引用本文： 黃煥雷, 劉小元, 盧聰, 郭惠明, 肖學鈞, 吳若彬, 陳寄梅, 莊建. 主動脈瓣機械瓣置換術后停抗凝治療的長期隨訪. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(2): 151-155. doi: 10.7507/1007-4848.20140047 復制
機械瓣置換術后抗凝過量易引起出血，而抗凝不足可導致血栓栓塞并發癥，所謂理想的抗凝強度是指發生血栓栓塞和出血并發癥的發生率均為最低的抗凝水平。但心臟瓣膜置換術后的抗凝治療強度可因人工瓣膜的種類、瓣膜置換的部位和種族的不同而有較大差別[1-2]。國外很多報道認為對無危險因素的單純主動脈瓣機械瓣置換術后的患者采用低抗凝治療[國際標準化比值（INR） 1.5～2.0]是可行的[3-5]，其抗凝強度與抗凝指南中INR2.0～3.0有很大的差別[6-8]。而國內對單純主動脈瓣機械瓣置換術后的抗凝治療，目前尚無統一標準，但其抗凝強度似乎可以比國外更低。雖然目前還缺乏大宗病例的隨訪研究結果支持，但我國一直以來普遍采用的是遠比西方國家低的抗凝標準。如Zhang等[9]對機械瓣置換術后患者的隨訪結果顯示，主動脈瓣機械瓣置換術后INR控制在1.3～1.8之間，并未增加栓塞的發生率。另外，很多證據表明，大多數的血栓事件是在術后的早期（6個月）發生[10-11]，而遠期發生的主動脈瓣人工機械瓣梗阻大多是和血管翳形成有關。因此，對于國內單純行主動脈瓣人工機械瓣置換的患者，INR能否進一步降低標準？是否需要長期華法林抗凝？或者是否可用阿司匹林代替？都是值得探索的問題。在2001年以前，作者單位對單純主動脈瓣機械瓣置換術的患者僅要求前3年嚴格抗凝治療（INR1.8～2.5），手術3年后患者可選擇繼續抗凝或停抗凝治療。后來在醫生的建議下部分患者恢復華法林抗凝，但目前仍有少部分患者未用任何抗凝或抗血小板藥物，我們對這一類患者的生存情況進行了跟蹤隨訪。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2006年我們在對51例主動脈瓣病變合并升主動脈擴張 [升主動脈直徑（ascending aorta，AAO）>35 mm]的患者在單純行主動脈瓣置換術后進行隨訪的過程中[12]，發現1996～1999年早期手術的患者中有7例（男6例，女1例） 置換機械瓣的患者長期未用華法林抗凝治療，此后對其進行定期跟蹤隨訪，將此組設為停抗凝組。并從堅持抗凝治療的患者中，按年齡、性別、左心房大小、左心室射血分數等指標進行配比，選取同時段（2001年以前）手術的15例置換機械瓣的患者作為對照，設為抗凝組，比較兩組之間重要不良事件的發生率。
主要的不良事件為[5, 13]： （1）血栓栓塞，包括人工瓣膜血栓形成、有癥狀或無癥狀的腦栓塞、短暫性腦缺血發作、冠狀動脈或外周血管栓塞。（2）重要部位出血，包括需要輸血、住院治療、內鏡或外科干預的腦出血、消化道出血、致盲性眼底出血。皮下出血、牙齦出血、鼻出血、月經過多等不包括在內。（3）猝死。其它觀察事件為有無感染性心內膜炎、新發心房顫動、再服抗凝或抗血小板藥物以及死亡率。停抗凝組和抗凝組患者的一般情況及手術情況見表 1，所有患者均為竇性心律。
表1
兩組患者的臨床資料（例/1.2 統計學分析
連續性資料用均數±標準差（
2 結 果
術后停抗凝組3年后停華法林患者7例，有1例于術后11年失訪，無死亡患者，10年生存率100.0%。人工機械瓣功能好，機械瓣無血栓形成，心功能分級（NYHA）均為Ⅰ級。無感染性心內膜炎及新發心房顫動病例。在術后第2年抗凝治療期間，有1例出現輕癥腦梗塞，經治療后無后遺癥。該例患者術后抗凝治療滿3年后停服華法林，此后不規則服用華法林，每3天服1粒，從未復查凝血酶原時間（PT），視為停抗凝治療病例。
抗凝組15例，失訪3例，分別于術后9年、9年、12年失訪，心功能分級（NYHA）Ⅰ級11例，Ⅱ級1例。在隨訪期間因抗凝引起的嚴重出血事件3例，均為消化道出血。1例經住院內科保守治療，1例行外科手術治療（胃大部分切除術），另1例突發大量吐血死亡。猝死1例，死亡原因不明。共死亡2例，死亡時間分別在術后8年和術后10年，術后5年和10年的生存率分別為100.0%和86.7%。
停抗凝組隨訪10～17 （15.0±2.5）年，累積隨訪人年數105患者年，在停抗凝藥物期間無血栓栓塞及出血并發癥，無死亡病例。抗凝組隨訪8～16 （12.3±2.4）年，累積隨訪人年數184患者年，無血栓栓塞病例，出血并發癥3例，血栓栓塞和出血并發癥發生率分別為0%和1.6%/患者年，死亡2例，死亡率1%/患者年。
3 討 論
3.1 主動脈瓣機械瓣置換術后低抗凝治療
與指南中機械瓣置換術后必需抗凝治療的規定相反，本研究所跟蹤隨訪的患者均為長期停華法林抗凝治療的患者。盡管病例數有限，但患者良好的生存狀況向心血管領域的醫務人員及患者提出這樣一個問題：低危患者在主動脈瓣機械瓣置換經2～3年嚴格抗凝治療后是否可停華法林抗凝？主動脈瓣位由于有高速血流的沖刷，同時現代的機械瓣具有更好的抗血栓性和血流動力學特性[14]，主動脈瓣位的機械瓣更不容易形成血栓。目前，對于單純行主動脈瓣機械瓣置換的低危患者可采用低抗凝治療這一做法，在國內外已為大多數人所接受。Koertke等[15]進行的一項臨床試驗結果顯示，對于主動脈瓣置換機械瓣的患者其INR可從以前的2.5～4.5調低至1.8～2.8，而二尖瓣和雙瓣置換機械瓣的患者其INR調低至2.5～3.5并沒有導致血栓栓塞事件的增加，同時在低抗凝條件下出血的并發癥發生率仍高于血栓栓塞的發生率，前者約是后者的3～4倍。Jeong等[16]也得出INR在1.5～2.0、2.0～2.5、2.5～3.0的3組患者中，血栓栓塞的發生率無顯著性差異，但出血并發癥的發生率在低INR組明顯低于高INR組。同樣的結果見于Van Nonten等[17]的報道，在其研究中把單純主動脈瓣置換ATS機械瓣的患者分為INR1.5～2.5和INR2.5～3.5兩組，發現栓塞和出血并發癥在兩組的差異無統計學意義，但低抗凝組有優于高抗凝組的趨勢。對于一些特殊患者（如孕婦），低抗凝是否同樣安全這一問題，De Santo等在單純主動脈瓣機械瓣置換術后的妊娠女性患者INR控制在1.5～2.5，取得良好的效果[18]。國人的凝血功能和華法林所需要的量與西方國家相比有較大的不同，我國現行的抗凝標準也遠低于國外。已經證實，華法林的藥代動力學在高加索人和中國人之間存在明顯的差異[19]。You等[1]認為抗凝劑量、栓塞及出血并發癥的發生率存在種族差別，中國人INR控制在1.8～2.4具有更低的血栓及出血并發癥的發生率。而Zhang等[9]觀察隨訪了1 508例置換機械瓣的患者，平均INR 2.13±0.56，平均華法林用量為（3.09±0.85）mg/d，INR在1.3～2.3之間（主動脈機械瓣INR1.3～1.8，二尖瓣或雙瓣機械瓣INR1.8～2.3）時總并發癥的發生率最低，總的栓塞發生率為1.17%/患者年。可見國人主動脈瓣位機械瓣置換術后的抗凝標準可進一步降低。但在低危患者INR能降低到什么程度，能否停用華法林抗凝則需要更多循證醫學的證據來支持。
3.2 主動脈瓣機械瓣置換術后停抗凝治療的可行性
除了種族因素的影響，區域差異所產生飲食結構和飲食習慣的不同對抗凝要求也可能產生影響。中國南方與北方在飲食結構和飲食習慣方面存在較大差異，冠心病發生率在南方和北方存在較大的差異可能與此有關，其原因可能與血脂水平和血液粘滯度不同有關。在早期，作者單位對患者常規行血液流變和血液粘滯度的檢測，發現中國南方患者的血液粘滯度較低。因此，在行主動脈瓣機械瓣置換術后僅要求華法林抗凝治療3年，抗凝滿3年后患者可選擇繼續抗凝或停抗凝治療。后來由于多方面的因素，根據抗凝指南的要求，部分患者恢復了抗凝治療，但仍有小部分患者堅持不服用華法林抗凝。本文對停抗凝組和抗凝組患者進行長期跟蹤隨訪，得到令人鼓舞的結果。在停華法林抗凝的患者中，并未發現血栓栓塞并發癥的增加，同時避免了抗凝相關重大出血并發癥的發生，患者生活質量好。雖然病例數少，但至少提出這樣一個問題：在單純主動脈瓣機械瓣置換的低危患者是否可沿用作者單位早期采用的抗凝治療方案？即術后僅抗凝治療3年，3年后停用華法林。主動脈瓣機械瓣置換術后未行抗凝治療的同類報道有Kücükaksu等[20]報道1例主動脈瓣置換BS機械瓣后未進行抗凝治療安全生存30年的病例，患者生存狀況好。另外南非Williams和van Riet的研究報告顯示，在來至貧困偏遠地區INR控制不良波動大的置換ON-X機械瓣的人群中，有40%的患者沒有進行任何抗凝治療或沒有得到滿意的抗凝治療，但其血栓栓塞并發癥發生率并不高，在4年的觀察中，主動脈瓣機械瓣置換的患者中血栓栓塞發生率為0% [21]。機械瓣種類的不同是否對血栓形成與否也有影響，亦成了備受關注的問題。Williams等[22]比較了Carbo、Medtronic Hall、ON-X 3種機械瓣，認為Carbo血栓形成的發生率最高，Medtronic Hall瓣雖有較低的血栓發生率，但容易受血管翳生長的影響，ON-X瓣抗血栓性最好。目前認為，ON-X機械瓣具有比其他人工瓣膜更好的抗血栓性。在這種背景下，美國FDA資助了一項前瞻性隨機研究計劃 （PROACT trial），該研究的目的是為評估主動脈瓣位及二尖瓣位置換ON-X機械瓣的患者采用低強度華法林抗凝或僅采用雙重抗血小板治療的安全性[23]。如果這一研究最后的結果可行，則可對單純主動脈瓣置換機械瓣的患者停華法林抗凝這一做法提供證據支持。可以推測，在國內對單純主動脈瓣置換機械瓣的患者如果采用抗血栓性更好的新一代機械瓣，有可能實現在短期（2～3年）經華法林抗凝治療后，安全地停用華法林，將可大大提高患者的生活質量，減少抗凝并發癥。
綜上，單純行主動脈瓣人工機械瓣置換的低危患者，有可能僅用華法林抗凝治療2～3年，3年后可停用華法林。由于病例數少，并且本研究只是回顧性的臨床病例隨訪，要得出更確定的結論，需要有更多的病例數據支持。
機械瓣置換術后抗凝過量易引起出血，而抗凝不足可導致血栓栓塞并發癥，所謂理想的抗凝強度是指發生血栓栓塞和出血并發癥的發生率均為最低的抗凝水平。但心臟瓣膜置換術后的抗凝治療強度可因人工瓣膜的種類、瓣膜置換的部位和種族的不同而有較大差別[1-2]。國外很多報道認為對無危險因素的單純主動脈瓣機械瓣置換術后的患者采用低抗凝治療[國際標準化比值（INR） 1.5～2.0]是可行的[3-5]，其抗凝強度與抗凝指南中INR2.0～3.0有很大的差別[6-8]。而國內對單純主動脈瓣機械瓣置換術后的抗凝治療，目前尚無統一標準，但其抗凝強度似乎可以比國外更低。雖然目前還缺乏大宗病例的隨訪研究結果支持，但我國一直以來普遍采用的是遠比西方國家低的抗凝標準。如Zhang等[9]對機械瓣置換術后患者的隨訪結果顯示，主動脈瓣機械瓣置換術后INR控制在1.3～1.8之間，并未增加栓塞的發生率。另外，很多證據表明，大多數的血栓事件是在術后的早期（6個月）發生[10-11]，而遠期發生的主動脈瓣人工機械瓣梗阻大多是和血管翳形成有關。因此，對于國內單純行主動脈瓣人工機械瓣置換的患者，INR能否進一步降低標準？是否需要長期華法林抗凝？或者是否可用阿司匹林代替？都是值得探索的問題。在2001年以前，作者單位對單純主動脈瓣機械瓣置換術的患者僅要求前3年嚴格抗凝治療（INR1.8～2.5），手術3年后患者可選擇繼續抗凝或停抗凝治療。后來在醫生的建議下部分患者恢復華法林抗凝，但目前仍有少部分患者未用任何抗凝或抗血小板藥物，我們對這一類患者的生存情況進行了跟蹤隨訪。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2006年我們在對51例主動脈瓣病變合并升主動脈擴張 [升主動脈直徑（ascending aorta，AAO）>35 mm]的患者在單純行主動脈瓣置換術后進行隨訪的過程中[12]，發現1996～1999年早期手術的患者中有7例（男6例，女1例） 置換機械瓣的患者長期未用華法林抗凝治療，此后對其進行定期跟蹤隨訪，將此組設為停抗凝組。并從堅持抗凝治療的患者中，按年齡、性別、左心房大小、左心室射血分數等指標進行配比，選取同時段（2001年以前）手術的15例置換機械瓣的患者作為對照，設為抗凝組，比較兩組之間重要不良事件的發生率。
主要的不良事件為[5, 13]： （1）血栓栓塞，包括人工瓣膜血栓形成、有癥狀或無癥狀的腦栓塞、短暫性腦缺血發作、冠狀動脈或外周血管栓塞。（2）重要部位出血，包括需要輸血、住院治療、內鏡或外科干預的腦出血、消化道出血、致盲性眼底出血。皮下出血、牙齦出血、鼻出血、月經過多等不包括在內。（3）猝死。其它觀察事件為有無感染性心內膜炎、新發心房顫動、再服抗凝或抗血小板藥物以及死亡率。停抗凝組和抗凝組患者的一般情況及手術情況見表 1，所有患者均為竇性心律。
表1
兩組患者的臨床資料（例/1.2 統計學分析
連續性資料用均數±標準差（
2 結 果
術后停抗凝組3年后停華法林患者7例，有1例于術后11年失訪，無死亡患者，10年生存率100.0%。人工機械瓣功能好，機械瓣無血栓形成，心功能分級（NYHA）均為Ⅰ級。無感染性心內膜炎及新發心房顫動病例。在術后第2年抗凝治療期間，有1例出現輕癥腦梗塞，經治療后無后遺癥。該例患者術后抗凝治療滿3年后停服華法林，此后不規則服用華法林，每3天服1粒，從未復查凝血酶原時間（PT），視為停抗凝治療病例。
抗凝組15例，失訪3例，分別于術后9年、9年、12年失訪，心功能分級（NYHA）Ⅰ級11例，Ⅱ級1例。在隨訪期間因抗凝引起的嚴重出血事件3例，均為消化道出血。1例經住院內科保守治療，1例行外科手術治療（胃大部分切除術），另1例突發大量吐血死亡。猝死1例，死亡原因不明。共死亡2例，死亡時間分別在術后8年和術后10年，術后5年和10年的生存率分別為100.0%和86.7%。
停抗凝組隨訪10～17 （15.0±2.5）年，累積隨訪人年數105患者年，在停抗凝藥物期間無血栓栓塞及出血并發癥，無死亡病例。抗凝組隨訪8～16 （12.3±2.4）年，累積隨訪人年數184患者年，無血栓栓塞病例，出血并發癥3例，血栓栓塞和出血并發癥發生率分別為0%和1.6%/患者年，死亡2例，死亡率1%/患者年。
3 討 論
3.1 主動脈瓣機械瓣置換術后低抗凝治療
與指南中機械瓣置換術后必需抗凝治療的規定相反，本研究所跟蹤隨訪的患者均為長期停華法林抗凝治療的患者。盡管病例數有限，但患者良好的生存狀況向心血管領域的醫務人員及患者提出這樣一個問題：低危患者在主動脈瓣機械瓣置換經2～3年嚴格抗凝治療后是否可停華法林抗凝？主動脈瓣位由于有高速血流的沖刷，同時現代的機械瓣具有更好的抗血栓性和血流動力學特性[14]，主動脈瓣位的機械瓣更不容易形成血栓。目前，對于單純行主動脈瓣機械瓣置換的低危患者可采用低抗凝治療這一做法，在國內外已為大多數人所接受。Koertke等[15]進行的一項臨床試驗結果顯示，對于主動脈瓣置換機械瓣的患者其INR可從以前的2.5～4.5調低至1.8～2.8，而二尖瓣和雙瓣置換機械瓣的患者其INR調低至2.5～3.5并沒有導致血栓栓塞事件的增加，同時在低抗凝條件下出血的并發癥發生率仍高于血栓栓塞的發生率，前者約是后者的3～4倍。Jeong等[16]也得出INR在1.5～2.0、2.0～2.5、2.5～3.0的3組患者中，血栓栓塞的發生率無顯著性差異，但出血并發癥的發生率在低INR組明顯低于高INR組。同樣的結果見于Van Nonten等[17]的報道，在其研究中把單純主動脈瓣置換ATS機械瓣的患者分為INR1.5～2.5和INR2.5～3.5兩組，發現栓塞和出血并發癥在兩組的差異無統計學意義，但低抗凝組有優于高抗凝組的趨勢。對于一些特殊患者（如孕婦），低抗凝是否同樣安全這一問題，De Santo等在單純主動脈瓣機械瓣置換術后的妊娠女性患者INR控制在1.5～2.5，取得良好的效果[18]。國人的凝血功能和華法林所需要的量與西方國家相比有較大的不同，我國現行的抗凝標準也遠低于國外。已經證實，華法林的藥代動力學在高加索人和中國人之間存在明顯的差異[19]。You等[1]認為抗凝劑量、栓塞及出血并發癥的發生率存在種族差別，中國人INR控制在1.8～2.4具有更低的血栓及出血并發癥的發生率。而Zhang等[9]觀察隨訪了1 508例置換機械瓣的患者，平均INR 2.13±0.56，平均華法林用量為（3.09±0.85）mg/d，INR在1.3～2.3之間（主動脈機械瓣INR1.3～1.8，二尖瓣或雙瓣機械瓣INR1.8～2.3）時總并發癥的發生率最低，總的栓塞發生率為1.17%/患者年。可見國人主動脈瓣位機械瓣置換術后的抗凝標準可進一步降低。但在低危患者INR能降低到什么程度，能否停用華法林抗凝則需要更多循證醫學的證據來支持。
3.2 主動脈瓣機械瓣置換術后停抗凝治療的可行性
除了種族因素的影響，區域差異所產生飲食結構和飲食習慣的不同對抗凝要求也可能產生影響。中國南方與北方在飲食結構和飲食習慣方面存在較大差異，冠心病發生率在南方和北方存在較大的差異可能與此有關，其原因可能與血脂水平和血液粘滯度不同有關。在早期，作者單位對患者常規行血液流變和血液粘滯度的檢測，發現中國南方患者的血液粘滯度較低。因此，在行主動脈瓣機械瓣置換術后僅要求華法林抗凝治療3年，抗凝滿3年后患者可選擇繼續抗凝或停抗凝治療。后來由于多方面的因素，根據抗凝指南的要求，部分患者恢復了抗凝治療，但仍有小部分患者堅持不服用華法林抗凝。本文對停抗凝組和抗凝組患者進行長期跟蹤隨訪，得到令人鼓舞的結果。在停華法林抗凝的患者中，并未發現血栓栓塞并發癥的增加，同時避免了抗凝相關重大出血并發癥的發生，患者生活質量好。雖然病例數少，但至少提出這樣一個問題：在單純主動脈瓣機械瓣置換的低危患者是否可沿用作者單位早期采用的抗凝治療方案？即術后僅抗凝治療3年，3年后停用華法林。主動脈瓣機械瓣置換術后未行抗凝治療的同類報道有Kücükaksu等[20]報道1例主動脈瓣置換BS機械瓣后未進行抗凝治療安全生存30年的病例，患者生存狀況好。另外南非Williams和van Riet的研究報告顯示，在來至貧困偏遠地區INR控制不良波動大的置換ON-X機械瓣的人群中，有40%的患者沒有進行任何抗凝治療或沒有得到滿意的抗凝治療，但其血栓栓塞并發癥發生率并不高，在4年的觀察中，主動脈瓣機械瓣置換的患者中血栓栓塞發生率為0% [21]。機械瓣種類的不同是否對血栓形成與否也有影響，亦成了備受關注的問題。Williams等[22]比較了Carbo、Medtronic Hall、ON-X 3種機械瓣，認為Carbo血栓形成的發生率最高，Medtronic Hall瓣雖有較低的血栓發生率，但容易受血管翳生長的影響，ON-X瓣抗血栓性最好。目前認為，ON-X機械瓣具有比其他人工瓣膜更好的抗血栓性。在這種背景下，美國FDA資助了一項前瞻性隨機研究計劃 （PROACT trial），該研究的目的是為評估主動脈瓣位及二尖瓣位置換ON-X機械瓣的患者采用低強度華法林抗凝或僅采用雙重抗血小板治療的安全性[23]。如果這一研究最后的結果可行，則可對單純主動脈瓣置換機械瓣的患者停華法林抗凝這一做法提供證據支持。可以推測，在國內對單純主動脈瓣置換機械瓣的患者如果采用抗血栓性更好的新一代機械瓣，有可能實現在短期（2～3年）經華法林抗凝治療后，安全地停用華法林，將可大大提高患者的生活質量，減少抗凝并發癥。
綜上，單純行主動脈瓣人工機械瓣置換的低危患者，有可能僅用華法林抗凝治療2～3年，3年后可停用華法林。由于病例數少，并且本研究只是回顧性的臨床病例隨訪，要得出更確定的結論，需要有更多的病例數據支持。
