（P＜0.05）；見表4。在解剖糾治組中，VO2max、VO2max%、OUES/kg均低于對照組，因患者較少，未做t檢驗分析。
表4
ccTGA患兒和健康兒童的CPET結果比較（）
隨訪期間，Fontan組的14例患者中，有9例（64.3%）患者的 VO2max%≥0.80，平均VO2max% 為0.84；12例（85.7%）患者的OUES/kg＞35，均數為39.04，說明Fontan組患者手術后的運動耐量雖較正常水平有所下降，但總體術后可獲得良好的生活質量[14]。而在解剖糾治組的3例患者中，有2例（66.7%）患者的VO2max%≥0.80，平均VO2max%為83%；2例（66.7%）患者的OUES/kg＞35，均數為36.43。解剖糾治組患者的運動耐力較對照組也是下降的，但因樣本量少而未能體現出與對照組的明顯差異。該研究的結果也證明了，復雜先天性心臟病患者在完成雙心室糾治術或者Fontan術后，平均體能較健康人群有所下降，兩者有明顯的差異，但大部分術后患者可以接近正常水平（VO2 max%>0.80）[15]。
3 討論
生理性糾治術包括經二尖瓣修補室間隔缺損、左心室與肺動脈間的管道連接解除左心室流出道梗阻、三尖瓣修復及置換術等，右心室與三尖瓣仍然承擔著體循環壓力，隨著時間的推移部分患者會出現右心功能不全，特別是那些伴有三尖瓣反流的患者，其長期生存率較低[16-17]。Graham等[18]對19例生理性糾治術后的ccTGA患者進行了定量血管造影，得出結論：右心室功能在年齡<10歲時可以維持心輸出量，但在17歲以后，容易發生右心室功能不全，這表明形態學右心室無法替代形態學左心室長久地維持患者的體循環泵血。總體來看，生理性糾治術目前已被絕大多數先天性心臟病外科醫生棄用。
解剖修復，是Double-Switch或Senning/Mustard+Rastelli手術的通稱，對于二尖瓣功能良好、心室平衡、可分隔心臟和冠狀動脈解剖合理的患者來說，解剖修復顯然是首選手術方式。其可以糾正房室、心室大動脈的連接異常，使得右心室及三尖瓣功能得到長期更好的保持。與其他手術方式相比，其短期以及中期生存率相對較高[9,19]。而在解剖糾治術中，不同的手術方式又有著不同的術后結果。2012年，Hiramatsu 團隊[20]報道了其 27 年間對90例ccTGA患者行DS手術或RS手術，手術病死率DS組為5.6%（1/18），RS組為11.1%（8/72），兩組晚期病死率為9.8%（8/82）；20年后隨訪發現，免于再手術率DS組為94.1%，RS組為77.6%。總體效果來看，DS組的治療效果略優于RS組。而Murtuza 團隊[21]通過對 113 例ccTGA 患者的解剖性糾正手術，發現DS組手術病死率為 7.4%（5/68），RS組無1例死亡（0/45），手術效果良好；DS 組的第1年、5年、10年生存率分別為 87.6%、83.9% 和 83.9% ，RS組分別為91.6%、91.6% 和 77.3%；DS 組及RS組的10年再手術率分別為 50.3%和49.1%；RS組的總體治療效果優于DS組。對于實施手術的時機，國外的心臟中心建議，若患者需行Senning+Rastelli術，其臨床癥狀不明顯或不影響正常生活，可隨訪患者至學齡前再予以手術治療，其可減少因 Rastelli 術而更換帶瓣管道的次數，也降低了因心臟傳導阻滯而安裝心臟起搏器的風險[22]。而在我們的隊列中解剖糾治組10年無移植生存率為87.5%，與國外多數中心報道相似。
在2004年，DiBardino等[23]率先報道了對中位心，且右心房、右心室較小的ccTGA 合并室間隔缺損、左心室流出道梗阻患者施行1 心室的解剖糾治手術，即雙向Glenn術和hemi-Mustard 術，將下腔靜脈血流以一補片引流入三尖瓣口，再加上 Rastelli 術。雙向Glenn術可以減輕右心負荷，對于左心功能不良也有好處，可以減少左心室到肺動脈的血流。在Malhotra等[24]的研究中，發現采用hemi-Mustard和雙向Glenn心房轉換術進行解剖修復后，三尖瓣反流有所好轉，反流程度下降了近1個等級。較低的肺循環后負荷可能有助于解剖修復后三尖瓣功能的改善。同時發現，在接受Rastelli術的患者中，hemi-Mustard和雙向Glenn術的右室-肺動脈（RV-PA）管道的壽命明顯優于傳統心房轉換術患者的RV-PA管道的使用壽命。10年后，RV-PA管道免于再干預率為100%。因為同種異體移植物最終會惡化，所以RV-PA管道替換是不可避免的，但hemi-Mustard和雙向Glenn心房轉換術延長了RV-PA管道的壽命。其原理可能是，隨著雙向Glenn分流術的建立而減輕了右心室的容量負荷，其延長了RV-PA管道壽命。在我們的研究中解剖糾治組有4例患者行該術式，除1例因低心排血量綜合征于早期死亡，其余患者生存良好。本組術后暫未出現管道更換的患者，但隨訪時間有限。
而對于室間隔完整或合并限制型室間隔缺損的ccTGA患者，最佳治療方案仍存在很大爭議。該類型的患者形態學左心室承擔低壓的肺循環，而解剖右心室承擔高壓的體循環。其可能會導致形態學左心室退化和/或出現中-重度三尖瓣關閉不全，DS術后無法適應體循環的負荷，需要先行肺動脈環縮術。一方面可以增加形態學左心室的后負荷，促使形態學左心室再發育，使其能夠承擔體循環壓力；另一方面，可以使形態學左心室壓力增高，室間隔向左側移位，致使左側的三尖瓣隔瓣與前后瓣葉靠攏，減輕左側房室瓣的反流[25]。但肺動脈環縮術應該在患兒年齡較小時實施，研究[26-28]表明，一期肺動脈環縮術時年齡越大，遠期療效越差。早期行肺動脈環縮術主要促進形態學左心室發育，更加符合生理情況，而年齡較大患兒肺動脈環縮時的形態學左心室以心肌肥厚為主。英國伯明翰心臟中心的Brawn等[29]報道，該中心經過形態學左心室鍛煉再行DS術患兒的中期生存率為76.4%，嚴重心力衰竭患兒占39.2%。2017年，Ibrahimiye 團隊[30] 報道對 24 例 ccTGA 患者行肺動脈環縮術，術前左心室與右心室壓力比值平均值為 0.39，環縮帶盡量遠離肺動脈瓣放置于主肺動脈接近左、右肺動脈分叉部位，以免肺動脈瓣變形；術中左心室與右心室壓力比值為 0.5～0.67。經過 9～12 個月的等待，經超聲心動圖、心導管及心臟磁共振成像檢查再次評估后，18 例（75%）患者接受了 DS 術，無手術死亡和晚期死亡病例。從預后來看，合并形態學左心室退化的ccTGA患兒經過左心室鍛煉和行DS術后，左心功能衰竭仍然是嚴重的遠期問題。在我們的研究中兩組共有7例患者行肺動脈環縮術，除解剖糾治組有1例患者因低心排血量綜合征于圍手術期死亡外，術后均暫未出現左心功能衰竭的患者，但隨訪時間有限。
ccTGA 合并室間隔缺損、左心室流出道梗阻患者中，如有以下幾種情況可考慮行 Fontan 術：（1）多發或遠離型室間隔缺損；（2）具有良好肺血流分布的保護性肺動脈狹窄；（3）冠狀動脈畸形；（4）房室瓣騎跨；（5）心室發育不良[3]。在這些情況下，單心室姑息術可能是復雜雙心室修復術的一個更好選擇。適合行RS手術的患者有時也適合行 Fontan 手術。在123例ccTGA患者中，Hraska等[5]觀察了17例行Fontan術患者的預后，這些患者沒有死亡，沒有發生房室傳導阻滯，也沒有三尖瓣功能異常。我們的隊列結果提供了進一步的證據支持這一觀點，因為所有接受Fontan治療的患者在術后隨訪中均存活，不需要進一步再干預，所有患者最后隨訪時心室功能良好，除1例三尖瓣中度反流外，其他患者的三尖瓣反流為正常到輕度。與Fontan術相比，解剖糾治術的再干預率更高[31]，可能是因為解剖糾治術的操作比Fontan術更復雜。
ccTGA患者大多數會有心臟傳導系統的解剖異常。這些患者的His束可能更長或有潛在的延長性，也可能存在雙房室結并存在多個位點。所有這些因素都可能使ccTGA患者面臨更高的心臟傳導阻滯和其他心律失常的風險，即使沒有手術干預也是如此[32]。解剖修復術后，房室傳導阻滯和其他類型房性心律失常的發生，被認為是由于在創建心房擋板時的心房切開、瘢痕和縫合線所引起。在隨訪期內，Sharma 等[33]發現解剖修復后有6例（8.8%）患者出現房性心律失常，其中2例死于頑固性房性心律失常。在我們的隨訪中也發現了相似的情況，解剖糾治術后有10例（62.5%）患者出現心律失常，其中2例室上性心動過速、7例束支傳導阻滯（未予干預），1例Ⅲ度房室傳導阻滯予以干預。在Fontan組中，有6例（16.2%）患者術后早期出現心律失常（均未予特殊處理），包括交界性心律2例、房性心律3例、竇房結內游走心律1例。兩組術后心律失常發生率差異有統計學意義（P<0.01），表明Fontan組術后出現心律失常的風險較解剖糾治組低。
對于那些接受解剖修復的患者，最常見的術后再干預為心房擋板的矯正，據報道[34]為10%～15%。在我們的隊列中，解剖糾治組術后再干預1例，為Ⅲ度房室傳導阻滯。Fontan組中期無再干預。我們發現解剖糾治和Fontan術的患者再干預率差異無統計學意義。
總之，對于ccTGA患者來說，無論解剖糾治術或Fontan術均可獲得滿意的手術效果，早中期生活質量良好。若患者合適，Fontan術因其更低的術后并發癥發生率可能將獲得更好的治療效果。同時。術后Fontan組患者在CPET中顯示運動耐力與健康兒童相比有所下降，但尚令人滿意，總體術后可獲得良好的生活質量。另外，在隨訪期間，應該密切監測患者的三尖瓣反流和心室功能的變化情況，以便在出現心力衰竭之前進行干預。對于具有復雜的解剖結構患者，解剖修復不可行的時候，Fontan術可能是一種良好的潛在選擇，但需要進一步的經驗和更長時間的隨訪研究來闡明不同處理策略之間的差異。
利益沖突：無。
作者貢獻：王濤是本研究的執行人，完成數據分析、論文初稿撰寫；鄒明暉、曲江波參與資料和結果分析；陳欣欣是項目的構思者及負責人，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改；全體作者閱讀并同意最終的文本。
