引用本文： 粟喆, 胡亞. CDC73 相關性甲狀旁腺疾病的臨床特征與遺傳學特點. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1132-1135. doi: 10.7507/1007-9424.201903046 復制
CDC73 基因是一種抑癌基因，定位于染色體 1q25-31，共包含 17 個外顯子，編碼由 531 個氨基酸構成的 parafibromin 蛋白。CDC73 基因突變可能導致 parafibromin 蛋白表達下調或完全缺失，繼而導致腫瘤的發生。目前研究[1-2]發現：與 CDC73 基因突變相關的甲狀旁腺疾病主要包括甲狀旁腺功能亢進癥-頜骨腫瘤綜合征（hyperthyroid-jaw tumor，HPT-JT）、散發性甲狀旁腺癌（sporadic parathyroid carcinoma，sPC）、甲狀旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PA）、家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進癥（familial isolated hyperparathyroidism，FIHP）等。筆者根據國內外學者對于 CDC73 基因及其相關甲狀旁腺疾病的研究，就不同疾病的臨床及遺傳學特點、診斷以及治療進行綜述。
1 CDC73 基因與 parafibromin 蛋白
2002 年 Carpten 等[3]首次報道了 HPT-JT 與 CDC73 基因突變相關，被認為是與 HPT-JT 發病直接相關的致病基因之一，因此，當時該基因被命名為 HRPT2。目前已發現，CDC73 基因突變與多種類型的甲狀旁腺疾病相關。已有文獻[4-5]報道，CDC73 基因突變涉及第 1、2、3、4、5、7、8、13、14、15、16 外顯子及鄰近的內含子區和剪接部位，超過 80% 的突變位于第 1、2 及 7 外顯子。突變類型涉及無義突變、移碼突變和錯義突變，以及涉及多個外顯子的大片段缺失、全基因缺失等。無義突變可使該位點代表某種氨基酸的密碼子變為終止密碼子，而移碼突變則會造成基因閱讀框改變，二者均有可能導致 CDC73 基因轉錄的 mRNA 翻譯提前終止，這也是國外文獻報道中最常見的 2 種突變形式[6-7]。基因片段缺失或丟失往往難以通過傳統的 PCR 等技術檢測到。隨著二代測序技術的不斷發展和普及，也有越來越多的大片段缺失或全基因丟失病例被報道[8-11]。
parafibromin 蛋白是一種抑癌因子，主要定位于細胞核，是聚合酶相關因子復合物 1（the polymerase associated factor 1 complex，PAF1c）的組成部分，參與細胞周期調控、組蛋白甲基化、核酸及脂質代謝等環節[12]。研究[13]發現：細胞周期因子 Cyclin D1 能夠促進細胞從 G1 期進入 S 期，在甲狀旁腺腫瘤中呈高表達。C-myc 蛋白可提高 Cyclin D1 的親和性。parafibromin 蛋白能夠通過與 Cyclin D1 啟動子和編碼區結合、抑制 c-myc 啟動子活性等方式使 Cyclin D1 和 c-myc 蛋白表達下調，從而導致細胞周期阻滯，在腫瘤發生中起到抑癌因子的作用。在以往的文獻[14-16]報道中，parafibromin 蛋白也可能通過介導干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）而觸發信號及細胞效應、與 p53 mRNA 及腎母細胞腫瘤 1（the Wilms tumor 1，WT1）基因相互作用等分子機制，抑制腫瘤的發生和進展。除甲狀旁腺癌外，已有多項研究[17-18]證明，parafibromin 蛋白的表達下調還與乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤相關。目前仍無法明確少數定位于細胞質中的 parafibromin 蛋白是否與腫瘤發病機制有關。
2 與 CDC73 基因突變相關的甲狀旁腺疾病
2.1 HPT-JT
HPT-JT 是一種常染色體顯性遺傳病，主要的臨床表現為原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，pHPT）或合并頜骨骨化纖維瘤，約有 90% 的患者會出現甲狀旁腺腫瘤，少數患者也可合并腎囊腫或子宮腫瘤等[19]。文獻[20-21]報道，HPT-JT 患者中有 15%～20% 合并甲狀旁腺癌，這遠高于單純 pHPT 中甲狀旁腺癌的比例（0.3%～5%）[22-23]，因此如何對 HPT-JT 進行明確診斷顯得尤為重要。HPT-JT 的臨床表現多樣且不典型，較難與其他遺傳性甲狀旁腺功能亢進癥相鑒別，相當數量的患者可能被診斷為單純 pHPT 或頜骨腫瘤，絕大多數患者需通過基因檢測確診。除主要的無義突變及移碼突變外，少數 CDC73 基因突變也涉及基因的啟動子或剪接位點，或基因的大片段缺失，甚至全外顯子或基因丟失[5, 24-25]。上述基因序列的異常同樣會導致 CDC73 基因編碼的 parafibromin 蛋白分子發生截斷甚至完全缺失，繼而導致疾病發生。
HPT-JT 手術治療的主要目的是切除所有已經增大的腺體并進行雙側甲狀旁腺探查。雖然 HPT-JT 合并甲狀旁腺癌的風險較高，但鑒于術后頑固性甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥將嚴重影響患者的生活質量，因此是否有必要對正常甲狀旁腺進行預防性切除目前存在爭議[26]。此外，約 70% 的患者攜帶有胚系 CDC73 基因突變，針對這部分患者要注意對其一級親屬進行篩查，對可能的 HPT-JT 及其合并癥盡早診斷治療[26]。
2.2 sPC
甲狀旁腺癌是一種少見的內分泌惡性腫瘤，多數為散發性。臨床以 pHPT 及高鈣血癥繼發損害為主要表現。甲狀旁腺癌有較高的術后復發率，北京協和醫院的數據[27]顯示，68% 的患者會出現復發或轉移，5 年和 10 年生存率分別為 90.2% 和 77.9%，預后較差。手術切除為主要的治療方式，也是唯一可能獲得治愈的治療方法。目前，對于甲狀旁腺癌的具體手術范圍，尚有不少爭議，但是大多數的學者建議在首次手術中整塊切除全部病變組織及患側甲狀腺組織，部分學者建議同時進行單側中央組淋巴結清掃[26]。由于甲狀旁腺癌與 PA 在臨床上非常類似，且在很多情況下，良惡性腫瘤的鏡下病理學特征并不典型，因此，很多患者即使經過手術治療也難以明確診斷，60% 以上的甲狀旁腺癌病例是在出現復發和遠處轉移后才得以確診[28]。
近年來分子遺傳學研究表明：甲狀旁腺癌的發病與多種抑癌基因及原癌基因的表達異常相關，包括 CDC73、MEN1、P53 等[5]。文獻報道，40.9%～100% 的甲狀旁腺癌患者攜帶有 CDC73 基因突變[28-30]，以移碼突變及無義突變為主[5]。CDC73 基因突變在 PA 中的發生率較低[28]，且研究 [28, 31]表明，甲狀旁腺癌與 PA 的基因變異類型并不相同，這提示甲狀旁腺癌可能并非由 PA 惡變而來。CDC73 基因突變通常會造成其編碼的 parafibromin 蛋白過早截斷，使其表達下調甚至不表達。而在病理學診斷中，良惡性甲狀旁腺腫瘤經常難以區分。因此，CDC73 基因以及 parafibromin 蛋白可為明確診斷提供幫助。筆者[27]對既往研究結果進行薈萃分析，結果表明，利用 parafibromin 蛋白免疫組化染色缺失對甲狀旁腺癌進行診斷的特異性可達到 95%（61%～100%），而其敏感性為 68%（29%～100%）。此外，parafibromin 蛋白表達缺失還與甲狀旁腺癌復發及預后不良相關[29, 32-33]。因此，有學者[34-35]認為，凡臨床上懷疑為甲狀旁腺癌的病例均應常規進行 parafibromin 蛋白染色，所有甲狀旁腺癌患者均應進行 CDC73 基因檢測，并篩查與甲狀旁腺癌相關的家族性疾病。對于不滿足甲狀旁腺癌病理診斷標準但 parafibromin 蛋白染色呈陰性的病例，也應認為其具有惡性腫瘤的風險，采取與甲狀旁腺癌相同的手術策略并進行密切隨訪[35]。
2.3 FIHP
FIHP 是一種常染色體顯性遺傳病，由 Goldman 等[36]首次報道于 1936 年。文獻[35]報道，FIHP 約占全部 pHPT 的 1%。FIHP 既可能是一種獨立存在的疾病，也可能是部分多發內分泌腫瘤綜合征的不完全表現形式，如 HPT-JT、多發性內分泌腺瘤病 1 型（multiple endocrine neonplasia type 1，MEN1）、家族性低尿鈣高血鈣癥（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH）等，有時難以在臨床表現上進行區分，基因檢測可能是其診斷手段之一。除此之外，部分研究[35, 37]發現，FIHP 中約有 20% 患者合并 GCM2（glial cells missing 2，GCM2）基因突變。目前 FIHP 主要通過手術治療，由于 FIHP 手術后持續不緩解率及復發率較高，推薦的術式是探查全部甲狀旁腺并切除其中 3.5 個甲狀旁腺[26]。
2.4 PA 及不典型腺瘤
與甲狀旁腺癌相比，PA 中只有不足 1% 的患者合并 CDC73 基因突變[38]。一些 PA 在病理診斷中可出現核分裂象增多、纖維組織分隔、Ki-67 指數增高等惡性腫瘤傾向，但尚未達到甲狀旁腺癌的 WHO 病理診斷標準，被稱為不典型腺瘤。關于 PA 及不典型腺瘤是否會進一步演化為惡性腫瘤目前仍然存在爭議[39]。巨大 PA 可能會伴隨有更高的血鈣及甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平，而目前尚無研究表明，巨大 PA 與 CDC73 基因突變存在相關性。Gill 等[40]對 57 例巨大 PA 進行免疫組化染色后發現，僅有 1 例（1.7%）的 parafibromin 蛋白染色結果為弱陽性。有學者[35]認為，隨著更多分子標志物被發現并應用于臨床，不典型 PA 會被進一步歸類至良性或惡性腫瘤中，而在現階段，對于甲狀旁腺不典型腺瘤患者也建議進行 CDC73 基因突變的篩查。
3 小結
CDC73 基因突變與多種甲狀旁腺疾病密切相關。甲狀旁腺癌的復發風險高，預后差，目前在疾病診斷上仍有很大的困難，而 CDC73 基因檢測以及 parafibromin 蛋白的免疫組化染色可能為診斷提供幫助，同時與患者預后密切相關。此外，HPT-JT 患者的親屬也有可能攜帶 CDC73 基因突變，從而成為疾病的潛在患者。對于他們的基因篩查不僅能夠對攜帶者盡早診斷治療，也能夠減輕非攜帶者的心理和經濟負擔。對于甲狀旁腺不典型腺瘤，仍需要更多大樣本及長時間隨訪的研究以探討其與甲狀旁腺癌的關系。CDC73 基因能否成為甲狀旁腺癌的治療靶點之一，仍需更多的探索研究。
CDC73 基因是一種抑癌基因，定位于染色體 1q25-31，共包含 17 個外顯子，編碼由 531 個氨基酸構成的 parafibromin 蛋白。CDC73 基因突變可能導致 parafibromin 蛋白表達下調或完全缺失，繼而導致腫瘤的發生。目前研究[1-2]發現：與 CDC73 基因突變相關的甲狀旁腺疾病主要包括甲狀旁腺功能亢進癥-頜骨腫瘤綜合征（hyperthyroid-jaw tumor，HPT-JT）、散發性甲狀旁腺癌（sporadic parathyroid carcinoma，sPC）、甲狀旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PA）、家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進癥（familial isolated hyperparathyroidism，FIHP）等。筆者根據國內外學者對于 CDC73 基因及其相關甲狀旁腺疾病的研究，就不同疾病的臨床及遺傳學特點、診斷以及治療進行綜述。
1 CDC73 基因與 parafibromin 蛋白
2002 年 Carpten 等[3]首次報道了 HPT-JT 與 CDC73 基因突變相關，被認為是與 HPT-JT 發病直接相關的致病基因之一，因此，當時該基因被命名為 HRPT2。目前已發現，CDC73 基因突變與多種類型的甲狀旁腺疾病相關。已有文獻[4-5]報道，CDC73 基因突變涉及第 1、2、3、4、5、7、8、13、14、15、16 外顯子及鄰近的內含子區和剪接部位，超過 80% 的突變位于第 1、2 及 7 外顯子。突變類型涉及無義突變、移碼突變和錯義突變，以及涉及多個外顯子的大片段缺失、全基因缺失等。無義突變可使該位點代表某種氨基酸的密碼子變為終止密碼子，而移碼突變則會造成基因閱讀框改變，二者均有可能導致 CDC73 基因轉錄的 mRNA 翻譯提前終止，這也是國外文獻報道中最常見的 2 種突變形式[6-7]。基因片段缺失或丟失往往難以通過傳統的 PCR 等技術檢測到。隨著二代測序技術的不斷發展和普及，也有越來越多的大片段缺失或全基因丟失病例被報道[8-11]。
parafibromin 蛋白是一種抑癌因子，主要定位于細胞核，是聚合酶相關因子復合物 1（the polymerase associated factor 1 complex，PAF1c）的組成部分，參與細胞周期調控、組蛋白甲基化、核酸及脂質代謝等環節[12]。研究[13]發現：細胞周期因子 Cyclin D1 能夠促進細胞從 G1 期進入 S 期，在甲狀旁腺腫瘤中呈高表達。C-myc 蛋白可提高 Cyclin D1 的親和性。parafibromin 蛋白能夠通過與 Cyclin D1 啟動子和編碼區結合、抑制 c-myc 啟動子活性等方式使 Cyclin D1 和 c-myc 蛋白表達下調，從而導致細胞周期阻滯，在腫瘤發生中起到抑癌因子的作用。在以往的文獻[14-16]報道中，parafibromin 蛋白也可能通過介導干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）而觸發信號及細胞效應、與 p53 mRNA 及腎母細胞腫瘤 1（the Wilms tumor 1，WT1）基因相互作用等分子機制，抑制腫瘤的發生和進展。除甲狀旁腺癌外，已有多項研究[17-18]證明，parafibromin 蛋白的表達下調還與乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤相關。目前仍無法明確少數定位于細胞質中的 parafibromin 蛋白是否與腫瘤發病機制有關。
2 與 CDC73 基因突變相關的甲狀旁腺疾病
2.1 HPT-JT
HPT-JT 是一種常染色體顯性遺傳病，主要的臨床表現為原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，pHPT）或合并頜骨骨化纖維瘤，約有 90% 的患者會出現甲狀旁腺腫瘤，少數患者也可合并腎囊腫或子宮腫瘤等[19]。文獻[20-21]報道，HPT-JT 患者中有 15%～20% 合并甲狀旁腺癌，這遠高于單純 pHPT 中甲狀旁腺癌的比例（0.3%～5%）[22-23]，因此如何對 HPT-JT 進行明確診斷顯得尤為重要。HPT-JT 的臨床表現多樣且不典型，較難與其他遺傳性甲狀旁腺功能亢進癥相鑒別，相當數量的患者可能被診斷為單純 pHPT 或頜骨腫瘤，絕大多數患者需通過基因檢測確診。除主要的無義突變及移碼突變外，少數 CDC73 基因突變也涉及基因的啟動子或剪接位點，或基因的大片段缺失，甚至全外顯子或基因丟失[5, 24-25]。上述基因序列的異常同樣會導致 CDC73 基因編碼的 parafibromin 蛋白分子發生截斷甚至完全缺失，繼而導致疾病發生。
HPT-JT 手術治療的主要目的是切除所有已經增大的腺體并進行雙側甲狀旁腺探查。雖然 HPT-JT 合并甲狀旁腺癌的風險較高，但鑒于術后頑固性甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥將嚴重影響患者的生活質量，因此是否有必要對正常甲狀旁腺進行預防性切除目前存在爭議[26]。此外，約 70% 的患者攜帶有胚系 CDC73 基因突變，針對這部分患者要注意對其一級親屬進行篩查，對可能的 HPT-JT 及其合并癥盡早診斷治療[26]。
2.2 sPC
甲狀旁腺癌是一種少見的內分泌惡性腫瘤，多數為散發性。臨床以 pHPT 及高鈣血癥繼發損害為主要表現。甲狀旁腺癌有較高的術后復發率，北京協和醫院的數據[27]顯示，68% 的患者會出現復發或轉移，5 年和 10 年生存率分別為 90.2% 和 77.9%，預后較差。手術切除為主要的治療方式，也是唯一可能獲得治愈的治療方法。目前，對于甲狀旁腺癌的具體手術范圍，尚有不少爭議，但是大多數的學者建議在首次手術中整塊切除全部病變組織及患側甲狀腺組織，部分學者建議同時進行單側中央組淋巴結清掃[26]。由于甲狀旁腺癌與 PA 在臨床上非常類似，且在很多情況下，良惡性腫瘤的鏡下病理學特征并不典型，因此，很多患者即使經過手術治療也難以明確診斷，60% 以上的甲狀旁腺癌病例是在出現復發和遠處轉移后才得以確診[28]。
近年來分子遺傳學研究表明：甲狀旁腺癌的發病與多種抑癌基因及原癌基因的表達異常相關，包括 CDC73、MEN1、P53 等[5]。文獻報道，40.9%～100% 的甲狀旁腺癌患者攜帶有 CDC73 基因突變[28-30]，以移碼突變及無義突變為主[5]。CDC73 基因突變在 PA 中的發生率較低[28]，且研究 [28, 31]表明，甲狀旁腺癌與 PA 的基因變異類型并不相同，這提示甲狀旁腺癌可能并非由 PA 惡變而來。CDC73 基因突變通常會造成其編碼的 parafibromin 蛋白過早截斷，使其表達下調甚至不表達。而在病理學診斷中，良惡性甲狀旁腺腫瘤經常難以區分。因此，CDC73 基因以及 parafibromin 蛋白可為明確診斷提供幫助。筆者[27]對既往研究結果進行薈萃分析，結果表明，利用 parafibromin 蛋白免疫組化染色缺失對甲狀旁腺癌進行診斷的特異性可達到 95%（61%～100%），而其敏感性為 68%（29%～100%）。此外，parafibromin 蛋白表達缺失還與甲狀旁腺癌復發及預后不良相關[29, 32-33]。因此，有學者[34-35]認為，凡臨床上懷疑為甲狀旁腺癌的病例均應常規進行 parafibromin 蛋白染色，所有甲狀旁腺癌患者均應進行 CDC73 基因檢測，并篩查與甲狀旁腺癌相關的家族性疾病。對于不滿足甲狀旁腺癌病理診斷標準但 parafibromin 蛋白染色呈陰性的病例，也應認為其具有惡性腫瘤的風險，采取與甲狀旁腺癌相同的手術策略并進行密切隨訪[35]。
2.3 FIHP
FIHP 是一種常染色體顯性遺傳病，由 Goldman 等[36]首次報道于 1936 年。文獻[35]報道，FIHP 約占全部 pHPT 的 1%。FIHP 既可能是一種獨立存在的疾病，也可能是部分多發內分泌腫瘤綜合征的不完全表現形式，如 HPT-JT、多發性內分泌腺瘤病 1 型（multiple endocrine neonplasia type 1，MEN1）、家族性低尿鈣高血鈣癥（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH）等，有時難以在臨床表現上進行區分，基因檢測可能是其診斷手段之一。除此之外，部分研究[35, 37]發現，FIHP 中約有 20% 患者合并 GCM2（glial cells missing 2，GCM2）基因突變。目前 FIHP 主要通過手術治療，由于 FIHP 手術后持續不緩解率及復發率較高，推薦的術式是探查全部甲狀旁腺并切除其中 3.5 個甲狀旁腺[26]。
2.4 PA 及不典型腺瘤
與甲狀旁腺癌相比，PA 中只有不足 1% 的患者合并 CDC73 基因突變[38]。一些 PA 在病理診斷中可出現核分裂象增多、纖維組織分隔、Ki-67 指數增高等惡性腫瘤傾向，但尚未達到甲狀旁腺癌的 WHO 病理診斷標準，被稱為不典型腺瘤。關于 PA 及不典型腺瘤是否會進一步演化為惡性腫瘤目前仍然存在爭議[39]。巨大 PA 可能會伴隨有更高的血鈣及甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平，而目前尚無研究表明，巨大 PA 與 CDC73 基因突變存在相關性。Gill 等[40]對 57 例巨大 PA 進行免疫組化染色后發現，僅有 1 例（1.7%）的 parafibromin 蛋白染色結果為弱陽性。有學者[35]認為，隨著更多分子標志物被發現并應用于臨床，不典型 PA 會被進一步歸類至良性或惡性腫瘤中，而在現階段，對于甲狀旁腺不典型腺瘤患者也建議進行 CDC73 基因突變的篩查。
3 小結
CDC73 基因突變與多種甲狀旁腺疾病密切相關。甲狀旁腺癌的復發風險高，預后差，目前在疾病診斷上仍有很大的困難，而 CDC73 基因檢測以及 parafibromin 蛋白的免疫組化染色可能為診斷提供幫助，同時與患者預后密切相關。此外，HPT-JT 患者的親屬也有可能攜帶 CDC73 基因突變，從而成為疾病的潛在患者。對于他們的基因篩查不僅能夠對攜帶者盡早診斷治療，也能夠減輕非攜帶者的心理和經濟負擔。對于甲狀旁腺不典型腺瘤，仍需要更多大樣本及長時間隨訪的研究以探討其與甲狀旁腺癌的關系。CDC73 基因能否成為甲狀旁腺癌的治療靶點之一，仍需更多的探索研究。