引用本文： 高軍, 李富良, 何旭. Ⅱ/Ⅲ型胃食管結合部腺癌淋巴結轉移的影響因素及其對預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1327-1331. doi: 10.7507/1007-9424.201806013 復制
胃食管結合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）患者的發病率在過去的幾十年中一直在升高[1-3]，同時 AEG 被認為是一種特殊類型的消化道腫瘤[4-5]，主要是其血行轉移和淋巴侵犯出現得較早，即使通過手術、化療等治療手段，AEG 患者的 5 年生存率也較低[6-7]。手術治療被認為是治療 AEG 患者最佳的方法[8-10]。關于 AEG 的分型，目前最認可的是 Siewert 分型，Ⅰ型腫瘤位于食管胃結合部（the esophagogastric junction，EGJ）上方 1～5 cm，Ⅱ型腫瘤位于 EGJ 上方 1 cm（含 1 cm）到下方 2 cm（含 2 cm）之間，Ⅲ型腫瘤位于 EGJ 下方 2～5 cm[11]。由于腫瘤位置的特殊性，AEG 的生物學行為與其他腫瘤不同，尤其是淋巴結轉移出現得較早，但是關于淋巴結的清掃范圍仍有爭議[12-13]。近年來隨著微創理念和快速康復外科的興起，能夠對 AEG 患者的淋巴結清掃達到精準治療，這是提高患者生存質量的重要手段。筆者所在單位科室屬于普外科，主要收治 Siewert Ⅱ/Ⅲ型（后文直接簡稱Ⅱ/Ⅲ型）的 AEG 患者并予以手術治療，因此本研究主要分析 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴結轉移的危險因素，以爭取為這類患者的治療提供一定的理論依據。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 患者均經病理學檢查證實為 AEG Ⅱ/Ⅲ型；② 接受手術切除，且行 D2 淋巴結清掃。排除標準：① 患者術前已行新輔助放化療；② 有同時或異時的多原發性腫瘤或者患者多處轉移而無法行根治術；③ 伴隨其他較嚴重的疾病；④ 出現惡病質、大出血等嚴重并發癥。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期間十堰市中醫醫院收治的 49 例Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的臨床病理學資料。男 43 例，女 6 例；年齡 40～76 歲，中位年齡為 62 歲，其中<60 歲者 21 例，≥60 歲者 28 例；腫瘤直徑 1～9 cm，平均 4.0 cm，其中<2 cm 者 5 例，≥2 cm 者 44 例；Ⅱ型 36 例，Ⅲ型 13 例；大體形態：隆起型 5 例，扁平型 4 例，凹陷型 40 例；手術方式：近端胃切除 18 例，全胃切除 31 例；浸潤深度（T 分期）：T1 期 4 例，T2 期 5 例，T3 期 22 例，T4 期 18 例；N 分期：N0 期 17 例，N1 期 8 例，N2 期 7 例，N3 期 17 例；均未發生遠處轉移（M0 期）；TNM 分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 15 例，Ⅲ期 25 例；有癌結節 1 例，無癌結節 48 例；有脈管癌栓 24 例，無脈管癌栓 25 例；分化程度：分化 24 例（高分化 11 例，中等分化 13 例），未分化 25 例（差分化 21 例，黏液細胞癌 3 例，印戒細胞癌 1 例）；合并高血壓 18 例，合并糖尿病 9 例。術前所有患者均行胃鏡、CT、腹部超聲和上消化道造影檢查，并經術后病理學檢查證實為Ⅱ/Ⅲ型 AEG。所有的患者均行 D2 淋巴結清掃，并且淋巴結清掃數目≥15 枚/例。在淋巴結清掃過程中，淋巴結清掃平均數目為 24 枚/例（15～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 8枚/例（4～16 枚/例）。其中，<60 歲者的淋巴結清掃平均數目為 21 枚/例（15～29 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 7 枚/例（4～11 枚/例）；≥60 歲患者的淋巴結平均清掃數目為 27 枚/例（18～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 9 枚/例（6～16 枚/例）。男性患者的淋巴結清掃平均數目為 22 枚/例（ 15～30 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 7 枚/例（4～13 枚/例）；女性患者淋巴結平均清掃數目為 26 枚/例（17～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 10 枚/例（5～16 枚/例）。Ⅱ型 AEG 患者的淋巴結清掃平均數目為 23 枚/例（15～28枚/例），陽性淋巴結平均數目為 9 枚/例（ 5～16枚/例）；Ⅲ型 AEG 患者的淋巴結平均清掃數目為 25 枚/例（16～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為7 枚/例（4～14 枚/例）。所有的患者簽署知情同意書。
1.3 隨訪
本研究的 TNM 分期以“國際抗癌聯盟”建議的指南[14]為依據。術后對所有納入患者進行隨訪，隨訪方式為門診復查或電話隨訪等。總生存期指患者手術至死亡或隨訪截止的時間，本研究的隨訪截止時間為 2018 年 1 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析。淋巴結轉移危險因素的單因素分析采用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸模型；采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存曲線比較采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結轉移的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
49 例Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者中，有 32 例發生淋巴結轉移，占 65.3%。單因素分析結果顯示，Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴結轉移的影響因素包括：腫瘤直徑（P=0.001）、T 分期（P<0.001）、脈管癌栓（P=0.009）和分化類型（P=0.027），腫瘤直徑≥2 cm 相對于<2 cm 者，脈管癌栓陽性相對于陰性者，未分化型相對于分化型者，前者的淋巴結轉移率均較高，且 T 分期越晚，淋巴結轉移率越高；但淋巴結轉移與患者的性別、年齡、腫瘤位置、大體形態、手術方式、TNM 分期及癌結節情況均無關（P>0.05），具體見表 1。
表1
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者淋巴結轉移的影響因素的單因素分析結果
2.1.2 多因素非條件 logistic 回歸分析
根據單因素分析結果和專業知識，選擇納入多因素分析模型的變量。多因素非條件 logistic 回歸分析結果顯示，腫瘤直徑（P=0.008）、T 分期（P=0.019）和脈管癌栓（P=0.020）和分化程度（P=0.017）均是淋巴結轉移的影響因素，腫瘤直徑≥2 cm 相對于<2 cm 者、T3+T4 期相對于 T1+T2 期者，有脈管癌栓相對于無脈管癌栓者，未分化型相對于分化型者，前者的淋巴結轉移率較高。具體見表 2。
表2
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴結轉移危險因素的多因素分析結果
2.2 淋巴結轉移對Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者預后的影響
本組患者獲訪 49 例，隨訪時間 8～93 個月，中位數為 75個月。隨訪期間復發8 例，行化療，預后不好，全部死亡；死亡 18 例，8 例復發死亡，10 例死于術后并發癥和惡病質。log-rank 檢驗結果顯示，無淋巴結轉移的Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存情況優于淋巴結轉移者（χ2=7.787，P=0.005），見圖 1。
圖1
示淋巴結轉移陽性和陰性Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存曲線
3 討論
由于快速康復外科的發展，準確評估淋巴結轉移能夠為手術切除范圍和治療提供較大的指導。本研究回顧性分析了 49 例 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的臨床病理學特征，并探索了淋巴結轉移的危險因素，結果發現，腫瘤直徑、T 分期、分化程度和脈管癌栓是淋巴結轉移的危險因素。Nomura 等[15]指出，侵犯黏膜層的胃癌的淋巴結轉移發生率（1%～6%）低于黏膜下癌（14%～25%），但是這僅限于早期胃癌。本研究結果表明，T1 期Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的淋巴結轉移率為 0，低于進展期胃癌，與其他研究[16]結果相類似。Yasuda 等[17]指出，腫瘤侵犯的深度≤0.3 mm 時，患者并沒有出現淋巴結轉移；腫瘤侵犯深度為 0.3～1 mm 和>1 mm 時，淋巴結轉移率分別為 14% 和 19%，這可能的原因是，黏膜下層有更多的淋巴和血管暴露，癌細胞有更多的機會侵犯，然后導致淋巴結轉移。
分化類型決定腫瘤的生物學行為，低分化類型有更高的淋巴結轉移率，原因是因為，低分化類型的腫瘤有更高的異質性，導致更高的腫瘤侵犯行為。另外本研究結果還表明，24 例脈管癌栓患者中有 20 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率高于未發生脈管癌栓者，其原因可能是，由于脈管癌栓有內皮細胞，而內皮細胞由毛細淋巴基底膜和外膜細胞組成，淋巴毛細血管比毛細血管有更高的通透性，使它們更容易發生淋巴結轉移。脈管癌栓在手術前是較難診斷的，所以其他的影響淋巴結轉移的危險因素，包括腫瘤直徑、組織學類型和侵犯深度能夠提供相對有價值的信息。
有研究[18]指出，腫瘤直徑也是影響 AEG 淋巴結轉移的危險因素。當腫瘤直徑小于 1 cm 時，淋巴結轉移率為 2.8%，而腫瘤直徑為 1.1～2.0 cm 或大于 2.0 cm 時，淋巴結轉移率分別增加到 7.0% 和 19.4%[19]。本研究結果表明，腫瘤直徑是影響淋巴結轉移的獨立的風險因素。然而，由于本研究的樣本量較小，尚需要更高質量和大樣本研究去證實研究結論。
術后 AEG 患者的 5 年生存率為 18%～50%[19]，淋巴結轉移是影響 AEG 患者預后的非常重要的一項因素[20]。本研究的隨訪結果顯示，沒有淋巴結轉移患者的生存情況較有淋巴結轉移患者好，且有相關研究者[21]指出，AEG 患者術后的平均存活時間與淋巴結清掃的的數量無關，但與患者的 pN 分期相關。然而，Matsuda 等[22]指出，淋巴結轉移的數量和轉移的站是 AEG 患者術后預后的重要影響因素，淋巴結轉移的數量和侵犯淋巴結站數量多者，5 年生存率較低。還有其他國內外研究[20, 23]也表明，淋巴結侵犯數量和侵犯淋巴結范圍是影響預后的重要因素。
對于Ⅱ/Ⅲ型 AEG，手術方法的適當選擇依賴于準確評估腫瘤的浸潤深度、組織學類型和手前淋巴結轉移的數量及范圍。通過 CT 或超聲內鏡可以實現這一評估，如果有必要需進行活檢，以制定一個合理的手術方法。對于有高危因素的患者需行根治性全胃切除術和標準 D2 淋巴結切除術。
本研究結果表明，腫瘤直徑、T 分期、分化程度和脈管癌栓是Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者淋巴結轉移的影響因素，且淋巴結沒有發生轉移患者的生存情況優于發生淋巴結轉移患者。但本研究存在以下研究局限：首先本研究的樣本量較小，需要更多的高質量的研究或隨機對照試驗進一步探索Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴結轉移的危險因素及其預后；此外，本研究可能有其他潛在的混雜因素，可能對研究結果造成一定的影響。
胃食管結合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）患者的發病率在過去的幾十年中一直在升高[1-3]，同時 AEG 被認為是一種特殊類型的消化道腫瘤[4-5]，主要是其血行轉移和淋巴侵犯出現得較早，即使通過手術、化療等治療手段，AEG 患者的 5 年生存率也較低[6-7]。手術治療被認為是治療 AEG 患者最佳的方法[8-10]。關于 AEG 的分型，目前最認可的是 Siewert 分型，Ⅰ型腫瘤位于食管胃結合部（the esophagogastric junction，EGJ）上方 1～5 cm，Ⅱ型腫瘤位于 EGJ 上方 1 cm（含 1 cm）到下方 2 cm（含 2 cm）之間，Ⅲ型腫瘤位于 EGJ 下方 2～5 cm[11]。由于腫瘤位置的特殊性，AEG 的生物學行為與其他腫瘤不同，尤其是淋巴結轉移出現得較早，但是關于淋巴結的清掃范圍仍有爭議[12-13]。近年來隨著微創理念和快速康復外科的興起，能夠對 AEG 患者的淋巴結清掃達到精準治療，這是提高患者生存質量的重要手段。筆者所在單位科室屬于普外科，主要收治 Siewert Ⅱ/Ⅲ型（后文直接簡稱Ⅱ/Ⅲ型）的 AEG 患者并予以手術治療，因此本研究主要分析 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴結轉移的危險因素，以爭取為這類患者的治療提供一定的理論依據。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 患者均經病理學檢查證實為 AEG Ⅱ/Ⅲ型；② 接受手術切除，且行 D2 淋巴結清掃。排除標準：① 患者術前已行新輔助放化療；② 有同時或異時的多原發性腫瘤或者患者多處轉移而無法行根治術；③ 伴隨其他較嚴重的疾病；④ 出現惡病質、大出血等嚴重并發癥。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期間十堰市中醫醫院收治的 49 例Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的臨床病理學資料。男 43 例，女 6 例；年齡 40～76 歲，中位年齡為 62 歲，其中<60 歲者 21 例，≥60 歲者 28 例；腫瘤直徑 1～9 cm，平均 4.0 cm，其中<2 cm 者 5 例，≥2 cm 者 44 例；Ⅱ型 36 例，Ⅲ型 13 例；大體形態：隆起型 5 例，扁平型 4 例，凹陷型 40 例；手術方式：近端胃切除 18 例，全胃切除 31 例；浸潤深度（T 分期）：T1 期 4 例，T2 期 5 例，T3 期 22 例，T4 期 18 例；N 分期：N0 期 17 例，N1 期 8 例，N2 期 7 例，N3 期 17 例；均未發生遠處轉移（M0 期）；TNM 分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 15 例，Ⅲ期 25 例；有癌結節 1 例，無癌結節 48 例；有脈管癌栓 24 例，無脈管癌栓 25 例；分化程度：分化 24 例（高分化 11 例，中等分化 13 例），未分化 25 例（差分化 21 例，黏液細胞癌 3 例，印戒細胞癌 1 例）；合并高血壓 18 例，合并糖尿病 9 例。術前所有患者均行胃鏡、CT、腹部超聲和上消化道造影檢查，并經術后病理學檢查證實為Ⅱ/Ⅲ型 AEG。所有的患者均行 D2 淋巴結清掃，并且淋巴結清掃數目≥15 枚/例。在淋巴結清掃過程中，淋巴結清掃平均數目為 24 枚/例（15～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 8枚/例（4～16 枚/例）。其中，<60 歲者的淋巴結清掃平均數目為 21 枚/例（15～29 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 7 枚/例（4～11 枚/例）；≥60 歲患者的淋巴結平均清掃數目為 27 枚/例（18～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 9 枚/例（6～16 枚/例）。男性患者的淋巴結清掃平均數目為 22 枚/例（ 15～30 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 7 枚/例（4～13 枚/例）；女性患者淋巴結平均清掃數目為 26 枚/例（17～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為 10 枚/例（5～16 枚/例）。Ⅱ型 AEG 患者的淋巴結清掃平均數目為 23 枚/例（15～28枚/例），陽性淋巴結平均數目為 9 枚/例（ 5～16枚/例）；Ⅲ型 AEG 患者的淋巴結平均清掃數目為 25 枚/例（16～31 枚/例），陽性淋巴結平均數目為7 枚/例（4～14 枚/例）。所有的患者簽署知情同意書。
1.3 隨訪
本研究的 TNM 分期以“國際抗癌聯盟”建議的指南[14]為依據。術后對所有納入患者進行隨訪，隨訪方式為門診復查或電話隨訪等。總生存期指患者手術至死亡或隨訪截止的時間，本研究的隨訪截止時間為 2018 年 1 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析。淋巴結轉移危險因素的單因素分析采用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸模型；采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存曲線比較采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結轉移的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
49 例Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者中，有 32 例發生淋巴結轉移，占 65.3%。單因素分析結果顯示，Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴結轉移的影響因素包括：腫瘤直徑（P=0.001）、T 分期（P<0.001）、脈管癌栓（P=0.009）和分化類型（P=0.027），腫瘤直徑≥2 cm 相對于<2 cm 者，脈管癌栓陽性相對于陰性者，未分化型相對于分化型者，前者的淋巴結轉移率均較高，且 T 分期越晚，淋巴結轉移率越高；但淋巴結轉移與患者的性別、年齡、腫瘤位置、大體形態、手術方式、TNM 分期及癌結節情況均無關（P>0.05），具體見表 1。
表1
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者淋巴結轉移的影響因素的單因素分析結果
2.1.2 多因素非條件 logistic 回歸分析
根據單因素分析結果和專業知識，選擇納入多因素分析模型的變量。多因素非條件 logistic 回歸分析結果顯示，腫瘤直徑（P=0.008）、T 分期（P=0.019）和脈管癌栓（P=0.020）和分化程度（P=0.017）均是淋巴結轉移的影響因素，腫瘤直徑≥2 cm 相對于<2 cm 者、T3+T4 期相對于 T1+T2 期者，有脈管癌栓相對于無脈管癌栓者，未分化型相對于分化型者，前者的淋巴結轉移率較高。具體見表 2。
表2
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴結轉移危險因素的多因素分析結果
2.2 淋巴結轉移對Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者預后的影響
本組患者獲訪 49 例，隨訪時間 8～93 個月，中位數為 75個月。隨訪期間復發8 例，行化療，預后不好，全部死亡；死亡 18 例，8 例復發死亡，10 例死于術后并發癥和惡病質。log-rank 檢驗結果顯示，無淋巴結轉移的Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存情況優于淋巴結轉移者（χ2=7.787，P=0.005），見圖 1。
圖1
示淋巴結轉移陽性和陰性Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存曲線
3 討論
由于快速康復外科的發展，準確評估淋巴結轉移能夠為手術切除范圍和治療提供較大的指導。本研究回顧性分析了 49 例 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的臨床病理學特征，并探索了淋巴結轉移的危險因素，結果發現，腫瘤直徑、T 分期、分化程度和脈管癌栓是淋巴結轉移的危險因素。Nomura 等[15]指出，侵犯黏膜層的胃癌的淋巴結轉移發生率（1%～6%）低于黏膜下癌（14%～25%），但是這僅限于早期胃癌。本研究結果表明，T1 期Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的淋巴結轉移率為 0，低于進展期胃癌，與其他研究[16]結果相類似。Yasuda 等[17]指出，腫瘤侵犯的深度≤0.3 mm 時，患者并沒有出現淋巴結轉移；腫瘤侵犯深度為 0.3～1 mm 和>1 mm 時，淋巴結轉移率分別為 14% 和 19%，這可能的原因是，黏膜下層有更多的淋巴和血管暴露，癌細胞有更多的機會侵犯，然后導致淋巴結轉移。
分化類型決定腫瘤的生物學行為，低分化類型有更高的淋巴結轉移率，原因是因為，低分化類型的腫瘤有更高的異質性，導致更高的腫瘤侵犯行為。另外本研究結果還表明，24 例脈管癌栓患者中有 20 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率高于未發生脈管癌栓者，其原因可能是，由于脈管癌栓有內皮細胞，而內皮細胞由毛細淋巴基底膜和外膜細胞組成，淋巴毛細血管比毛細血管有更高的通透性，使它們更容易發生淋巴結轉移。脈管癌栓在手術前是較難診斷的，所以其他的影響淋巴結轉移的危險因素，包括腫瘤直徑、組織學類型和侵犯深度能夠提供相對有價值的信息。
有研究[18]指出，腫瘤直徑也是影響 AEG 淋巴結轉移的危險因素。當腫瘤直徑小于 1 cm 時，淋巴結轉移率為 2.8%，而腫瘤直徑為 1.1～2.0 cm 或大于 2.0 cm 時，淋巴結轉移率分別增加到 7.0% 和 19.4%[19]。本研究結果表明，腫瘤直徑是影響淋巴結轉移的獨立的風險因素。然而，由于本研究的樣本量較小，尚需要更高質量和大樣本研究去證實研究結論。
術后 AEG 患者的 5 年生存率為 18%～50%[19]，淋巴結轉移是影響 AEG 患者預后的非常重要的一項因素[20]。本研究的隨訪結果顯示，沒有淋巴結轉移患者的生存情況較有淋巴結轉移患者好，且有相關研究者[21]指出，AEG 患者術后的平均存活時間與淋巴結清掃的的數量無關，但與患者的 pN 分期相關。然而，Matsuda 等[22]指出，淋巴結轉移的數量和轉移的站是 AEG 患者術后預后的重要影響因素，淋巴結轉移的數量和侵犯淋巴結站數量多者，5 年生存率較低。還有其他國內外研究[20, 23]也表明，淋巴結侵犯數量和侵犯淋巴結范圍是影響預后的重要因素。
對于Ⅱ/Ⅲ型 AEG，手術方法的適當選擇依賴于準確評估腫瘤的浸潤深度、組織學類型和手前淋巴結轉移的數量及范圍。通過 CT 或超聲內鏡可以實現這一評估，如果有必要需進行活檢，以制定一個合理的手術方法。對于有高危因素的患者需行根治性全胃切除術和標準 D2 淋巴結切除術。
本研究結果表明，腫瘤直徑、T 分期、分化程度和脈管癌栓是Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者淋巴結轉移的影響因素，且淋巴結沒有發生轉移患者的生存情況優于發生淋巴結轉移患者。但本研究存在以下研究局限：首先本研究的樣本量較小，需要更多的高質量的研究或隨機對照試驗進一步探索Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴結轉移的危險因素及其預后；此外，本研究可能有其他潛在的混雜因素，可能對研究結果造成一定的影響。
