引用本文： 鄭向欣, 吳驥, 顧書成, 江小玲, 侍孝紅, 袁牧, 陸柏林, 邱興, 張旭旭, 柏建印, 管小青. 內分泌治療在乳腺癌原發灶激素受體陰性而腋窩淋巴結轉移灶激素受體陽性患者中的療效. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 161-165. doi: 10.7507/1007-9424.201707089 復制
乳腺癌是激素依賴性惡性腫瘤，其腫瘤細胞的生長和增殖受體內性激素水平的影響[1-4]。內分泌治療可通過抗雌激素藥物與體內雌、孕激素競爭與激素受體的結合，從而抑制腫瘤細胞的生長。在臨床中有部分乳腺癌患者的原發灶與腋窩淋巴結轉移灶的激素受體（HR）的免疫組織化學檢測結果存在不一致性[5-8]，這一結果正在改變我們目前的治療方案。目前內分泌治療的應用主要依據患者原發灶的免疫組織化學檢測結果，較少提及腋窩淋巴結轉移灶的免疫組織化學結果[9-11]。因此，對原發灶免疫組織化學結果中 HR 陰性（HR–）患者，大部分醫師不會對此予以內分泌治療。本研究針對原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR 陽性（HR+）乳腺癌患者應用內分泌治療，結果令人滿意，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
①年齡 25～71 歲；②單側乳腺癌且伴有同側腋窩淋巴結轉移的初治患者；③原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 者，即原發灶免疫組織化學檢測結果中雌激素受體（ER）陰性（ER–）及孕激素受體（PR）陰性（PR–），分子分型為 HER-2 過表達型或三陰性；③轉移灶免疫組織化學檢測結果中 ER+ 和（或）PR+，分子分型為 Luminal A 或 B 型；④術前未接受新輔助化療或內分泌治療；⑤無惡性腫瘤家族史。
1.1.2 排除標準
①知情并拒絕納入本研究的患者；②雙側乳腺癌患者；③單側乳腺癌無腋窩淋巴結轉移者；④已有肝、肺、骨等遠處轉移的患者；⑤原發灶與轉移灶分子分型一致者；⑥嚴重肝、腎功能損害及嚴重心、肺、腦血管意外等患者；⑦不能配合隨訪者。
1.1.3 分組
本組患者以平衡隨機分組法分為內分泌治療組和對照組。納入研究患者的治療均由科室同一組醫生執行，并經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。
1.2 方法
患者行乳腺癌改良根治術或根治術，術后切除標本均行免疫組織化學檢測。ER+ 和 PR+ 根據 2010 年美國臨床腫瘤學會和美國病理醫師學院聯合制定并發布的乳腺癌 ER 及 PR 免疫組織化學檢測指南[12]判斷，以≥1% 的細胞核染色陽性作為 ER 和 PR 的陽性判斷標準，無陽性細胞或陽性細胞<1% 及僅胞質著色者為陰性。
2 組患者術后均按常規方法行靜脈化療，方案為阿霉素+環磷酰胺序貫紫杉醇（原發灶分子分型為 HER-2 過表達型時均在用紫杉醇藥物時加用曲妥珠單抗，治療 1 年）；6～8 周期的化療結束后對腋窩淋巴結轉移數>3 個者均行放療（25 次/5 周）。內分泌治療組患者放化療結束后均口服三苯氧胺 5 年，2 次/d，10 mg/次，定期復查子宮和附件彩超。對照組患者放化療結束后定期復查（HER-2 陽性者繼續應用曲妥珠單抗，共治療 1 年）。
1.3 觀察指標
觀察 2 組患者 3、5 年無病生存率及總生存率，局部復發或遠處轉移情況及因復發轉移死亡情況。
1.4 隨訪方法
所有患者均通過電話和門診隨訪，通過復查乳腺腫瘤指標、胸部 CT、腹部彩超、骨掃描等，觀察患者有無局部或遠處復發、轉移情況。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 13.0 統計學軟件對數據進行分析。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數資料比較采用 χ2檢驗；2 組患者的生存情況采用 Kaplan-Meier 方法分析，采用 Log-rank 法檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的基線資料比較
納入 2011 年 1 月至 2016 年 1 月期間南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院收治符合納入和排除標準的原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 的乳腺癌患者共 67 例，內分泌治療組 33 例，對照組 34 例，2 組患者的年齡、月經情況、腫瘤直徑、TNM 分期、手術方式等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 1。
表1
2 組患者一般資料比較
2.2 2 組患者復發、轉移情況
所有患者均獲隨訪，隨訪時間 12～60 個月，中位隨訪時間 48.5 個月。內分泌治療組局部復發 3 例，骨轉移 3 例，肺轉移 4 例，鎖骨上淋巴結轉移 2 例，因復發轉移而死亡者 8 例；對照組局部復發 4 例，骨轉移 5 例，肺轉移 5 例，鎖骨上淋巴結轉移 3 例，因復發轉移死亡者 13 例。2 組患者的復發率、轉移率及復發轉移死亡率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。治療過程中的并發癥主要為脂肪肝、子宮內膜增厚等，均可觀察，未影響治療，故未列出。
表2
2 組患者術后復發、轉移及死亡情況比較［例(%)］
2.3 2 組患者生存情況比較
內分泌治療組患者的 3、5 年無病生存率及總生存率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 3。2 組患者的 5 年累積無病生存和累積總生存曲線比較，差異有統計學意義（P<0.05），見圖 1。
表3
2 組患者術后 3 和 5 年生存率比較［例(%)］
圖1
2 組患者 5 年累積生存曲線比較
a：5 年累積總生存曲線；b：5 年累積無病生存曲線
3 討論
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[13]，臨床上以手術、化療、放療、靶向治療、內分泌治療等綜合治療為主[14-17]。目前，乳腺癌的化療、靶向治療以及內分泌治療均由原發灶分子分型決定[18-22]，其中對于 HR+ 的乳腺癌患者，內分泌治療起到了重要的作用[23-24]。
目前臨床上對于激素依賴性乳腺癌患者是以患者原發灶的免疫組織化學檢測結果來定義的，對于這類患者予以內分泌治療毋庸置疑。但是在臨床隨訪過程中筆者發現，部分激素依賴性乳腺癌患者的生存率較其他患者下降，同時還發現此類患者的腋窩淋巴結轉移灶免疫組織化學檢測結果提示 HR 為陰性，這或許是此類患者應用內分泌治療效果不佳的主要因素。
有研究[25-26]發現，ER 陽性率在乳腺癌原發灶和復發轉移灶之間差異有統計學意義，HR 狀況不明的乳腺癌患者的內分泌治療有效率僅為 30%，ER 陽性患者的內分泌治療有效率達 50%～60%，這一結果提示，ER 和 PR 的表達或許因腫瘤的異質性而改變，即部分乳腺癌患者原發灶與轉移灶的分子分型不一致[27-28]，同時也給我們后續的治療提出了新的思路。因此，在臨床治療過程中，我們同時應重視轉移灶的免疫組織化學檢測結果，即依據原發灶及轉移灶的免疫組織化學檢測結果共同決定患者的最佳治療方案。
本研究收集了部分乳腺癌原發灶 HR– 而轉移灶 HR+ 的患者，探討對這種原發灶與轉移灶的分子分型不一致的情況下采用內分泌治療的效果是否有差異。結果發現，內分泌治療組患者的 3、5 年無病生存率和總生存率以及 5 年累積無病生存和累積總生存效果明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；內分泌治療組患者復發率、轉移率及復發轉移死亡率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。該結果提示，對于乳腺癌原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 患者術后予以內分泌治療會獲益，但并未減少患者術后局部復發、遠處轉移等風險。
從本研究的結果提示，對乳腺癌患者原發灶和轉移灶進行免疫組織化學檢測的結果對于指導患者的治療起著重要的作用，尤其是對原發灶及轉移灶存在不一致的這類患者，特別是轉移灶 HR+ 患者加用內分泌治療后其生存率得到明顯提高，使得患者從中獲益。由于本研究樣本例數偏少，需要我們后期增加樣本量來進一步證實本研究結論，以便為乳腺癌患者提供更優化的治療方案。
乳腺癌是激素依賴性惡性腫瘤，其腫瘤細胞的生長和增殖受體內性激素水平的影響[1-4]。內分泌治療可通過抗雌激素藥物與體內雌、孕激素競爭與激素受體的結合，從而抑制腫瘤細胞的生長。在臨床中有部分乳腺癌患者的原發灶與腋窩淋巴結轉移灶的激素受體（HR）的免疫組織化學檢測結果存在不一致性[5-8]，這一結果正在改變我們目前的治療方案。目前內分泌治療的應用主要依據患者原發灶的免疫組織化學檢測結果，較少提及腋窩淋巴結轉移灶的免疫組織化學結果[9-11]。因此，對原發灶免疫組織化學結果中 HR 陰性（HR–）患者，大部分醫師不會對此予以內分泌治療。本研究針對原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR 陽性（HR+）乳腺癌患者應用內分泌治療，結果令人滿意，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
①年齡 25～71 歲；②單側乳腺癌且伴有同側腋窩淋巴結轉移的初治患者；③原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 者，即原發灶免疫組織化學檢測結果中雌激素受體（ER）陰性（ER–）及孕激素受體（PR）陰性（PR–），分子分型為 HER-2 過表達型或三陰性；③轉移灶免疫組織化學檢測結果中 ER+ 和（或）PR+，分子分型為 Luminal A 或 B 型；④術前未接受新輔助化療或內分泌治療；⑤無惡性腫瘤家族史。
1.1.2 排除標準
①知情并拒絕納入本研究的患者；②雙側乳腺癌患者；③單側乳腺癌無腋窩淋巴結轉移者；④已有肝、肺、骨等遠處轉移的患者；⑤原發灶與轉移灶分子分型一致者；⑥嚴重肝、腎功能損害及嚴重心、肺、腦血管意外等患者；⑦不能配合隨訪者。
1.1.3 分組
本組患者以平衡隨機分組法分為內分泌治療組和對照組。納入研究患者的治療均由科室同一組醫生執行，并經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。
1.2 方法
患者行乳腺癌改良根治術或根治術，術后切除標本均行免疫組織化學檢測。ER+ 和 PR+ 根據 2010 年美國臨床腫瘤學會和美國病理醫師學院聯合制定并發布的乳腺癌 ER 及 PR 免疫組織化學檢測指南[12]判斷，以≥1% 的細胞核染色陽性作為 ER 和 PR 的陽性判斷標準，無陽性細胞或陽性細胞<1% 及僅胞質著色者為陰性。
2 組患者術后均按常規方法行靜脈化療，方案為阿霉素+環磷酰胺序貫紫杉醇（原發灶分子分型為 HER-2 過表達型時均在用紫杉醇藥物時加用曲妥珠單抗，治療 1 年）；6～8 周期的化療結束后對腋窩淋巴結轉移數>3 個者均行放療（25 次/5 周）。內分泌治療組患者放化療結束后均口服三苯氧胺 5 年，2 次/d，10 mg/次，定期復查子宮和附件彩超。對照組患者放化療結束后定期復查（HER-2 陽性者繼續應用曲妥珠單抗，共治療 1 年）。
1.3 觀察指標
觀察 2 組患者 3、5 年無病生存率及總生存率，局部復發或遠處轉移情況及因復發轉移死亡情況。
1.4 隨訪方法
所有患者均通過電話和門診隨訪，通過復查乳腺腫瘤指標、胸部 CT、腹部彩超、骨掃描等，觀察患者有無局部或遠處復發、轉移情況。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 13.0 統計學軟件對數據進行分析。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數資料比較采用 χ2檢驗；2 組患者的生存情況采用 Kaplan-Meier 方法分析，采用 Log-rank 法檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的基線資料比較
納入 2011 年 1 月至 2016 年 1 月期間南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院收治符合納入和排除標準的原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 的乳腺癌患者共 67 例，內分泌治療組 33 例，對照組 34 例，2 組患者的年齡、月經情況、腫瘤直徑、TNM 分期、手術方式等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 1。
表1
2 組患者一般資料比較
2.2 2 組患者復發、轉移情況
所有患者均獲隨訪，隨訪時間 12～60 個月，中位隨訪時間 48.5 個月。內分泌治療組局部復發 3 例，骨轉移 3 例，肺轉移 4 例，鎖骨上淋巴結轉移 2 例，因復發轉移而死亡者 8 例；對照組局部復發 4 例，骨轉移 5 例，肺轉移 5 例，鎖骨上淋巴結轉移 3 例，因復發轉移死亡者 13 例。2 組患者的復發率、轉移率及復發轉移死亡率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。治療過程中的并發癥主要為脂肪肝、子宮內膜增厚等，均可觀察，未影響治療，故未列出。
表2
2 組患者術后復發、轉移及死亡情況比較［例(%)］
2.3 2 組患者生存情況比較
內分泌治療組患者的 3、5 年無病生存率及總生存率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 3。2 組患者的 5 年累積無病生存和累積總生存曲線比較，差異有統計學意義（P<0.05），見圖 1。
表3
2 組患者術后 3 和 5 年生存率比較［例(%)］
圖1
2 組患者 5 年累積生存曲線比較
a：5 年累積總生存曲線；b：5 年累積無病生存曲線
3 討論
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[13]，臨床上以手術、化療、放療、靶向治療、內分泌治療等綜合治療為主[14-17]。目前，乳腺癌的化療、靶向治療以及內分泌治療均由原發灶分子分型決定[18-22]，其中對于 HR+ 的乳腺癌患者，內分泌治療起到了重要的作用[23-24]。
目前臨床上對于激素依賴性乳腺癌患者是以患者原發灶的免疫組織化學檢測結果來定義的，對于這類患者予以內分泌治療毋庸置疑。但是在臨床隨訪過程中筆者發現，部分激素依賴性乳腺癌患者的生存率較其他患者下降，同時還發現此類患者的腋窩淋巴結轉移灶免疫組織化學檢測結果提示 HR 為陰性，這或許是此類患者應用內分泌治療效果不佳的主要因素。
有研究[25-26]發現，ER 陽性率在乳腺癌原發灶和復發轉移灶之間差異有統計學意義，HR 狀況不明的乳腺癌患者的內分泌治療有效率僅為 30%，ER 陽性患者的內分泌治療有效率達 50%～60%，這一結果提示，ER 和 PR 的表達或許因腫瘤的異質性而改變，即部分乳腺癌患者原發灶與轉移灶的分子分型不一致[27-28]，同時也給我們后續的治療提出了新的思路。因此，在臨床治療過程中，我們同時應重視轉移灶的免疫組織化學檢測結果，即依據原發灶及轉移灶的免疫組織化學檢測結果共同決定患者的最佳治療方案。
本研究收集了部分乳腺癌原發灶 HR– 而轉移灶 HR+ 的患者，探討對這種原發灶與轉移灶的分子分型不一致的情況下采用內分泌治療的效果是否有差異。結果發現，內分泌治療組患者的 3、5 年無病生存率和總生存率以及 5 年累積無病生存和累積總生存效果明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；內分泌治療組患者復發率、轉移率及復發轉移死亡率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。該結果提示，對于乳腺癌原發灶 HR– 而腋窩淋巴結轉移灶 HR+ 患者術后予以內分泌治療會獲益，但并未減少患者術后局部復發、遠處轉移等風險。
從本研究的結果提示，對乳腺癌患者原發灶和轉移灶進行免疫組織化學檢測的結果對于指導患者的治療起著重要的作用，尤其是對原發灶及轉移灶存在不一致的這類患者，特別是轉移灶 HR+ 患者加用內分泌治療后其生存率得到明顯提高，使得患者從中獲益。由于本研究樣本例數偏少，需要我們后期增加樣本量來進一步證實本研究結論，以便為乳腺癌患者提供更優化的治療方案。
