在剛剛落幕的2021年美國心臟學會（American Heart Association，AHA）年會中，有6項與心臟外科密切相關的臨床研究結果被公布。其中PALACS研究結果表明，心臟手術同期行心包切開術顯著降低術后心房顫動發生率；EPICCURE研究則發現行冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的同時在心肌內直接注射一種編碼血管內皮生長因子的 mRNA 可改善患者的心臟功能；而VEST研究則再次證明了靜脈外支架的安全性與潛在價值。本文將對上述3項研究進行解讀。
引用本文： 楊溢, 朱嘉希, 朱云鵬, 趙強. 2021年美國心臟學會心血管外科熱點研究解讀（一）. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 407-410. doi: 10.7507/1007-4848.202112090 復制
美國心臟學會（American Heart Association，AHA）年會是心血管醫學界的盛會，每年眾多心血管領域重磅級臨床研究結果都會在AHA年會上公布。在剛剛落幕的2021年AHA年會中，有6項與心臟外科密切相關的臨床研究分別在Late Breaking環節與Featured Science環節中公布[1]，現就其中3項進行解讀。
1 PALACS研究
PALACS研究由美國紐約威爾康奈爾醫學院Gaudino教授領銜，是一項單中心、適應性、隨機對照臨床試驗，研究心臟手術同期行心包切開術減少術后心房顫動發作的有效性和安全性。PALACS研究共篩查3 601例患者，最終納入420例患者，并隨機分為左后心包切開術組（n=212）或非干預組（n=208）［意向治療（intention-to-treat，ITT）人群］。納入標準：研究中心胸心外科的所有住院患者；排除標準：（1）術前非竇性心律患者；（2）任意房性心律失常病史；（3）二次手術；（4）二尖瓣或三尖瓣疾患；（5）降主動脈或胸腹主動脈手術；（6）需要深低溫停循環技術；（7）急診手術；（8）左側心包疾患或既往有左側開胸手術史；（9）胸部畸形。研究中無患者失訪或資料不全，左后心包切開術組有3例患者未接受干預。與非干預組相比，同期行心包切開術降低術后心房顫動發生率56%。該外科技術預防術后心房顫動的創新性探索研究結果于《柳葉刀》期刊線上同步發表[2]。
該研究達到了其主要終點：在ITT人群中，左后心包切開術組術后心房顫動的發生率顯著低于非干預組［17% vs. 32%，P=0.000 7；校正后OR=0.44，95%CI（0.27，0.70），P=0.000 5］。左后心包切開術組有2例（1%）患者、非干預組中有1例（<1%）患者在出院后30 d內死亡。左后心包切開術組術后心包積液的發生率低于非干預組［（12% vs. 21%，RR=0.58，95%CI（0.37，0.91）］。左后心包切開術組有6例（3%）發生術后主要不良事件（全因死亡、心肌梗死及腦卒中），非干預組有4例（2%），但未發現左后心包切開術相關并發癥。
心臟術后的心包積液十分常見[3]，可能誘發心房顫動[4]。后者發生于約20%～40%的心臟術后患者，與死亡、腦卒中、心力衰竭、住院時間延長及費用增加相關[5-6]。左后心包切開術是一種簡單的外科手術，可通過后心包切口將心包積液引流至左側胸膜腔。一些小型回顧性分析和薈萃分析[7-9]提示，左后心包切開術或可降低術后心房顫動的發生率。然而由于這一假設未經隨機對照試驗正式驗證，該操作并未在心臟手術同期常規進行。PALACS研究結果填補了這一空白。
Gaudino教授及其團隊提出，對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）、主動脈瓣及升主動脈手術患者，同期行左后心包切開術可大幅度降低術后心房顫動發生率，沒有增加手術風險和其它副作用。相比各類藥物及其它操作防治圍術期心房顫動，研究團隊認為這一操作具有極佳的效益/風險比，可以推廣至各類心臟手術同期常規進行。盡管PALACS研究排除了二尖瓣、三尖瓣手術患者，受試者篩選具有一定選擇性，且這一操作對預防心房顫動的獲益能否轉化為對死亡、腦卒中等臨床終點的獲益尚不清楚，但這一研究無疑為后續針對所有心臟手術類型的、實效性、多中心的臨床試驗提供了堅實基礎。
2 EPICCURE研究
EPICCURE研究由芬蘭圖爾庫大學心臟病中心的Vesa Anttila教授領銜，是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心、Ⅱa期臨床試驗，該研究的主要目的是評價一種編碼血管內皮生長因子的mRNA （messenger ribonucleic acid encoding vascular endothelial growth factor A，VEGF-A mRNA）在缺血性心肌病患者中的安全性和耐受性。納入標準：（1）18歲以上；（2）擬接受CABG；（3）左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）中度受損（30%～50%）；（4）已接受2周以上穩定的藥物治療患者。該研究入組因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心肌梗死導致的缺血性心肌病患者，在其接受CABG行外科血運重建的同時，術中直視下心外膜心肌內注射AZD8601（VEGF-A mRNA，阿斯利康公司）[10]，或對應的安慰劑，以評估前者治療的安全性和有效性。11例受試者參與了該項研究，其中7例接受AZD8601（3 mg）注射治療，4例接受安慰劑注射治療。
6個月的隨訪結果提示，AZD8601（3 mg）心外膜心肌內注射給藥的安全性和耐受性良好，無死亡、惡性心律失常、感染或其它嚴重不良事件發生。盡管評估其治療有效性的探索性終點指標差異尚未達到統計學意義，但與安慰劑組相比，接受AZD8601治療的受試者在多種與心力衰竭相關的預后指標上顯示出獲益的趨勢，既包括LVEF和腦鈉肽前體等客觀指標的改善，也包括堪薩斯城心肌病問卷總體癥狀評分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score，KCCQ-OSS）、西雅圖心絞痛問卷總癥狀評分（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）等患者報告結局指標的改善。
中國心力衰竭（China Heart Failure，China-HF）注冊研究[11]顯示，冠心病-缺血性心臟病已成為我國心力衰竭發病的主要原因。嚴重缺血導致心肌梗死或慢性凋亡，進而繼發合并慢性心力衰竭的缺血性心肌病（通常定義為LVEF下降至40%以下）。盡管目前循證指南推薦對于此類患者，在優化心力衰竭藥物治療的基礎上，首選充分的CABG外科血運重建以改善遠期生存和臨床預后，但在STICH研究[12]中，這些患者的5年死亡率依然高達35%，存在顯著未滿足的醫療需求。
作為再生醫學治療方向的探索，通過直接心外膜心肌內注射AZD8601的給藥方式可實現局部心肌區域VEGF-A蛋白的瞬時高表達，促進心肌血管再生，從而改善心臟功能。同時，mRNA不會逆向整合到患者基因組中，局部給藥的方式也避免了其潛在的全身副作用，比如促進腫瘤組織血管生成，從而可能實現精準化治療并保證安全性。臨床前研究和Ⅰ期臨床研究[13-14]都顯示了AZD8601治療的積極作用。EPICCURE研究作為首個心外膜心肌內注射VEGF-A mRNA的研究，推進了缺血性心肌病治療的新界限，并可能為其它缺血疾病治療提供新思路。盡管該研究樣本量有限，但這些早期數據顯示了mRNA治療的潛力，并支持未來更大規模的臨床研究進一步驗證其有效性及安全性。
3 VEST研究
VEST研究是由美國國家心肺血液研究所及西奈山伊坎醫學院聯合發起的一項隨機、自身對照、多中心臨床研究。旨在研究VEST靜脈外支架（Vascular Graft Solutions公司）的臨床療效。
VEST靜脈外支架是由42根鈷鉻金屬絲編織而成的植入材料，可包裹在CABG的靜脈移植血管（vein graft，VG）周圍[15]。它通過在VG外提供力學支撐，防止VG擴張，避免靜脈內皮損傷，從而減緩內膜增生、減少VG病變或閉塞的發生[16-17]。
納入該研究的224例受試者（平均66歲，女性21%，糖尿病患者50.9%，平均LVEF 54.4%）至少接受了兩支VG，一支用于完成右冠狀動脈血運重建，而另一支（或多支）則完成左冠狀動脈非前降支區域的血運重建。患者的一支VG會隨機成為VEST支架組，而另外一支VG則作為對照。
該研究的主要終點是CABG術后1年隨訪時經血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）評估的VG內膜增生面積；次要終點則是CABG術后1年通過冠狀動脈造影所評估的VG管徑均勻性和VG病變（定義為50%以上的狹窄）。安全性終點則是主要心腦血管嚴重不良事件（major adverse cardiac and cerebral event，MACCE），包括死亡、心肌梗死、腦卒中以及與VEST支架相關的再次血運重建。
在該研究中，VEST支架顯示出了良好的安全性，術后1年的全因死亡率僅為2.2%，而靜脈外支架相關的MACCE發生率也僅為7.1%。但是相比對照組，靜脈外支架并未減少VG的內膜增生面積（5.11 mm2 vs. 5.79 mm2，P=0.072）；內膜平整率（59.5% vs. 53.5%）及VG病變率（30.2% vs. 26.2%）差異也無統計學意義。
值得注意的是，該研究中共203例受試者完成了隨訪，但其中僅113例受試者完成了兩支VG（VEST組+對照組）的IVUS檢查，近一半（90例）受試者因VG狹窄、閉塞（冠狀動脈造影及IVUS）等原因未能如期完成影像學評估。而針對該113例受試者的敏感性分析結果則顯示靜脈外支架顯著減少了VG內膜增生（4.58 mm2 vs. 5.12 mm2，P=0.043），提示靜脈外支架的潛在價值。
該研究是VEST支架獲得美國食品藥品監督管理局批準后所實施的第1項臨床研究，被心臟外科醫生寄予厚望，但事與愿違，1年的隨訪結果未能證明靜脈外支架的優越性。但根據113例受試者的敏感性分析結果，靜脈外支架的確能夠減少VG內膜增生，而且安全性良好，因此其真實療效及遠期預后有待今后的臨床研究進一步探索。
如今國內心臟外科中心開展的隨機、對照、多中心臨床試驗也越來越多，期待在國際舞臺上能夠涌現出越來越多的來自我國的臨床研究結果，并用中國循證證據去改寫世界指南！
利益沖突：無。
作者貢獻：楊溢負責論文撰寫和論文設計；朱嘉希、朱云鵬負責論文內容調整及潤色；趙強負責論文總體設想和設計。
美國心臟學會（American Heart Association，AHA）年會是心血管醫學界的盛會，每年眾多心血管領域重磅級臨床研究結果都會在AHA年會上公布。在剛剛落幕的2021年AHA年會中，有6項與心臟外科密切相關的臨床研究分別在Late Breaking環節與Featured Science環節中公布[1]，現就其中3項進行解讀。
1 PALACS研究
PALACS研究由美國紐約威爾康奈爾醫學院Gaudino教授領銜，是一項單中心、適應性、隨機對照臨床試驗，研究心臟手術同期行心包切開術減少術后心房顫動發作的有效性和安全性。PALACS研究共篩查3 601例患者，最終納入420例患者，并隨機分為左后心包切開術組（n=212）或非干預組（n=208）［意向治療（intention-to-treat，ITT）人群］。納入標準：研究中心胸心外科的所有住院患者；排除標準：（1）術前非竇性心律患者；（2）任意房性心律失常病史；（3）二次手術；（4）二尖瓣或三尖瓣疾患；（5）降主動脈或胸腹主動脈手術；（6）需要深低溫停循環技術；（7）急診手術；（8）左側心包疾患或既往有左側開胸手術史；（9）胸部畸形。研究中無患者失訪或資料不全，左后心包切開術組有3例患者未接受干預。與非干預組相比，同期行心包切開術降低術后心房顫動發生率56%。該外科技術預防術后心房顫動的創新性探索研究結果于《柳葉刀》期刊線上同步發表[2]。
該研究達到了其主要終點：在ITT人群中，左后心包切開術組術后心房顫動的發生率顯著低于非干預組［17% vs. 32%，P=0.000 7；校正后OR=0.44，95%CI（0.27，0.70），P=0.000 5］。左后心包切開術組有2例（1%）患者、非干預組中有1例（<1%）患者在出院后30 d內死亡。左后心包切開術組術后心包積液的發生率低于非干預組［（12% vs. 21%，RR=0.58，95%CI（0.37，0.91）］。左后心包切開術組有6例（3%）發生術后主要不良事件（全因死亡、心肌梗死及腦卒中），非干預組有4例（2%），但未發現左后心包切開術相關并發癥。
心臟術后的心包積液十分常見[3]，可能誘發心房顫動[4]。后者發生于約20%～40%的心臟術后患者，與死亡、腦卒中、心力衰竭、住院時間延長及費用增加相關[5-6]。左后心包切開術是一種簡單的外科手術，可通過后心包切口將心包積液引流至左側胸膜腔。一些小型回顧性分析和薈萃分析[7-9]提示，左后心包切開術或可降低術后心房顫動的發生率。然而由于這一假設未經隨機對照試驗正式驗證，該操作并未在心臟手術同期常規進行。PALACS研究結果填補了這一空白。
Gaudino教授及其團隊提出，對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）、主動脈瓣及升主動脈手術患者，同期行左后心包切開術可大幅度降低術后心房顫動發生率，沒有增加手術風險和其它副作用。相比各類藥物及其它操作防治圍術期心房顫動，研究團隊認為這一操作具有極佳的效益/風險比，可以推廣至各類心臟手術同期常規進行。盡管PALACS研究排除了二尖瓣、三尖瓣手術患者，受試者篩選具有一定選擇性，且這一操作對預防心房顫動的獲益能否轉化為對死亡、腦卒中等臨床終點的獲益尚不清楚，但這一研究無疑為后續針對所有心臟手術類型的、實效性、多中心的臨床試驗提供了堅實基礎。
2 EPICCURE研究
EPICCURE研究由芬蘭圖爾庫大學心臟病中心的Vesa Anttila教授領銜，是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心、Ⅱa期臨床試驗，該研究的主要目的是評價一種編碼血管內皮生長因子的mRNA （messenger ribonucleic acid encoding vascular endothelial growth factor A，VEGF-A mRNA）在缺血性心肌病患者中的安全性和耐受性。納入標準：（1）18歲以上；（2）擬接受CABG；（3）左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）中度受損（30%～50%）；（4）已接受2周以上穩定的藥物治療患者。該研究入組因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心肌梗死導致的缺血性心肌病患者，在其接受CABG行外科血運重建的同時，術中直視下心外膜心肌內注射AZD8601（VEGF-A mRNA，阿斯利康公司）[10]，或對應的安慰劑，以評估前者治療的安全性和有效性。11例受試者參與了該項研究，其中7例接受AZD8601（3 mg）注射治療，4例接受安慰劑注射治療。
6個月的隨訪結果提示，AZD8601（3 mg）心外膜心肌內注射給藥的安全性和耐受性良好，無死亡、惡性心律失常、感染或其它嚴重不良事件發生。盡管評估其治療有效性的探索性終點指標差異尚未達到統計學意義，但與安慰劑組相比，接受AZD8601治療的受試者在多種與心力衰竭相關的預后指標上顯示出獲益的趨勢，既包括LVEF和腦鈉肽前體等客觀指標的改善，也包括堪薩斯城心肌病問卷總體癥狀評分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score，KCCQ-OSS）、西雅圖心絞痛問卷總癥狀評分（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）等患者報告結局指標的改善。
中國心力衰竭（China Heart Failure，China-HF）注冊研究[11]顯示，冠心病-缺血性心臟病已成為我國心力衰竭發病的主要原因。嚴重缺血導致心肌梗死或慢性凋亡，進而繼發合并慢性心力衰竭的缺血性心肌病（通常定義為LVEF下降至40%以下）。盡管目前循證指南推薦對于此類患者，在優化心力衰竭藥物治療的基礎上，首選充分的CABG外科血運重建以改善遠期生存和臨床預后，但在STICH研究[12]中，這些患者的5年死亡率依然高達35%，存在顯著未滿足的醫療需求。
作為再生醫學治療方向的探索，通過直接心外膜心肌內注射AZD8601的給藥方式可實現局部心肌區域VEGF-A蛋白的瞬時高表達，促進心肌血管再生，從而改善心臟功能。同時，mRNA不會逆向整合到患者基因組中，局部給藥的方式也避免了其潛在的全身副作用，比如促進腫瘤組織血管生成，從而可能實現精準化治療并保證安全性。臨床前研究和Ⅰ期臨床研究[13-14]都顯示了AZD8601治療的積極作用。EPICCURE研究作為首個心外膜心肌內注射VEGF-A mRNA的研究，推進了缺血性心肌病治療的新界限，并可能為其它缺血疾病治療提供新思路。盡管該研究樣本量有限，但這些早期數據顯示了mRNA治療的潛力，并支持未來更大規模的臨床研究進一步驗證其有效性及安全性。
3 VEST研究
VEST研究是由美國國家心肺血液研究所及西奈山伊坎醫學院聯合發起的一項隨機、自身對照、多中心臨床研究。旨在研究VEST靜脈外支架（Vascular Graft Solutions公司）的臨床療效。
VEST靜脈外支架是由42根鈷鉻金屬絲編織而成的植入材料，可包裹在CABG的靜脈移植血管（vein graft，VG）周圍[15]。它通過在VG外提供力學支撐，防止VG擴張，避免靜脈內皮損傷，從而減緩內膜增生、減少VG病變或閉塞的發生[16-17]。
納入該研究的224例受試者（平均66歲，女性21%，糖尿病患者50.9%，平均LVEF 54.4%）至少接受了兩支VG，一支用于完成右冠狀動脈血運重建，而另一支（或多支）則完成左冠狀動脈非前降支區域的血運重建。患者的一支VG會隨機成為VEST支架組，而另外一支VG則作為對照。
該研究的主要終點是CABG術后1年隨訪時經血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）評估的VG內膜增生面積；次要終點則是CABG術后1年通過冠狀動脈造影所評估的VG管徑均勻性和VG病變（定義為50%以上的狹窄）。安全性終點則是主要心腦血管嚴重不良事件（major adverse cardiac and cerebral event，MACCE），包括死亡、心肌梗死、腦卒中以及與VEST支架相關的再次血運重建。
在該研究中，VEST支架顯示出了良好的安全性，術后1年的全因死亡率僅為2.2%，而靜脈外支架相關的MACCE發生率也僅為7.1%。但是相比對照組，靜脈外支架并未減少VG的內膜增生面積（5.11 mm2 vs. 5.79 mm2，P=0.072）；內膜平整率（59.5% vs. 53.5%）及VG病變率（30.2% vs. 26.2%）差異也無統計學意義。
值得注意的是，該研究中共203例受試者完成了隨訪，但其中僅113例受試者完成了兩支VG（VEST組+對照組）的IVUS檢查，近一半（90例）受試者因VG狹窄、閉塞（冠狀動脈造影及IVUS）等原因未能如期完成影像學評估。而針對該113例受試者的敏感性分析結果則顯示靜脈外支架顯著減少了VG內膜增生（4.58 mm2 vs. 5.12 mm2，P=0.043），提示靜脈外支架的潛在價值。
該研究是VEST支架獲得美國食品藥品監督管理局批準后所實施的第1項臨床研究，被心臟外科醫生寄予厚望，但事與愿違，1年的隨訪結果未能證明靜脈外支架的優越性。但根據113例受試者的敏感性分析結果，靜脈外支架的確能夠減少VG內膜增生，而且安全性良好，因此其真實療效及遠期預后有待今后的臨床研究進一步探索。
如今國內心臟外科中心開展的隨機、對照、多中心臨床試驗也越來越多，期待在國際舞臺上能夠涌現出越來越多的來自我國的臨床研究結果，并用中國循證證據去改寫世界指南！
利益沖突：無。
作者貢獻：楊溢負責論文撰寫和論文設計；朱嘉希、朱云鵬負責論文內容調整及潤色；趙強負責論文總體設想和設計。