引用本文： 涂剛. 2012版WHO乳腺腫瘤分類的新變化. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 649-651. doi: 10.7507/1007-9424.20150169 復制
由國際癌癥研究機構（IARC）發布的世界衛生組織（WHO）腫瘤分類系列專著《乳腺腫瘤組織學分類（第4版）》[1]已經于2012年發布（后文稱2012版WHO乳腺腫瘤分類）。相對于2003年發布的第3版[2]，2012版WHO乳腺腫瘤分類基于近10年來乳腺癌病理學和分子生物學的研究成果，對乳腺腫瘤的分類提供了與時俱進的更新。2012版WHO乳腺腫瘤分類不僅包括了浸潤性乳腺癌，還包括前驅病變、低度惡性潛能病變、良性上皮增生、纖維上皮性腫瘤、肌上皮腫瘤、間葉腫瘤等，同時還提出了臨床模式腫瘤，即炎性乳腺癌和雙側乳腺癌。盡管2012版WHO乳腺腫瘤分類沒有完全從分子水平上對乳腺腫瘤進行分類，但是其更加注重將細胞形態學特征與分子生物學特征和臨床治療相結合。筆者現重點解讀2012版WHO乳腺腫瘤分類中導管內增生性病變、前驅病變和浸潤性癌的新變化。
1 導管內增生性病變
2012版WHO乳腺腫瘤分類將導管內增生性病變分為普通型導管增生（usual ductal hyperplasia，UDH）、柱狀細胞病變〔包括平坦型上皮非典型性病變（flat epithelial atypia，FEA）〕和非典型導管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）。通過組織學和免疫組化指標很容易區分UDH與ADH。其免疫組化表型的兩類重要指標分別是高分子質量細胞角蛋白和雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）的表達水平[3]，UDH會輕微增加乳腺癌風險（約1.5～2.0倍）[4-6]。柱狀細胞病變是乳腺終末導管單位出現了腔內分泌物、微小鈣化等改變，也可輕微增加乳腺癌風險（約1.5倍）[7]。FEA屬于良性的柱狀細胞病變，可通過管腔內分泌物和微小鈣化的影像學表現進行診斷。FEA的臨床風險較低，僅需進行影像學隨訪。ADH是所有導管內增生性病變中最易發展為浸潤性乳腺癌的類型，相對危險度約為3.0～5.0 [4-7]。ADH的形態和功能與低級別導管內癌（low grade-ductal carcinoma in situ，LG-DCIS）基本一致，但ADH有病變范圍的限制。2012版WHO乳腺腫瘤分類給出了量化診斷標準用以區別ADH和LG-DCIS，包括以下2個標準：完全累及管腔數不多于2個或范圍≤2 mm。2012版WHO乳腺腫瘤分類認為使用1個或2個鑒別標準均是可行的。空芯針活檢診斷的“非典型導管內增生病變”提示可以通過手術切除，而明確的診斷需待手術完整切除標本后確定。
由于導管原位癌（DCIS）被公認為是浸潤性乳腺癌的前驅病變，而乳腺導管內增生性病變由起源于終末導管單位的一組發生細胞學和形態學改變的病變構成，是發展為浸潤性乳腺癌的危險因素。因此，目前對導管內增生性病變的分類仍有爭議，焦點在于ADH與LG-DCIS的區別。2012版WHO乳腺腫瘤分類雖然嘗試提供了量化的診斷標準，但是定量評價仍然要結合實際病例的情況，以免發生過度治療。
2 前驅病變
2012版WHO乳腺腫瘤分類列出了兩種前驅病變：小葉腫瘤和DCIS。小葉腫瘤又包括小葉原位癌和非典型小葉增生（ALH）。基于疾病的生物學特征，它們具有不同的臨床表現和治療策略。
雖然DCIS有進展為浸潤性乳腺癌的傾向，但不是所有DCIS都會向浸潤性乳腺癌發展。DCIS的分級基于細胞核分級，與第3版相比，診斷低級別的DCIS并不排除具有焦點狀或粉刺型壞死存在。粉刺型壞死常見于高級別DCIS，但不是必需的。目前，臨床醫師對于DCIS仍然廣泛存在過度治療的現狀[8]。因而對于DCIS的分級，不僅僅依據其細胞學和組織學形態，還需同時考慮腫瘤細胞核壞死、核偏移、分化程度、微鈣化情況和手術切緣狀態。
小葉原位癌包括經典小葉原位癌（LCIS）和多形性小葉原位癌（PLCIS）。按照《國際腫瘤分類第3版》（ICD-O-3）[9]，這兩種病變的生物學行為代碼為2（原位），但需要和ALH區別。ALH也屬于小葉腫瘤，但是其生物學行為代碼不同。ALH與LCIS根據病變累及范圍進行區分[10]。2012版WHO乳腺腫瘤分類診斷LCIS的標準：小管內超過一半的腺泡擴張，并且有大量松散的非典型上皮細胞。LCIS的惡性潛能明顯高于ALH，但是目前沒有明確的證據支持對于LCIS和PLCIS患者應該完整切除乳腺，應根據個體情況而定。
1 微小浸潤性癌
2012版WHO乳腺腫瘤分類就微小浸潤性癌的診斷標準提出了量化的定義，即屬于pT1期乳腺癌，其癌細胞浸潤超出基底膜，最大徑不超過1 mm（單病灶或多病灶）。2012版WHO乳腺腫瘤分類采用《國際抗癌聯盟與美國癌癥聯合會指南》[11]對微小浸潤性癌進行TNM分期。微小浸潤性癌通常見于廣泛原位癌，特別是高級別的原位癌。診斷微小浸潤性癌應該遵守嚴格的組織學標準，避免過度診斷，否則可能顯著高估其發病率[12]。現有的資料[13-14]顯示，微小浸潤性癌的預后與相同級別、相同腫瘤大小的DCIS沒有明顯差別，所以建議微小浸潤性癌的治療策略遵循高級別DCIS。
4 非特殊型浸潤性癌
2012版WHO乳腺腫瘤分類將乳腺癌最常見的類型即非特殊型浸潤性導管癌（NOS）更名為非特殊型浸潤性癌（NST）。NST包括沒有特殊分辨特征的腫瘤。2012版WHO乳腺腫瘤分類中NST的定義與第3版相同，但“導管”這個術語被刪去。這樣做的理由是不再強調腫瘤起源于導管上皮系統，因為NOS并不是單一上皮來源的腫瘤。其他特定類型的乳腺癌也經常與DCIS相關聯，因此也被視為浸潤性導管癌的特殊類型。所以，對于特殊類型與非特殊類型乳腺癌，“導管”并沒有起到明確的病理學分類的作用，因此使用“非特殊類型的腫瘤”是一個更好的選擇。乳腺癌中特殊類型乳腺癌的比例超過50%，非特殊類型所占比例從10%到49%不等[1-2]。臨床較為少見的NST包括多形性癌、伴破骨細胞樣間質巨細胞的癌、伴絨毛膜癌特征的癌及伴黑色素特征的癌。
5 特殊型浸潤性乳腺癌亞型
根據腫瘤的形態、臨床特征、流行病學及分子特性，特殊型浸潤性乳腺癌分為多個亞型。最常見的亞型有：浸潤性小葉癌、小管癌、篩狀癌、黏液癌、非特殊型化生性癌、伴大汗腺分化的癌、浸潤性微乳頭狀癌、伴印戒細胞分化的癌、伴髓樣特征的癌、伴神經內分泌特征的癌等。2012版WHO乳腺腫瘤分類基于小管癌和篩狀癌特別良好的預后，主張診斷小管癌和篩狀癌必須有嚴格的標準，分別要求腫瘤組織中小管結構、篩狀結構的比例超過90%。此外，其對浸潤性小管癌可能的臨床治療策略（包括手術切除范圍、腋窩淋巴結清掃及術后放療的程度）也進行了說明。2012版WHO乳腺腫瘤分類單獨列出1個章節對伴髓樣特征的癌進行了描述。伴髓樣特征的癌具有較好的預后，這歸因于其腫瘤組織常伴有淋巴細胞和漿細胞的浸潤[15]，在該類腫瘤組織中可以檢測到B淋巴細胞/漿細胞集合基因的表達[16]。伴髓樣特征的癌多見于乳腺癌1號基因（BRCA1）突變的患者。
2012版WHO乳腺腫瘤分類將黏液癌和伴印戒細胞分化的癌放在一起進行描述。伴印戒細胞分化的癌和高級別黏液癌一樣，產生大量的細胞外黏液。伴印戒細胞分化的癌被認為沒有特定的預后。浸潤性黏液腺癌雖然具有luminal A型乳腺癌的特性，但是其基因型與伴神經內分泌特征的癌相似[17]。單純型黏液癌的預后良好，但混合型黏液癌的預后與NST類似[18]。
6 臨床模式腫瘤
2012版WHO乳腺腫瘤分類增加了2類臨床模式腫瘤——炎性乳腺癌和雙側乳腺癌。炎性乳腺癌是一種惡性程度高的、具有獨特臨床和（或）病理學特征的乳腺癌，是浸潤性乳腺癌的一種臨床綜合征。其臨床表現為乳房迅速增大，超過三分之一的乳房伴皮膚改變（發紅、水腫及橘皮樣改變）。炎性乳腺癌患者的乳房常常捫及不到腫塊，但整個乳房變硬。導致這種臨床癥狀和體征的病理性原因是大量的癌栓侵犯乳房皮下淋巴管。炎性乳腺癌的免疫表達譜不是固定的，但大多數屬于NST 3級，表現為人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性和激素受體陰性的可能性大[19-20]。
雙側乳腺癌是指雙側均為原發性癌，并進一步分為同時性及異時性雙側乳腺癌。單側乳腺癌確診3個月內出現對側原發性乳腺癌，屬于同時性雙側乳腺癌，而在超過3個月后出現的對側乳腺癌，則被認為是異時性乳腺癌[21]。臨床上雙側乳腺癌非常罕見，必須和對側乳房的轉移性癌相鑒別，應該根據腫瘤類型、腫瘤分級、導管內的情況、淋巴結狀態、激素受體表達情況、HER-2表達情況等多方面的因素進行鑒別[22]。
總之，2012版WHO乳腺腫瘤分類更緊密結合于臨床，同時更多地運用近10年來的分子生物學研究成果，為臨床規范化地治療乳腺癌奠定了基礎。
由國際癌癥研究機構（IARC）發布的世界衛生組織（WHO）腫瘤分類系列專著《乳腺腫瘤組織學分類（第4版）》[1]已經于2012年發布（后文稱2012版WHO乳腺腫瘤分類）。相對于2003年發布的第3版[2]，2012版WHO乳腺腫瘤分類基于近10年來乳腺癌病理學和分子生物學的研究成果，對乳腺腫瘤的分類提供了與時俱進的更新。2012版WHO乳腺腫瘤分類不僅包括了浸潤性乳腺癌，還包括前驅病變、低度惡性潛能病變、良性上皮增生、纖維上皮性腫瘤、肌上皮腫瘤、間葉腫瘤等，同時還提出了臨床模式腫瘤，即炎性乳腺癌和雙側乳腺癌。盡管2012版WHO乳腺腫瘤分類沒有完全從分子水平上對乳腺腫瘤進行分類，但是其更加注重將細胞形態學特征與分子生物學特征和臨床治療相結合。筆者現重點解讀2012版WHO乳腺腫瘤分類中導管內增生性病變、前驅病變和浸潤性癌的新變化。
1 導管內增生性病變
2012版WHO乳腺腫瘤分類將導管內增生性病變分為普通型導管增生（usual ductal hyperplasia，UDH）、柱狀細胞病變〔包括平坦型上皮非典型性病變（flat epithelial atypia，FEA）〕和非典型導管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）。通過組織學和免疫組化指標很容易區分UDH與ADH。其免疫組化表型的兩類重要指標分別是高分子質量細胞角蛋白和雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）的表達水平[3]，UDH會輕微增加乳腺癌風險（約1.5～2.0倍）[4-6]。柱狀細胞病變是乳腺終末導管單位出現了腔內分泌物、微小鈣化等改變，也可輕微增加乳腺癌風險（約1.5倍）[7]。FEA屬于良性的柱狀細胞病變，可通過管腔內分泌物和微小鈣化的影像學表現進行診斷。FEA的臨床風險較低，僅需進行影像學隨訪。ADH是所有導管內增生性病變中最易發展為浸潤性乳腺癌的類型，相對危險度約為3.0～5.0 [4-7]。ADH的形態和功能與低級別導管內癌（low grade-ductal carcinoma in situ，LG-DCIS）基本一致，但ADH有病變范圍的限制。2012版WHO乳腺腫瘤分類給出了量化診斷標準用以區別ADH和LG-DCIS，包括以下2個標準：完全累及管腔數不多于2個或范圍≤2 mm。2012版WHO乳腺腫瘤分類認為使用1個或2個鑒別標準均是可行的。空芯針活檢診斷的“非典型導管內增生病變”提示可以通過手術切除，而明確的診斷需待手術完整切除標本后確定。
由于導管原位癌（DCIS）被公認為是浸潤性乳腺癌的前驅病變，而乳腺導管內增生性病變由起源于終末導管單位的一組發生細胞學和形態學改變的病變構成，是發展為浸潤性乳腺癌的危險因素。因此，目前對導管內增生性病變的分類仍有爭議，焦點在于ADH與LG-DCIS的區別。2012版WHO乳腺腫瘤分類雖然嘗試提供了量化的診斷標準，但是定量評價仍然要結合實際病例的情況，以免發生過度治療。
2 前驅病變
2012版WHO乳腺腫瘤分類列出了兩種前驅病變：小葉腫瘤和DCIS。小葉腫瘤又包括小葉原位癌和非典型小葉增生（ALH）。基于疾病的生物學特征，它們具有不同的臨床表現和治療策略。
雖然DCIS有進展為浸潤性乳腺癌的傾向，但不是所有DCIS都會向浸潤性乳腺癌發展。DCIS的分級基于細胞核分級，與第3版相比，診斷低級別的DCIS并不排除具有焦點狀或粉刺型壞死存在。粉刺型壞死常見于高級別DCIS，但不是必需的。目前，臨床醫師對于DCIS仍然廣泛存在過度治療的現狀[8]。因而對于DCIS的分級，不僅僅依據其細胞學和組織學形態，還需同時考慮腫瘤細胞核壞死、核偏移、分化程度、微鈣化情況和手術切緣狀態。
小葉原位癌包括經典小葉原位癌（LCIS）和多形性小葉原位癌（PLCIS）。按照《國際腫瘤分類第3版》（ICD-O-3）[9]，這兩種病變的生物學行為代碼為2（原位），但需要和ALH區別。ALH也屬于小葉腫瘤，但是其生物學行為代碼不同。ALH與LCIS根據病變累及范圍進行區分[10]。2012版WHO乳腺腫瘤分類診斷LCIS的標準：小管內超過一半的腺泡擴張，并且有大量松散的非典型上皮細胞。LCIS的惡性潛能明顯高于ALH，但是目前沒有明確的證據支持對于LCIS和PLCIS患者應該完整切除乳腺，應根據個體情況而定。
1 微小浸潤性癌
2012版WHO乳腺腫瘤分類就微小浸潤性癌的診斷標準提出了量化的定義，即屬于pT1期乳腺癌，其癌細胞浸潤超出基底膜，最大徑不超過1 mm（單病灶或多病灶）。2012版WHO乳腺腫瘤分類采用《國際抗癌聯盟與美國癌癥聯合會指南》[11]對微小浸潤性癌進行TNM分期。微小浸潤性癌通常見于廣泛原位癌，特別是高級別的原位癌。診斷微小浸潤性癌應該遵守嚴格的組織學標準，避免過度診斷，否則可能顯著高估其發病率[12]。現有的資料[13-14]顯示，微小浸潤性癌的預后與相同級別、相同腫瘤大小的DCIS沒有明顯差別，所以建議微小浸潤性癌的治療策略遵循高級別DCIS。
4 非特殊型浸潤性癌
2012版WHO乳腺腫瘤分類將乳腺癌最常見的類型即非特殊型浸潤性導管癌（NOS）更名為非特殊型浸潤性癌（NST）。NST包括沒有特殊分辨特征的腫瘤。2012版WHO乳腺腫瘤分類中NST的定義與第3版相同，但“導管”這個術語被刪去。這樣做的理由是不再強調腫瘤起源于導管上皮系統，因為NOS并不是單一上皮來源的腫瘤。其他特定類型的乳腺癌也經常與DCIS相關聯，因此也被視為浸潤性導管癌的特殊類型。所以，對于特殊類型與非特殊類型乳腺癌，“導管”并沒有起到明確的病理學分類的作用，因此使用“非特殊類型的腫瘤”是一個更好的選擇。乳腺癌中特殊類型乳腺癌的比例超過50%，非特殊類型所占比例從10%到49%不等[1-2]。臨床較為少見的NST包括多形性癌、伴破骨細胞樣間質巨細胞的癌、伴絨毛膜癌特征的癌及伴黑色素特征的癌。
5 特殊型浸潤性乳腺癌亞型
根據腫瘤的形態、臨床特征、流行病學及分子特性，特殊型浸潤性乳腺癌分為多個亞型。最常見的亞型有：浸潤性小葉癌、小管癌、篩狀癌、黏液癌、非特殊型化生性癌、伴大汗腺分化的癌、浸潤性微乳頭狀癌、伴印戒細胞分化的癌、伴髓樣特征的癌、伴神經內分泌特征的癌等。2012版WHO乳腺腫瘤分類基于小管癌和篩狀癌特別良好的預后，主張診斷小管癌和篩狀癌必須有嚴格的標準，分別要求腫瘤組織中小管結構、篩狀結構的比例超過90%。此外，其對浸潤性小管癌可能的臨床治療策略（包括手術切除范圍、腋窩淋巴結清掃及術后放療的程度）也進行了說明。2012版WHO乳腺腫瘤分類單獨列出1個章節對伴髓樣特征的癌進行了描述。伴髓樣特征的癌具有較好的預后，這歸因于其腫瘤組織常伴有淋巴細胞和漿細胞的浸潤[15]，在該類腫瘤組織中可以檢測到B淋巴細胞/漿細胞集合基因的表達[16]。伴髓樣特征的癌多見于乳腺癌1號基因（BRCA1）突變的患者。
2012版WHO乳腺腫瘤分類將黏液癌和伴印戒細胞分化的癌放在一起進行描述。伴印戒細胞分化的癌和高級別黏液癌一樣，產生大量的細胞外黏液。伴印戒細胞分化的癌被認為沒有特定的預后。浸潤性黏液腺癌雖然具有luminal A型乳腺癌的特性，但是其基因型與伴神經內分泌特征的癌相似[17]。單純型黏液癌的預后良好，但混合型黏液癌的預后與NST類似[18]。
6 臨床模式腫瘤
2012版WHO乳腺腫瘤分類增加了2類臨床模式腫瘤——炎性乳腺癌和雙側乳腺癌。炎性乳腺癌是一種惡性程度高的、具有獨特臨床和（或）病理學特征的乳腺癌，是浸潤性乳腺癌的一種臨床綜合征。其臨床表現為乳房迅速增大，超過三分之一的乳房伴皮膚改變（發紅、水腫及橘皮樣改變）。炎性乳腺癌患者的乳房常常捫及不到腫塊，但整個乳房變硬。導致這種臨床癥狀和體征的病理性原因是大量的癌栓侵犯乳房皮下淋巴管。炎性乳腺癌的免疫表達譜不是固定的，但大多數屬于NST 3級，表現為人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性和激素受體陰性的可能性大[19-20]。
雙側乳腺癌是指雙側均為原發性癌，并進一步分為同時性及異時性雙側乳腺癌。單側乳腺癌確診3個月內出現對側原發性乳腺癌，屬于同時性雙側乳腺癌，而在超過3個月后出現的對側乳腺癌，則被認為是異時性乳腺癌[21]。臨床上雙側乳腺癌非常罕見，必須和對側乳房的轉移性癌相鑒別，應該根據腫瘤類型、腫瘤分級、導管內的情況、淋巴結狀態、激素受體表達情況、HER-2表達情況等多方面的因素進行鑒別[22]。
總之，2012版WHO乳腺腫瘤分類更緊密結合于臨床，同時更多地運用近10年來的分子生物學研究成果，為臨床規范化地治療乳腺癌奠定了基礎。