引用本文： 馮凱, 馬寬生, 別平. 射頻消融在肝細胞肝癌根治性治療中的臨床價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(2): 150-155. doi: 10.7507/1007-9424.20140035 復制
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）在世界肝癌發病率中占第6位，其導致的死亡率占第3位[1]。多數（80%）肝癌發生于東亞地區及撒哈拉沙漠以南地區，其發病原因主要為乙肝病毒（HBV）的慢性感染和黃曲霉毒素[1-2]。特別是在中國，肝癌的發病率占全世界的55% [3]。早期肝癌可以通過肝臟移植術、肝臟切除術和射頻消融術（RFA）達到治愈[4]。對于符合米蘭標準的肝癌患者，理論上講肝臟移植是最佳的治療方案，但是由于供體器官的嚴重缺乏限制了該技術的應用，因此，肝臟切除術仍被看作是肝癌治療的首選方式。然而，只有9%～29%的患者能夠接受肝臟切除術，其余患者則由于多中心發生的腫瘤結節和嚴重的肝功能損害而喪失手術切除的機會[5-7]。因此，各種局部消融技術被越來越多地應用于肝癌的治療，其中RFA因為安全，微創，易操作，療效確切的優點而被廣泛應用[8-11]。現以RFA為中心，綜述該技術在肝癌根治性治療中的應用情況。
1 肝臟移植
肝癌是唯一可以通過肝臟移植而得到徹底根治的惡性實體腫瘤，因為肝臟移植術可以在置換掉硬變肝臟的同時治愈腫瘤，從而最大可能地減少了腫瘤復發，并且此過程不受肝臟功能損害程度的影響[12]。Mazzaferro等[13]報道，單發腫瘤直徑不大于5 cm或者不多于3個腫瘤且最大直徑小于3 cm的肝癌患者，在行尸體肝臟移植術后的4年生存率為75%，而復發率僅為15%，這個研究成果與因肝硬變而行肝臟移植的效果相當，并由此揭開了使用肝臟移植術治療早期肝癌的序幕，該入選標準后來被稱為米蘭標準，并在美國及歐洲被作為肝臟移植的基準條件。2001年，加利福尼亞大學的學者們呼吁對此標準進行擴大，以使更多的肝癌患者得到治愈的機會。隨后的研究[14]表明，符合下述標準的患者，即單個腫瘤直徑不大于6.5 cm或者不多于3個腫瘤且最大直徑不大于4.5 cm，行肝臟移植術后的療效與米蘭標準相當（1年及5年生存率分別為90%和75.2%）。采用上述兩種標準行肝臟移植術的療效被隨后的研究[15-16]所證實。隨著活體肝臟移植技術的出現，病例選擇標準被進一步擴大，并取得了良好的治療效果[17-18]。
雖然肝臟移植治療肝癌有良好的療效，但是由于供體器官的嚴重短缺阻礙了其在世界范圍內的應用。肝癌患者往往需要面臨漫長的等待，而在等待的這段時間內，腫瘤持續進展并最終阻礙肝臟移植的實施。如果等待時間超過6個月，則需要采取措施（如RFA、TACE）延緩腫瘤的進展[19]。相比于TACE，RFA具有較好的局部腫瘤控制效果，尤其是于直徑小于3 cm的腫瘤，因此RFA被更多地用于肝臟移植術前的減瘤治療。早在2001年，有學者[20]嘗試使用RFA在肝癌患者行肝臟移植術前延緩腫瘤的進展并取得良好效果，并認為對于小于3.5 cm的腫瘤，適合使用RFA作為橋梁治療以延長患者等待期。此后許多學者也相繼報道了RFA作為肝臟移植術前橋梁治療的療效，但是結果并不相同。與肝臟移植的平均等待時間相比，術前RFA可使患者平均等待時間延長4.5～8.2個月而并不增加病例脫落及死亡的危險[21-22]。對術前接受RFA治療的肝臟移植患者病肝的病理研究中，Schroeder等[23]發現，38%的肝癌患者的腫瘤并未被有效控制。在另外一項研究[24]中的術后（3周后）影像學檢查發現，腫瘤的完全毀損率為82.6%，而對術后病肝的病理學檢查則發現，僅有74%的腫瘤被完全毀損。Brillet等[25]報道，在經歷了平均11.6個月的等待期后，有76%的肝癌患者術前行RFA后獲得了肝臟移植的機會，移植術后病理學檢查顯示，75%的腫瘤被完全消融，但是在44%的標本中發現了衛星病灶。
以上這些研究提示，被廣泛采用的米蘭標準主要是基于術前影像學檢查而確定患者是否能接受肝臟移植，但由于肝癌的異質性，許多患者在具有相同影像學表現的同時已經發生了遠處轉移，此類患者即使接受肝臟移植預后也很差[26-30]。因此，為了節約寶貴的供體資源，有學者致力于尋找可與肝臟移植術后療效相媲美的治療手段。N’Kontchou等[31]對比了首選RFA后再行挽救性肝臟移植的患者與首選肝臟移植患者的療效，發現2組預后無明顯差異，因此提出了適合肝臟移植患者的治療方案分兩步的策略，即首選RFA，復發后再行挽救性肝臟移植。雖然該研究在設計與分析中存在缺陷，但是給我們提出了一個嶄新的概念——檢測時間（test time），該概念的假說來源于加州大學的研究[32]，研究者針對超過米蘭標準的肝癌患者在移植術前使用RFA和（或）TACE進行減瘤處理，約30%的患者因腫瘤進展而未能接受肝臟移植，其余患者在經過平均長達8.2個月的等待期后成功進行了肝臟移植，并獲得了4年生存率高達69.3%（意向性分析）的滿意療效。這些研究提示我們“消融和等待”策略可能會有利于確定那些惡性程度較高的肝癌患者，因為他們即使接受了肝臟移植也不能獲益，這種策略會在一定程度上彌補過分依賴影像學檢查的米蘭及加州標準的不足。
毫無疑問，術前使用RFA減瘤效果的優劣是和腫瘤的完全毀損率密切相關的。現代RFA技術的發展已可以使直徑小于5 cm的腫瘤一次性完全消融率達到90%以上。因此，目前的主要問題在于特殊位置的腫瘤及術前影像學檢查未能發現的微小病灶。腹腔鏡下RFA則可以較好地解決上述問題[33]。
2 肝臟切除術
目前，肝臟切除術仍是許多肝癌患者，尤其是處于疾病早期的肝癌患者的首選治愈性治療手段。全世界范圍內，對于肝功能儲備良好的肝癌患者肝臟切除術的5年生存率在50%以上，而手術死亡率僅0～6.4% [34-36]。不幸的是，由于各種各樣的禁忌證，僅有5%～15%的肝癌患者能夠獲得切除的機會[37]。而RFA因其出色的腫瘤控制能力和杰出的微創特點在肝癌的治療中迅速發展起來并成為一種重要的方法。
2.1 RFA與肝臟切除術
關于RFA與肝臟切除術療效的爭論由來已久，特別是在小肝癌的治療中。使用解剖性肝臟切除的方法治療小肝癌，尤其是中央型小肝癌將犧牲大量的功能性肝實質細胞并由此導致較高的并發癥發生率和手術死亡率[38-40]。而RFA因其出色的局部腫瘤控制能力，在小肝癌的治療中取得了能夠與肝臟切除相媲美的療效[11, 37]。目前，國際上已將RFA作為早期肝癌的治愈性治療方法寫入肝癌治療指南[4]。但是關于兩者療效的爭論一直沒有停止過。Imai等[41]認為，對于單發的小肝癌，尤其是直徑2～3 cm者，手術切除的5年無病生存率和累積生存率均明顯優于RFA。而Peng等[42]則認為，直徑小于2 cm的早期肝癌，尤其是位于肝實質中央的病灶，應首選RFA。
隨著RFA設備與技術的不斷進步，尤其是各種射頻電極的出現已可以允許單針一次消融獲得更大毀損體積，因而促使使用RFA治療更大體積的腫瘤結節。許多學者致力于擴大RFA的治療適應證，并進行了大量的臨床試驗[42-44]，但是結論仍不統一，有些甚至是相矛盾的，這些臨床試驗大部分是回顧性研究，循證醫學證據不足。關于這個命題，不得不提及以下的RCT報告：Chen等[45]首先報道對于直徑小于5 cm的單結節肝癌，RFA與手術切除具有相同的療效；而Huang等[46]對符合米蘭標準的患者研究發現，肝臟切除無論在術后累積生存率和無瘤生存率方面均優于RFA。兩個均有最優循證醫學證據的研究結果完全相反，我們該怎么選擇？雖然兩研究的入選標準不同，但是Huang等對單個腫瘤結節亞組的患者分析仍與Chen等的結論相悖。大量的回顧性分析研究多傾向于RFA術后復發率明顯高于肝臟切除術，尤其是術后近期復發率，而長期生存率則結論不盡相同。在最近的一項meta分析[44]中發現，在肝癌的原位復發方面，RFA高于手術切除；而在異位復發方面，肝臟切除術則明顯高于RFA。兩個RCT報道[45-46]]RFA術后基于影像學檢查判斷的腫瘤完全壞死率分別為91.5%和100%，而對RFA術后肝臟移植患者病肝的研究中，只有70%左右的腫瘤得到了完全毀損，而發現衛星病灶的幾率更高達44%。因此，我們不禁設想：RFA術后的復發究竟是真正意義上的復發還是上次術后的殘余腫瘤的生長呢？針對上述問題，在Feng等[47]的研究中使用AFP-L3的比率變化來盡可能地發現術后殘瘤患者，避免其影響研究結果，結果發現，在腫瘤完全毀損的情況下，RFA與肝臟切除術在治療小肝癌的術后復發率和累積生存率方面差異無統計學意義，然而，即使出現殘瘤導致的術后短期復發，RFA組3年生存率與肝臟切除術差異仍無統計學意義。這點提示我們，復發后積極的治療手段是可以避免RFA術后生存率下降的。
除了對比術后復發率和生存率，許多學者更從其他方面評價兩者的差異。由于顯而易見的微創特點，RFA的術后并發癥顯著低于肝臟切除術，并具備更好的經濟效益[48]。眾所周知，術后活動性肝炎是肝癌術后復發的獨立危險因素。Dan等[49]發現，肝臟切除術比RFA更易導致術后乙型肝炎病毒的再活躍。Meredith等[50]在對老鼠模型的研究中發現，肝切除可導致肝細胞生長因子（HGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）分泌的增加并促進腫瘤生長，而RFA消融后上述因子含量是下降的。與肝切除不同，RFA后腫瘤組織仍存留體內，并由此引發機體免疫反應。許多學者針對上述情況進行了許多動物與臨床試驗[51-53]。Zerbini等[54-55]發現，RFA可以活化腫瘤特異性T淋巴細胞，并增強自然殺傷細胞殺傷肝癌細胞的能力。然而，RFA對肝癌的腫瘤生物學影響也有許多值得注意的方面。Nijkamp等[56-57]發現，RFA后殘瘤生長及侵襲能力明顯加強，這是因為RFA過渡區給處于該區的殘余腫瘤細胞提供了一個特殊的微環境。而經歷熱休克而未發生凋亡的腫瘤細胞，在繼發性持續性缺氧環境下通過上調某些細胞因子的表達（如PCNA、MMP-9、VEGF、HGF、IL-6等），導致腫瘤細胞的增殖及侵襲能力增強[58]。Cheng等[59]發現，低致死量的高熱可促使肝癌細胞發生上皮間葉樣轉化并由此導致侵襲能力增加。
總之，治療肝癌，無論是肝臟切除術或者RFA，術中最大程度地減少殘癌的發生率，術后密切隨訪，復發后積極地治療才是提高療效的根本。另外，由于肝癌的異質性，超過2個結節的肝癌即使手術完全清除了病灶也不能認為是治愈性切除。而對于無血管侵犯的單結節肝癌，即使直徑超過米蘭標準其手術切除后的預后仍非常理想[60]。因此，主要基于術前影像學檢查來確定的米蘭標準也無法將早期肝癌的患者精確地區分出來，而這部分患者無論是肝臟切除術或者RFA甚至接受肝臟移植治療也無法從中受益。
2.2 RFA聯合肝臟切除術
多中心發生的腫瘤病灶一直是制約肝癌手術療效的關鍵問題。由于硬變肝臟的功能儲備受損，無法手術切除所有腫瘤病灶，尤其是位于肝實質中央的小肝癌。早在1998年Elias等[61-62]就嘗試在肝臟切除術中聯合應用RFA消融主病灶之外的微小病灶，并取得了良好的療效。Choi等[63]報道，RFA聯合肝臟切除治療多發病灶肝癌的1、3和5年生存率分別為87%、80%和55%，與單純手術切除的效果相當；同時發現被切除的主病灶的直徑是與術后療效相關的獨立危險因素。Cheung等[64]報道，RFA聯合肝切除術組1年和3年生存率分別為88.8%和62.6%，單純肝切除術組分別為88.9%和51.8%，術后復發率RFA聯合肝切除術組則高于單純肝切除術組（63.2%比50%），但差異無統計學意義。由于選取肝臟功能儲備較好的患者入選，上述兩研究均無手術死亡。但應該注意的是，雖然RFA相對于擴大的肝臟切除術引起肝功能衰竭的可能性小得多，但是多發的腫瘤結節被消融后仍會有發生手術死亡的可能，因此應慎重選擇合適的患者。目前認為小于10%的肝葉切除或ICG-15小于10%是合適的選擇[65]。
2.3 射頻輔助肝臟切除
RFA產生的熱能可以使肝臟組織發生凝固性壞死，并封閉其中的微小血管及膽管。2002年Habib創造性地將RFA應用于肝臟切除手術中，結果發現術中失血明顯減少，并減少了阻斷肝門次數，取得了滿意的療效[66]。此后，許多學者在肝臟切除術中采用這一技術，并由此引申出“無血肝臟切除術”的概念。然而需要注意的是，這種手術方式仍伴隨著手術死亡和嚴重的術后并發癥，主要是肝功能衰竭、膽漏和斷面積液[67]。該技術的標準程序是在肝表面預定切除線兩側使用bipolar RF電極燒灼出寬約1 cm的連續消融帶，然后離斷肝實質。然而，這種方式會損失較多有功能的肝實質細胞，尤其是對硬變的肝臟來說，發生肝功能衰竭的幾率明顯增加。對于多發于肝硬變基礎上的肝癌患者，尤其是在亞洲及南非地區，這種消融方式無疑會增加肝功能衰竭的幾率。根據我們的經驗，對于肝硬變的肝癌患者，建議將兩條消融帶減為一條，并盡可能靠近腫瘤病灶以減少損失有功能的肝實質細胞，減少術后并發癥的發生。
3 小結
由于RFA技術良好的微創效果，幾乎不引起腹腔內粘連，這為隨后的肝臟移植創造了有利的條件。而處于肝臟移植等待期的患者可以通過延長的“test time”而得到最適合的治療，該策略不僅使患者真正地從治療中獲益，而且節約了寶貴的供體資源。RFA與肝部分切除術一系列的相互作用，擴大了肝癌患者的手術指征，提高了療效。然而，射頻輔助肝臟切除的新方法則需要根據不同患者制定嚴格的適應證，從而避免嚴重并發癥的發生。最重要的是，RFA在肝癌治療中的療效是與殘瘤息息相關的，如何減少殘瘤的發生率，并抑制殘瘤生長是下一步研究的方向。
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）在世界肝癌發病率中占第6位，其導致的死亡率占第3位[1]。多數（80%）肝癌發生于東亞地區及撒哈拉沙漠以南地區，其發病原因主要為乙肝病毒（HBV）的慢性感染和黃曲霉毒素[1-2]。特別是在中國，肝癌的發病率占全世界的55% [3]。早期肝癌可以通過肝臟移植術、肝臟切除術和射頻消融術（RFA）達到治愈[4]。對于符合米蘭標準的肝癌患者，理論上講肝臟移植是最佳的治療方案，但是由于供體器官的嚴重缺乏限制了該技術的應用，因此，肝臟切除術仍被看作是肝癌治療的首選方式。然而，只有9%～29%的患者能夠接受肝臟切除術，其余患者則由于多中心發生的腫瘤結節和嚴重的肝功能損害而喪失手術切除的機會[5-7]。因此，各種局部消融技術被越來越多地應用于肝癌的治療，其中RFA因為安全，微創，易操作，療效確切的優點而被廣泛應用[8-11]。現以RFA為中心，綜述該技術在肝癌根治性治療中的應用情況。
1 肝臟移植
肝癌是唯一可以通過肝臟移植而得到徹底根治的惡性實體腫瘤，因為肝臟移植術可以在置換掉硬變肝臟的同時治愈腫瘤，從而最大可能地減少了腫瘤復發，并且此過程不受肝臟功能損害程度的影響[12]。Mazzaferro等[13]報道，單發腫瘤直徑不大于5 cm或者不多于3個腫瘤且最大直徑小于3 cm的肝癌患者，在行尸體肝臟移植術后的4年生存率為75%，而復發率僅為15%，這個研究成果與因肝硬變而行肝臟移植的效果相當，并由此揭開了使用肝臟移植術治療早期肝癌的序幕，該入選標準后來被稱為米蘭標準，并在美國及歐洲被作為肝臟移植的基準條件。2001年，加利福尼亞大學的學者們呼吁對此標準進行擴大，以使更多的肝癌患者得到治愈的機會。隨后的研究[14]表明，符合下述標準的患者，即單個腫瘤直徑不大于6.5 cm或者不多于3個腫瘤且最大直徑不大于4.5 cm，行肝臟移植術后的療效與米蘭標準相當（1年及5年生存率分別為90%和75.2%）。采用上述兩種標準行肝臟移植術的療效被隨后的研究[15-16]所證實。隨著活體肝臟移植技術的出現，病例選擇標準被進一步擴大，并取得了良好的治療效果[17-18]。
雖然肝臟移植治療肝癌有良好的療效，但是由于供體器官的嚴重短缺阻礙了其在世界范圍內的應用。肝癌患者往往需要面臨漫長的等待，而在等待的這段時間內，腫瘤持續進展并最終阻礙肝臟移植的實施。如果等待時間超過6個月，則需要采取措施（如RFA、TACE）延緩腫瘤的進展[19]。相比于TACE，RFA具有較好的局部腫瘤控制效果，尤其是于直徑小于3 cm的腫瘤，因此RFA被更多地用于肝臟移植術前的減瘤治療。早在2001年，有學者[20]嘗試使用RFA在肝癌患者行肝臟移植術前延緩腫瘤的進展并取得良好效果，并認為對于小于3.5 cm的腫瘤，適合使用RFA作為橋梁治療以延長患者等待期。此后許多學者也相繼報道了RFA作為肝臟移植術前橋梁治療的療效，但是結果并不相同。與肝臟移植的平均等待時間相比，術前RFA可使患者平均等待時間延長4.5～8.2個月而并不增加病例脫落及死亡的危險[21-22]。對術前接受RFA治療的肝臟移植患者病肝的病理研究中，Schroeder等[23]發現，38%的肝癌患者的腫瘤并未被有效控制。在另外一項研究[24]中的術后（3周后）影像學檢查發現，腫瘤的完全毀損率為82.6%，而對術后病肝的病理學檢查則發現，僅有74%的腫瘤被完全毀損。Brillet等[25]報道，在經歷了平均11.6個月的等待期后，有76%的肝癌患者術前行RFA后獲得了肝臟移植的機會，移植術后病理學檢查顯示，75%的腫瘤被完全消融，但是在44%的標本中發現了衛星病灶。
以上這些研究提示，被廣泛采用的米蘭標準主要是基于術前影像學檢查而確定患者是否能接受肝臟移植，但由于肝癌的異質性，許多患者在具有相同影像學表現的同時已經發生了遠處轉移，此類患者即使接受肝臟移植預后也很差[26-30]。因此，為了節約寶貴的供體資源，有學者致力于尋找可與肝臟移植術后療效相媲美的治療手段。N’Kontchou等[31]對比了首選RFA后再行挽救性肝臟移植的患者與首選肝臟移植患者的療效，發現2組預后無明顯差異，因此提出了適合肝臟移植患者的治療方案分兩步的策略，即首選RFA，復發后再行挽救性肝臟移植。雖然該研究在設計與分析中存在缺陷，但是給我們提出了一個嶄新的概念——檢測時間（test time），該概念的假說來源于加州大學的研究[32]，研究者針對超過米蘭標準的肝癌患者在移植術前使用RFA和（或）TACE進行減瘤處理，約30%的患者因腫瘤進展而未能接受肝臟移植，其余患者在經過平均長達8.2個月的等待期后成功進行了肝臟移植，并獲得了4年生存率高達69.3%（意向性分析）的滿意療效。這些研究提示我們“消融和等待”策略可能會有利于確定那些惡性程度較高的肝癌患者，因為他們即使接受了肝臟移植也不能獲益，這種策略會在一定程度上彌補過分依賴影像學檢查的米蘭及加州標準的不足。
毫無疑問，術前使用RFA減瘤效果的優劣是和腫瘤的完全毀損率密切相關的。現代RFA技術的發展已可以使直徑小于5 cm的腫瘤一次性完全消融率達到90%以上。因此，目前的主要問題在于特殊位置的腫瘤及術前影像學檢查未能發現的微小病灶。腹腔鏡下RFA則可以較好地解決上述問題[33]。
2 肝臟切除術
目前，肝臟切除術仍是許多肝癌患者，尤其是處于疾病早期的肝癌患者的首選治愈性治療手段。全世界范圍內，對于肝功能儲備良好的肝癌患者肝臟切除術的5年生存率在50%以上，而手術死亡率僅0～6.4% [34-36]。不幸的是，由于各種各樣的禁忌證，僅有5%～15%的肝癌患者能夠獲得切除的機會[37]。而RFA因其出色的腫瘤控制能力和杰出的微創特點在肝癌的治療中迅速發展起來并成為一種重要的方法。
2.1 RFA與肝臟切除術
關于RFA與肝臟切除術療效的爭論由來已久，特別是在小肝癌的治療中。使用解剖性肝臟切除的方法治療小肝癌，尤其是中央型小肝癌將犧牲大量的功能性肝實質細胞并由此導致較高的并發癥發生率和手術死亡率[38-40]。而RFA因其出色的局部腫瘤控制能力，在小肝癌的治療中取得了能夠與肝臟切除相媲美的療效[11, 37]。目前，國際上已將RFA作為早期肝癌的治愈性治療方法寫入肝癌治療指南[4]。但是關于兩者療效的爭論一直沒有停止過。Imai等[41]認為，對于單發的小肝癌，尤其是直徑2～3 cm者，手術切除的5年無病生存率和累積生存率均明顯優于RFA。而Peng等[42]則認為，直徑小于2 cm的早期肝癌，尤其是位于肝實質中央的病灶，應首選RFA。
隨著RFA設備與技術的不斷進步，尤其是各種射頻電極的出現已可以允許單針一次消融獲得更大毀損體積，因而促使使用RFA治療更大體積的腫瘤結節。許多學者致力于擴大RFA的治療適應證，并進行了大量的臨床試驗[42-44]，但是結論仍不統一，有些甚至是相矛盾的，這些臨床試驗大部分是回顧性研究，循證醫學證據不足。關于這個命題，不得不提及以下的RCT報告：Chen等[45]首先報道對于直徑小于5 cm的單結節肝癌，RFA與手術切除具有相同的療效；而Huang等[46]對符合米蘭標準的患者研究發現，肝臟切除無論在術后累積生存率和無瘤生存率方面均優于RFA。兩個均有最優循證醫學證據的研究結果完全相反，我們該怎么選擇？雖然兩研究的入選標準不同，但是Huang等對單個腫瘤結節亞組的患者分析仍與Chen等的結論相悖。大量的回顧性分析研究多傾向于RFA術后復發率明顯高于肝臟切除術，尤其是術后近期復發率，而長期生存率則結論不盡相同。在最近的一項meta分析[44]中發現，在肝癌的原位復發方面，RFA高于手術切除；而在異位復發方面，肝臟切除術則明顯高于RFA。兩個RCT報道[45-46]]RFA術后基于影像學檢查判斷的腫瘤完全壞死率分別為91.5%和100%，而對RFA術后肝臟移植患者病肝的研究中，只有70%左右的腫瘤得到了完全毀損，而發現衛星病灶的幾率更高達44%。因此，我們不禁設想：RFA術后的復發究竟是真正意義上的復發還是上次術后的殘余腫瘤的生長呢？針對上述問題，在Feng等[47]的研究中使用AFP-L3的比率變化來盡可能地發現術后殘瘤患者，避免其影響研究結果，結果發現，在腫瘤完全毀損的情況下，RFA與肝臟切除術在治療小肝癌的術后復發率和累積生存率方面差異無統計學意義，然而，即使出現殘瘤導致的術后短期復發，RFA組3年生存率與肝臟切除術差異仍無統計學意義。這點提示我們，復發后積極的治療手段是可以避免RFA術后生存率下降的。
除了對比術后復發率和生存率，許多學者更從其他方面評價兩者的差異。由于顯而易見的微創特點，RFA的術后并發癥顯著低于肝臟切除術，并具備更好的經濟效益[48]。眾所周知，術后活動性肝炎是肝癌術后復發的獨立危險因素。Dan等[49]發現，肝臟切除術比RFA更易導致術后乙型肝炎病毒的再活躍。Meredith等[50]在對老鼠模型的研究中發現，肝切除可導致肝細胞生長因子（HGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）分泌的增加并促進腫瘤生長，而RFA消融后上述因子含量是下降的。與肝切除不同，RFA后腫瘤組織仍存留體內，并由此引發機體免疫反應。許多學者針對上述情況進行了許多動物與臨床試驗[51-53]。Zerbini等[54-55]發現，RFA可以活化腫瘤特異性T淋巴細胞，并增強自然殺傷細胞殺傷肝癌細胞的能力。然而，RFA對肝癌的腫瘤生物學影響也有許多值得注意的方面。Nijkamp等[56-57]發現，RFA后殘瘤生長及侵襲能力明顯加強，這是因為RFA過渡區給處于該區的殘余腫瘤細胞提供了一個特殊的微環境。而經歷熱休克而未發生凋亡的腫瘤細胞，在繼發性持續性缺氧環境下通過上調某些細胞因子的表達（如PCNA、MMP-9、VEGF、HGF、IL-6等），導致腫瘤細胞的增殖及侵襲能力增強[58]。Cheng等[59]發現，低致死量的高熱可促使肝癌細胞發生上皮間葉樣轉化并由此導致侵襲能力增加。
總之，治療肝癌，無論是肝臟切除術或者RFA，術中最大程度地減少殘癌的發生率，術后密切隨訪，復發后積極地治療才是提高療效的根本。另外，由于肝癌的異質性，超過2個結節的肝癌即使手術完全清除了病灶也不能認為是治愈性切除。而對于無血管侵犯的單結節肝癌，即使直徑超過米蘭標準其手術切除后的預后仍非常理想[60]。因此，主要基于術前影像學檢查來確定的米蘭標準也無法將早期肝癌的患者精確地區分出來，而這部分患者無論是肝臟切除術或者RFA甚至接受肝臟移植治療也無法從中受益。
2.2 RFA聯合肝臟切除術
多中心發生的腫瘤病灶一直是制約肝癌手術療效的關鍵問題。由于硬變肝臟的功能儲備受損，無法手術切除所有腫瘤病灶，尤其是位于肝實質中央的小肝癌。早在1998年Elias等[61-62]就嘗試在肝臟切除術中聯合應用RFA消融主病灶之外的微小病灶，并取得了良好的療效。Choi等[63]報道，RFA聯合肝臟切除治療多發病灶肝癌的1、3和5年生存率分別為87%、80%和55%，與單純手術切除的效果相當；同時發現被切除的主病灶的直徑是與術后療效相關的獨立危險因素。Cheung等[64]報道，RFA聯合肝切除術組1年和3年生存率分別為88.8%和62.6%，單純肝切除術組分別為88.9%和51.8%，術后復發率RFA聯合肝切除術組則高于單純肝切除術組（63.2%比50%），但差異無統計學意義。由于選取肝臟功能儲備較好的患者入選，上述兩研究均無手術死亡。但應該注意的是，雖然RFA相對于擴大的肝臟切除術引起肝功能衰竭的可能性小得多，但是多發的腫瘤結節被消融后仍會有發生手術死亡的可能，因此應慎重選擇合適的患者。目前認為小于10%的肝葉切除或ICG-15小于10%是合適的選擇[65]。
2.3 射頻輔助肝臟切除
RFA產生的熱能可以使肝臟組織發生凝固性壞死，并封閉其中的微小血管及膽管。2002年Habib創造性地將RFA應用于肝臟切除手術中，結果發現術中失血明顯減少，并減少了阻斷肝門次數，取得了滿意的療效[66]。此后，許多學者在肝臟切除術中采用這一技術，并由此引申出“無血肝臟切除術”的概念。然而需要注意的是，這種手術方式仍伴隨著手術死亡和嚴重的術后并發癥，主要是肝功能衰竭、膽漏和斷面積液[67]。該技術的標準程序是在肝表面預定切除線兩側使用bipolar RF電極燒灼出寬約1 cm的連續消融帶，然后離斷肝實質。然而，這種方式會損失較多有功能的肝實質細胞，尤其是對硬變的肝臟來說，發生肝功能衰竭的幾率明顯增加。對于多發于肝硬變基礎上的肝癌患者，尤其是在亞洲及南非地區，這種消融方式無疑會增加肝功能衰竭的幾率。根據我們的經驗，對于肝硬變的肝癌患者，建議將兩條消融帶減為一條，并盡可能靠近腫瘤病灶以減少損失有功能的肝實質細胞，減少術后并發癥的發生。
3 小結
由于RFA技術良好的微創效果，幾乎不引起腹腔內粘連，這為隨后的肝臟移植創造了有利的條件。而處于肝臟移植等待期的患者可以通過延長的“test time”而得到最適合的治療，該策略不僅使患者真正地從治療中獲益，而且節約了寶貴的供體資源。RFA與肝部分切除術一系列的相互作用，擴大了肝癌患者的手術指征，提高了療效。然而，射頻輔助肝臟切除的新方法則需要根據不同患者制定嚴格的適應證，從而避免嚴重并發癥的發生。最重要的是，RFA在肝癌治療中的療效是與殘瘤息息相關的，如何減少殘瘤的發生率，并抑制殘瘤生長是下一步研究的方向。