引用本文： 瞿亞軍, 呂青. 我國乳腺癌預防若干問題的思考. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1334-1339. doi: 10.7507/1007-9424.202009088 復制
乳腺癌已是中國公共衛生的重大問題，是中國女性發病率最高的惡性腫瘤，預計未來 10～20 年的發病率仍會處于上升趨勢[1-3]。基于中國有 6.8 億女性人口（高于美國和歐盟女性人口總和）[4-5]，中國女性乳腺癌的發病特征、社會、文化、經濟、醫療體系、醫療資源、醫療保險等情況顯著不同于美歐國家[6]，顯然不宜照搬美歐乳腺癌預防模式，我國乳腺癌的預防面臨著巨大的挑戰。
乳腺癌的一級預防（病因預防）是以藥物、手術、生活方式干預等預防措施阻斷乳腺癌的發生，以降低人群的乳腺癌發病風險和發病率；二級預防則是通過篩查等手段最大程度地做到乳腺癌的早診及早治，以降低死亡率。顯而易見，有效的乳腺癌預防體系應當同時建立起一級預防和二級預防體系。幾十年來，美歐在一級預防和二級預防方面進行了持續的創新研究和實踐，構建了卓有成效的乳腺癌篩查模式，從 1990 年起，美國乳腺癌的死亡率逐年下降，年齡校正后的乳腺癌死亡率從 1989–2012 年降低了 36%[7]。但我國乳腺癌預防研究和實踐起步較晚，一級預防和二級預防體系均未得到很好的發展。面對嚴峻的乳腺癌發病形勢，我國對乳腺癌篩查給予了較高期望，希望通過群體篩查來早期發現以保護女性健康，但十多年來并沒有能夠有力支持美歐篩查模式在中國的有效實踐和普及。無論是一級預防還是二級預防，都涉及一些核心問題，這些問題在我國特別重要，它涉及乳腺癌預防和篩查的若干前提性問題和條件，比如誰是高危人群、篩查的有效模式、技術標準、篩查體系效率等，筆者重點圍繞這些相關問題進行思考和探討，以期拋磚引玉。
1 我國基于人口的乳腺癌篩查尚處于探索階段
1.1 我國乳腺癌篩查簡況
我國基層乳腺專科醫療資源仍非常有限，10 年以前尤其如此，開展大規模人群乳腺癌篩查面臨許多基礎性困難。始自 2008 年的原衛生部多個全國性乳腺癌篩查項目，目前仍查閱不到完整的文獻報道。中國抗癌協會協同國家腫瘤臨床醫學研究中心先后主持開展了多項全國性乳腺癌篩查項目，包括 2008–2009 年 39.8 萬城市女性的中央財政轉移支付乳腺癌篩查項目（CNBCSP-Urban）、2009–2011 年 82.9 萬農村女性的國家重大公共衛生“兩癌”篩查項目中的乳腺癌篩查項目（CNBCSP-Rural）以及 2008–2010 年 5 個地區 4.3 萬女性多中心乳腺癌優化篩查方案研究項目（MIST）[8]。2009–2011 年，原衛生部全國乳腺癌篩查計劃覆蓋 29 個省，免費篩查了 1 226 714 名 35～69 歲的城市和農村婦女，共篩查出 654 例乳腺癌[9]；2012 年，財政部和原衛生部新增國家重大公衛服務《城市癌癥早診早治項目》，6 年間乳腺癌超聲和 X 線篩查共計 16.4 萬人次，查出 BI-RADS 3 級 28 715 例（17.46%）、BI-RADS4～5 級 4 139 例（2.52%） [10]；國家衛健委《中國婦幼健康事業發展報告（2019）》 [11]指出，實施農村婦女宮頸癌和乳腺癌篩查項目，2009–2018 年覆蓋范圍由 200 個縣（市、區）擴大至 1 700 多個，共計為2 000 萬婦女提供了乳腺癌篩查。可以看出，乳腺癌國家篩查項目雖然實施多年，所覆蓋的女性適齡人群仍僅占我國約 4 億女性適齡人群很小一部分[4]。
1.2 乳腺癌篩查在確診的乳腺癌患者群中占比很小
2012 年起，國家癌癥中心開始發布我國癌癥流行病學數據，2008 年我國乳腺癌的發病率是 23.82/10 萬[12]，2010 年我國乳腺病發病人數達到了 20 萬人[13]，2012 年我國乳腺癌發病人數達到 27.72 萬人[14]。以上數據來源于國家癌癥中心于 2008 年啟動的原衛生部通過中央財政資助的國家癌癥登記項目，癌癥數據來源于分布在全國各地并不斷增加的癌癥監測點，監測點的數據又來源于當地醫院和社區衛生中心、城鎮居民基本醫療保險計劃和新型農村合作醫療制度[15]。此結果提示，國家癌癥癥中心發布的我國年度乳腺癌新發病例數據的主要來源是醫療衛生機構，并不是乳腺癌群體篩查項目。可以保守估計，2008 年以來我國乳腺癌發病人數總計應在 300 萬人左右，遠遠超過乳腺癌群體篩查發現的乳腺癌病例數。
1.3 人群乳腺癌篩查參與率低
我國乳腺癌篩查的平均參與率也不容樂觀。Wang 等[16]報道，2010 年對 53 513 名中國 18 歲以上女性進行了調查，乳腺癌篩查平均參與率僅為 21.7% ［95%CI（19.2%，24.2%）］，30～39 歲女性參與率最高也僅為 30.7% ［95%CI（26.9%，34.4%）］。包鶴齡等[17]利用 2013 年全國慢性病與危險因素監測數據納入了 35～69 歲女性 72 511 名分析乳腺癌篩查率，樣本中只有 22.5% ［95%CI（20.4%，24.6%）］接受過乳腺癌篩查。據徐兵河[18]介紹，北京只有 5.2% 的新發乳腺癌患者是通過篩查發現的。我國參與乳腺癌篩查的數據遠低于美國的乳腺癌平均篩查率（68.5%） [19]，這從另一個方面提示，乳腺癌篩查項目并不是我國年度乳腺癌新發病例數據的主要來源。
1.4 基層醫療衛生服務機構還普遍不具備乳腺癌篩查能力
擬作為我國乳腺癌篩查的實施者，大多數基層醫療機構并不具備專科診斷技術能力，傳統的幫教培訓方法受制于花費大、效率低，不符合專業技能成長的客觀規律，效果事倍功半。如楊非等[20]報道，目前四川省基層醫療衛生服務機構開展宮頸癌和乳腺癌篩查的技術能力較弱，只能夠承擔起宮頸癌和乳腺癌篩查項目中的組織動員和初步篩查的任務，這種情況在我國具有普遍性，政府和公眾對基層醫療衛生服務機構的高期望和現實中的低實施能力相去較遠。目前，我國大多數地區基層醫療衛生服務機構尚不具備承擔此重任的能力，希望通過早期發現乳腺癌來保護女性健康的乳腺癌群體篩查體系并沒有有效建立起來。
1.5 我國乳腺癌預防處于行業中非主流狀態
我國乳腺專科行業對乳腺癌預防（一級預防和篩查）的整體重視程度嚴重不足或處于無暇顧及的狀態。近十余年來，全國各種乳腺癌學術會議或論壇的舉辦方興未艾，月月有，甚至周周有，但是各類專業會議內容中鮮有或幾乎沒有乳腺癌預防的專題，甚至對于乳腺癌診斷以及早期診斷領域都涉及甚少；而且乳腺專業人員的基礎和臨床研究基本都圍繞著腫瘤的治療、機制等方面，行業主流仍是高度關注治癌而忽略防癌，這從一個側面說明我國乳腺癌一級預防和二級預防（篩查）的非主流地位。其他相關現象在此不一一例舉。美歐模式意義上的乳腺癌篩查并不是我國每年近 30 萬乳腺癌新發病例的主要發現者，她們是從哪里確診的呢？
2 我國獨特的就診模式是乳腺癌二級預防的絕對主流模式
在我國各大城市及地區中心城市的三甲醫院以及縣市級醫院的乳腺門診，每年都有數量龐大的主動到醫院就診的乳腺門診患者人群，其中包括了潛在的乳腺癌患者和更多的良性乳腺疾病（benign breast diseases，BBD）患者。
2.1 醫院乳腺門診是乳腺癌患者的主要來源
在我國的醫療模式中，個人可以直接以線上或線下方式自主掛號就診于專科醫生，無需經過全科社區醫生初篩轉診環節，以及可異地醫保結算等政策便利，患者可以自主地、相對公平地獲得更優質的醫療資源；而且各級醫療機構也為滿足日益增長的乳腺癌和 BBD 患者對醫療衛生保健的強烈需求為根本動力，近 10 年來乳腺專科發展如雨后春筍，不少地縣級醫療機構也紛紛建立乳腺專科并開設了乳腺專科門診，加之各級醫院開設的體檢中心，明顯擴大了專病服務能力和覆蓋范圍，吸引了大量的乳腺門診患者資源和乳腺專科體檢人群；同時，由于中國的文化傳統意識和醫療體制特色，廣大女性患者對中心性大型醫院具有很強的信任感和趨向性，她們對乳腺癌的警惕和恐懼感，或感覺到乳房不適或異常時，主動到醫院就診幾乎是大多數人唯一的選擇，這種選擇事實上讓大多數潛在的乳腺癌患者和乳腺癌高危患者群主動匯聚到了醫院乳腺專科門診，形成了我國乳腺癌及高危人群的絕對主流來源。
2.2 臨床診斷替代了群體篩查流程
針對乳腺門診患者，屬于醫療服務范疇，沒有免費篩查的經費限制，可以有比較充分和專業的臨床診斷和風險評估技術流程，至少可能達到兩個目的：① 分檢診斷出潛在的乳腺癌患者并馬上實施二級或三級預防，及時早期診治，降低乳腺癌死亡率；② 專科醫生更有能力對門診 BBD 患者進行乳腺癌風險評估，進行風險分層，把 BBD 患者群中的高危個體識別出來，進入臨床隨診流程，如加強在醫院的機會篩查、實施臨床預防性治療以降低乳腺癌風險等，這種集中有限的“優勢”技術資源，針對更高風險的小眾人群進行早診早治的二級預防路線也與近年來歐美乳腺癌篩查開始主張的個體化方向相若[21]，大大減少了“一刀切”篩查模式帶來的投入大、效能低的弊病。
2.3 “就診篩查”模式是我國乳腺癌篩查的主流模式
目前，我國各級、各地醫院乳腺門診事實上成為了乳腺癌篩查的一線執行機構，形成了我國獨有的、主流的乳腺癌篩查模式— “就診篩查”模式，也是我國乳腺癌新發病例確診數據的主流來源，這里所指“就診篩查”模式并不是某種科學定義而是為方便探討這種獨特現象的文字描述。此外，由于同一地區和相鄰地區的醫院之間事實上存在競爭關系，更加促進和鞏固了這一趨勢的發展。筆者認為，我國乳腺癌一級預防和二級預防的一線主力應是醫療機構乳腺專科。乳腺癌患者和其他乳腺疾病患者日益快速增長的醫療衛生保健需求，促進了乳腺專科建設和服務的發展，我國事實上已經形成了以乳腺門診人群“就診篩查”模式為主的、似乎難以逆轉的局面，群體篩查事實上處于了小眾的位置。我國群體篩查模式總體上處于發起者單向意愿的組織形式，技術方法和體系還沒有規模成型的階段。如果沒有對一般風險婦女有足夠的現實吸引力，即使免費也不容易達成預期目標。有學者[22]認為，理想的組織形式是依靠全國的婦幼保健網絡與疾病防控網絡和農村地區的縣、鄉級醫療網絡系統運行。但是現實值得深思，就乳腺癌一級預防和二級預防而言，特別是“就診篩查”模式的絕對主流現實所包含的諸多深刻背景，需要行業人士去深刻探討、創新突破。“就診篩查”模式如何與基于人口的群體篩查模式相結合，如果簡單地借鑒模仿歐美模式，很難有適合國情的、高效的篩查政策、目標、方法和實踐，值得我們深刻反思。
3 我國乳腺癌高危人群：乳腺門診患者群？
3.1 乳腺癌高危人群定義
乳腺癌一級預防和二級預防的前提之一是識別乳腺癌高風險人群（個體）。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 版）》 [23]定義中國女性只要具有下列三種情況之一即屬于乳腺癌高危人群：① 有明顯的乳腺癌遺傳傾向者；② 既往有乳腺導管或小葉不典型增生或小葉原位癌的患者；③ 既往 30 歲前接受過胸部放療。《中國女性乳腺癌篩查指南》 [24]定義的高危人群與前者基本一致，但這些乳腺癌高風險人群僅代表了少部分極高危個體，如國內 3 項研究[25-27]報道健康人群、散發性乳腺癌患者、家族性乳腺癌患者、年齡<40 歲的家族性乳腺癌患者及有乳腺癌家族史的雙側性乳腺癌患者中胚系遺傳基因 BRCA1/2 突變率分別為 0.4%、3.5%、12.7%、27.0% 及 30.0%，這只占乳腺癌人群中的少數，大多數其他較高風險人群并沒有包括在上述定義內，且我國還沒有相應適用的風險評估標準和技術。
3.2 人群乳腺癌風險評估方法
對于上述少數極高危個體的識別并不需要特別的評估模型，關鍵是占絕大多數的潛在散發性乳腺癌高危個體如何評估識別。風險評估模型是目前最常用的工具，美歐已實用化的 Gail、BOADICEA、Tyrer-Cuzick、Claus、Rosner-Colditz 等乳腺癌風險評估模型[28]，用于預測一段時期（譬如 5 年、10 年或終身）內女性的乳腺癌風險，可用來篩選乳腺癌高危個體。Gail 模型包括多個危險因素，初潮年齡、首次活產年齡、既往乳腺活檢次數、不典型增生、乳腺癌一級親屬數量等。Gail 模型在定期篩查的美國女性中得到了很好的校正[29]，同時也使用了最新的乳腺癌發病數據進行校正[30]，篩選出的乳腺癌高危個體被 FDA 批準可以使用藥物預防來降低乳腺癌風險，即實施乳腺癌的一級預防。但是，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN） [31]建議，Gail 等模型并不適用于中國女性和亞洲女性，它可能高估一部分女性的風險，又可能低估另一部分女性的風險（特別是患有不典型增生的女性）。日本乳腺癌協會指南[32]認為，Gail 模型并沒有包括日本女性的乳腺癌流行病學數據，明確不推薦使用 Gail 模型用于日本婦女的乳腺癌風險評估。目前也未見 Gail 等模型在我國女性人群驗證使用中得到良好的預測效能的報道。
3.3 乳腺門診患者群是“就診篩查”模式下的主流高危人群？
我國獨有的“就診篩查”模式的服務對象是數量龐大的乳腺門診患者人群（包括潛在的乳腺癌患者和 BBD 患者），而我國每年新增乳腺癌病例絕大多數也來自于乳腺門診患者群。有理由推設，乳腺門診患者群就是我們需要進行乳腺癌篩查最重要的關鍵高危目標人群。盡管我國還沒有實用的乳腺癌風險評估工具，但“就診篩查”模式事實上已把乳腺門診患者視為高危人群，通過臨床診斷評估流程篩查乳腺癌、評估 BBD 患者乳腺癌風險等。“就診篩查”模式是我國應對乳腺癌發病嚴峻形勢應運而生的有效模式，雖然它還不完善，但事實上對我國乳腺癌預防起到了不可替代的、舉足輕重的作用；同時把乳腺門診就診人群視為并證實為乳腺癌高危人群，其中蘊含的理論意義和實踐意義值得探究。限于篇幅，對這一問題不展開討論，僅拋磚引玉，有待行業有識之士深入探究。
4 我國乳腺癌預防的關鍵高風險目標人群
4.1 BBD 患者在乳腺門診患者中的主流人群
國內一項北京等 5 城市研究[33]報道，2008–2011年篩查了 33 001 名 45～65 歲的乳腺門診女性，其中實際檢出 BBD 患者 23 168 例，BBD 檢出率高達 70.2%，與國外情況[34]相似。2010 年中國人口協會發布的《中國乳腺疾病調查報告》 [35]指出，在無癥狀女性人群中，各種乳腺疾病患者竟達到 52.4%，此發病率大大高于女性其他慢性常見病而占首位，如此高發的 BBD 患者群本身就是一個龐大的潛在乳腺癌高危人群。因此，把乳腺門診患者中的大量 BBD 患者進一步區分出來進行乳腺癌風險評估和風險管理，對我國乳腺癌預防應該具有獨特的價值和意義，值得重視。
4.2 BBD 是乳腺癌的重要危險因素
BBD 是異質性疾病，是國際廣泛認同的乳腺癌的重要危險因素[36-37]。通常從病理上分為非增生性、無不典型性增生和不典型增生三類，其乳腺癌風險由低到高依次為非增生性、無不典型性增生和不典型增生。如果良性乳腺活檢并存多個良性病變可以進一步分類為異質性 BBD，其乳腺癌風險高于單一診斷的無不典型性增生。BBD 活檢診斷的多樣性也是乳腺癌的一個危險因素[34]。Pabjratz 等[38]使用一組獨立的 378 例乳腺癌患者數據和來自 Mayo BBD 隊列的 728 例配對驗證對照者建立了一種預測乳腺癌絕對風險（包括浸潤性和原位癌）的模型—良性乳腺疾病-乳腺癌風險評估工具模型（BBD-to-breast cancer risk assessment tool，BBD-BC），模型中加入了 BBD 風險因素（如不典型增生、放射狀瘢痕、硬化性腺病、小葉退化程度等），在模型開發系列中的一致性統計量為 0.665，在驗證序列中為 0.629，均高于沒有包含 BBD 因素的乳腺癌風險評估工具（breast cancer risk assessment tool，BCRAT），分別為 0.567 和 0.472，BCRAT 模型明顯低估了良性疾病活檢后乳腺癌的風險（P=0.004），而 BBD-BC 模型預測值與觀察到的乳腺癌患者數進行了適當校準（P=0.247）。利用 BBD-BC 模型，提出了一種基于個性化的風險評估方法，可用于獲得個性化的 10 年期和終生乳腺癌風險。
4.3 中國特色的乳腺癌高危人群錨定
研究[39-40]表明，中國女性 BBD 史作為主要乳腺癌危險因素的風險權重高于家族史、初潮早、初產年齡高等風險因素。由于目前我國乳腺癌高風險人群大多數仍然集中在乳腺門診就診人群中，我國乳腺癌新增病例確診主要以“就診篩查”模式發現，對臨床醫生來說，基于臨床需求的個性化風險評估是有效評估乳腺癌高危女性的一個關鍵組成部分，也是有效實施一級預防和篩查的必要前提[22]。只有能夠提供準確的個性化風險評估，才能將群體篩查的“一刀切”模式轉向基于風險水平和預防干預的個體化篩查策略。因此，把我國女性 BBD 患者錨定為乳腺癌風險評估、降低風險管理和篩查的重點高風險目標人群是合理的選擇，是“就診篩查”模式下一級預防和篩查的必然選擇，既有利于充分利用現有優勢條件建立有效的乳腺癌預防和篩查體系，又有利于豐富和完善眾多基層醫療機構乳腺專科的臨床業務。筆者認為，“就診篩查”模式下的中國乳腺癌預防可能是避免重走“一刀切”彎路、實現個體化乳腺癌風險控制與管理的優選之路。
4.4 針對目標人群降低乳腺癌風險的方法
有研究[41]顯示，曾經切除活檢過的乳腺纖維瘤患者與無纖維腺瘤的對照相比，其乳腺癌風險降低了約 37% ［OR=0.63，95%CI（0.45，0.87），P=0.005］；我國也有類似研究[42]結果報道，有乳腺增生病史女性的乳腺癌風險顯著降低 ［OR=0.172，95%CI（0.090，0.330），P=0.000］。提示，有乳腺增生病史、乳腺組織活檢史是個體早期就醫而接受專業管理從而降低乳腺癌風險的一種良好行為。在我國醫療機構普遍開展的 BBD 活檢和良性病變切除手術（如真空旋切手術等）可能是一種適合我國部分 BBD 患者人群的、能夠有效降低乳腺癌風險的治療模式，值得關注。
4.5 人群乳腺癌風險管理的規范
美歐對乳腺癌的藥物預防進行了持續的臨床試驗和實踐，成果日漸豐富并實用化，美國癌癥網絡協會降低乳腺癌風險臨床指南，美國癌癥協會乳腺癌預防與篩查、藥物降低乳腺癌風險指南，美國臨床腫瘤學會和美國預防醫學工作組的乳腺癌藥物預防指南，歐洲醫學腫瘤協會、美國癌癥網絡協會和美國全國遺傳咨詢師學會遺傳性乳腺癌臨床指南，St.Gallen 國際乳腺癌會議的乳腺癌預防性治療專家共識，美國婦產科醫師學會和法國全國婦科和產科醫師委員的乳腺良性腫瘤臨床指南等，均基于循證醫學證據，制訂了對乳腺癌風險評估及高危個體降低風險的臨床預防干預指導措施，同時也根據各項臨床試驗的最新進展而不斷更新[31,43-48]。在我國這方面幾乎還是空白。
“就診篩查”模式可以直接面對主動就診的潛在乳腺癌患者和 BBD 高風險人群，而這恰恰是我國群體篩查模式短時期內難以克服的難點。目前，我國“就診篩查”模式除針對少數極高風險（如小葉原位癌、不典型增生等）和需要良性腫塊切除手術的 BBD 患者外，事實上還普遍忽略了其他診斷類型的 BBD 患者，缺乏一級預防的意識和實踐；醫院乳腺專科普遍沒有針對 BBD 患者的乳腺癌風險評估及降低風險治療規范與流程，也沒有良性乳腺腫瘤的乳腺癌風險評估及降低風險治療的臨床指南；乳腺癌的一級預防沒有行業共識。值得思考的是，在我國“就診篩查”模式下，臨床開展乳腺癌一級預防實際上已具有現實基礎，而且符合乳腺癌一級預防和篩查的個體化方向，我們應該積極行動起來。
5 小結
筆者提出“就診篩查”模式這個概念，意在從不同的視角來認識和理解我國乳腺癌防控實踐的中國特色。我國真實世界中絕對主流的“就診篩查”模式和非主流的群體篩查模式，其中有深刻復雜的國情和行業背景原因，無論從經濟發展水平還是從實施的人力技術資源條件來說，目前我國還不具備常規開展乳腺癌群體篩查的條件。未來我國乳腺癌防控政策的目標、模式、實施計劃等如何制訂、資源如何優化配置、什么篩查技術方案更具備合理的衛生經濟學效能、國際乳腺癌篩查衛生經濟學評價指標是否完全適合我國等都需要全行業觀念的創新和切實改變重治輕防的現實。
乳腺癌已是中國公共衛生的重大問題，是中國女性發病率最高的惡性腫瘤，預計未來 10～20 年的發病率仍會處于上升趨勢[1-3]。基于中國有 6.8 億女性人口（高于美國和歐盟女性人口總和）[4-5]，中國女性乳腺癌的發病特征、社會、文化、經濟、醫療體系、醫療資源、醫療保險等情況顯著不同于美歐國家[6]，顯然不宜照搬美歐乳腺癌預防模式，我國乳腺癌的預防面臨著巨大的挑戰。
乳腺癌的一級預防（病因預防）是以藥物、手術、生活方式干預等預防措施阻斷乳腺癌的發生，以降低人群的乳腺癌發病風險和發病率；二級預防則是通過篩查等手段最大程度地做到乳腺癌的早診及早治，以降低死亡率。顯而易見，有效的乳腺癌預防體系應當同時建立起一級預防和二級預防體系。幾十年來，美歐在一級預防和二級預防方面進行了持續的創新研究和實踐，構建了卓有成效的乳腺癌篩查模式，從 1990 年起，美國乳腺癌的死亡率逐年下降，年齡校正后的乳腺癌死亡率從 1989–2012 年降低了 36%[7]。但我國乳腺癌預防研究和實踐起步較晚，一級預防和二級預防體系均未得到很好的發展。面對嚴峻的乳腺癌發病形勢，我國對乳腺癌篩查給予了較高期望，希望通過群體篩查來早期發現以保護女性健康，但十多年來并沒有能夠有力支持美歐篩查模式在中國的有效實踐和普及。無論是一級預防還是二級預防，都涉及一些核心問題，這些問題在我國特別重要，它涉及乳腺癌預防和篩查的若干前提性問題和條件，比如誰是高危人群、篩查的有效模式、技術標準、篩查體系效率等，筆者重點圍繞這些相關問題進行思考和探討，以期拋磚引玉。
1 我國基于人口的乳腺癌篩查尚處于探索階段
1.1 我國乳腺癌篩查簡況
我國基層乳腺專科醫療資源仍非常有限，10 年以前尤其如此，開展大規模人群乳腺癌篩查面臨許多基礎性困難。始自 2008 年的原衛生部多個全國性乳腺癌篩查項目，目前仍查閱不到完整的文獻報道。中國抗癌協會協同國家腫瘤臨床醫學研究中心先后主持開展了多項全國性乳腺癌篩查項目，包括 2008–2009 年 39.8 萬城市女性的中央財政轉移支付乳腺癌篩查項目（CNBCSP-Urban）、2009–2011 年 82.9 萬農村女性的國家重大公共衛生“兩癌”篩查項目中的乳腺癌篩查項目（CNBCSP-Rural）以及 2008–2010 年 5 個地區 4.3 萬女性多中心乳腺癌優化篩查方案研究項目（MIST）[8]。2009–2011 年，原衛生部全國乳腺癌篩查計劃覆蓋 29 個省，免費篩查了 1 226 714 名 35～69 歲的城市和農村婦女，共篩查出 654 例乳腺癌[9]；2012 年，財政部和原衛生部新增國家重大公衛服務《城市癌癥早診早治項目》，6 年間乳腺癌超聲和 X 線篩查共計 16.4 萬人次，查出 BI-RADS 3 級 28 715 例（17.46%）、BI-RADS4～5 級 4 139 例（2.52%） [10]；國家衛健委《中國婦幼健康事業發展報告（2019）》 [11]指出，實施農村婦女宮頸癌和乳腺癌篩查項目，2009–2018 年覆蓋范圍由 200 個縣（市、區）擴大至 1 700 多個，共計為2 000 萬婦女提供了乳腺癌篩查。可以看出，乳腺癌國家篩查項目雖然實施多年，所覆蓋的女性適齡人群仍僅占我國約 4 億女性適齡人群很小一部分[4]。
1.2 乳腺癌篩查在確診的乳腺癌患者群中占比很小
2012 年起，國家癌癥中心開始發布我國癌癥流行病學數據，2008 年我國乳腺癌的發病率是 23.82/10 萬[12]，2010 年我國乳腺病發病人數達到了 20 萬人[13]，2012 年我國乳腺癌發病人數達到 27.72 萬人[14]。以上數據來源于國家癌癥中心于 2008 年啟動的原衛生部通過中央財政資助的國家癌癥登記項目，癌癥數據來源于分布在全國各地并不斷增加的癌癥監測點，監測點的數據又來源于當地醫院和社區衛生中心、城鎮居民基本醫療保險計劃和新型農村合作醫療制度[15]。此結果提示，國家癌癥癥中心發布的我國年度乳腺癌新發病例數據的主要來源是醫療衛生機構，并不是乳腺癌群體篩查項目。可以保守估計，2008 年以來我國乳腺癌發病人數總計應在 300 萬人左右，遠遠超過乳腺癌群體篩查發現的乳腺癌病例數。
1.3 人群乳腺癌篩查參與率低
我國乳腺癌篩查的平均參與率也不容樂觀。Wang 等[16]報道，2010 年對 53 513 名中國 18 歲以上女性進行了調查，乳腺癌篩查平均參與率僅為 21.7% ［95%CI（19.2%，24.2%）］，30～39 歲女性參與率最高也僅為 30.7% ［95%CI（26.9%，34.4%）］。包鶴齡等[17]利用 2013 年全國慢性病與危險因素監測數據納入了 35～69 歲女性 72 511 名分析乳腺癌篩查率，樣本中只有 22.5% ［95%CI（20.4%，24.6%）］接受過乳腺癌篩查。據徐兵河[18]介紹，北京只有 5.2% 的新發乳腺癌患者是通過篩查發現的。我國參與乳腺癌篩查的數據遠低于美國的乳腺癌平均篩查率（68.5%） [19]，這從另一個方面提示，乳腺癌篩查項目并不是我國年度乳腺癌新發病例數據的主要來源。
1.4 基層醫療衛生服務機構還普遍不具備乳腺癌篩查能力
擬作為我國乳腺癌篩查的實施者，大多數基層醫療機構并不具備專科診斷技術能力，傳統的幫教培訓方法受制于花費大、效率低，不符合專業技能成長的客觀規律，效果事倍功半。如楊非等[20]報道，目前四川省基層醫療衛生服務機構開展宮頸癌和乳腺癌篩查的技術能力較弱，只能夠承擔起宮頸癌和乳腺癌篩查項目中的組織動員和初步篩查的任務，這種情況在我國具有普遍性，政府和公眾對基層醫療衛生服務機構的高期望和現實中的低實施能力相去較遠。目前，我國大多數地區基層醫療衛生服務機構尚不具備承擔此重任的能力，希望通過早期發現乳腺癌來保護女性健康的乳腺癌群體篩查體系并沒有有效建立起來。
1.5 我國乳腺癌預防處于行業中非主流狀態
我國乳腺專科行業對乳腺癌預防（一級預防和篩查）的整體重視程度嚴重不足或處于無暇顧及的狀態。近十余年來，全國各種乳腺癌學術會議或論壇的舉辦方興未艾，月月有，甚至周周有，但是各類專業會議內容中鮮有或幾乎沒有乳腺癌預防的專題，甚至對于乳腺癌診斷以及早期診斷領域都涉及甚少；而且乳腺專業人員的基礎和臨床研究基本都圍繞著腫瘤的治療、機制等方面，行業主流仍是高度關注治癌而忽略防癌，這從一個側面說明我國乳腺癌一級預防和二級預防（篩查）的非主流地位。其他相關現象在此不一一例舉。美歐模式意義上的乳腺癌篩查并不是我國每年近 30 萬乳腺癌新發病例的主要發現者，她們是從哪里確診的呢？
2 我國獨特的就診模式是乳腺癌二級預防的絕對主流模式
在我國各大城市及地區中心城市的三甲醫院以及縣市級醫院的乳腺門診，每年都有數量龐大的主動到醫院就診的乳腺門診患者人群，其中包括了潛在的乳腺癌患者和更多的良性乳腺疾病（benign breast diseases，BBD）患者。
2.1 醫院乳腺門診是乳腺癌患者的主要來源
在我國的醫療模式中，個人可以直接以線上或線下方式自主掛號就診于專科醫生，無需經過全科社區醫生初篩轉診環節，以及可異地醫保結算等政策便利，患者可以自主地、相對公平地獲得更優質的醫療資源；而且各級醫療機構也為滿足日益增長的乳腺癌和 BBD 患者對醫療衛生保健的強烈需求為根本動力，近 10 年來乳腺專科發展如雨后春筍，不少地縣級醫療機構也紛紛建立乳腺專科并開設了乳腺專科門診，加之各級醫院開設的體檢中心，明顯擴大了專病服務能力和覆蓋范圍，吸引了大量的乳腺門診患者資源和乳腺專科體檢人群；同時，由于中國的文化傳統意識和醫療體制特色，廣大女性患者對中心性大型醫院具有很強的信任感和趨向性，她們對乳腺癌的警惕和恐懼感，或感覺到乳房不適或異常時，主動到醫院就診幾乎是大多數人唯一的選擇，這種選擇事實上讓大多數潛在的乳腺癌患者和乳腺癌高危患者群主動匯聚到了醫院乳腺專科門診，形成了我國乳腺癌及高危人群的絕對主流來源。
2.2 臨床診斷替代了群體篩查流程
針對乳腺門診患者，屬于醫療服務范疇，沒有免費篩查的經費限制，可以有比較充分和專業的臨床診斷和風險評估技術流程，至少可能達到兩個目的：① 分檢診斷出潛在的乳腺癌患者并馬上實施二級或三級預防，及時早期診治，降低乳腺癌死亡率；② 專科醫生更有能力對門診 BBD 患者進行乳腺癌風險評估，進行風險分層，把 BBD 患者群中的高危個體識別出來，進入臨床隨診流程，如加強在醫院的機會篩查、實施臨床預防性治療以降低乳腺癌風險等，這種集中有限的“優勢”技術資源，針對更高風險的小眾人群進行早診早治的二級預防路線也與近年來歐美乳腺癌篩查開始主張的個體化方向相若[21]，大大減少了“一刀切”篩查模式帶來的投入大、效能低的弊病。
2.3 “就診篩查”模式是我國乳腺癌篩查的主流模式
目前，我國各級、各地醫院乳腺門診事實上成為了乳腺癌篩查的一線執行機構，形成了我國獨有的、主流的乳腺癌篩查模式— “就診篩查”模式，也是我國乳腺癌新發病例確診數據的主流來源，這里所指“就診篩查”模式并不是某種科學定義而是為方便探討這種獨特現象的文字描述。此外，由于同一地區和相鄰地區的醫院之間事實上存在競爭關系，更加促進和鞏固了這一趨勢的發展。筆者認為，我國乳腺癌一級預防和二級預防的一線主力應是醫療機構乳腺專科。乳腺癌患者和其他乳腺疾病患者日益快速增長的醫療衛生保健需求，促進了乳腺專科建設和服務的發展，我國事實上已經形成了以乳腺門診人群“就診篩查”模式為主的、似乎難以逆轉的局面，群體篩查事實上處于了小眾的位置。我國群體篩查模式總體上處于發起者單向意愿的組織形式，技術方法和體系還沒有規模成型的階段。如果沒有對一般風險婦女有足夠的現實吸引力，即使免費也不容易達成預期目標。有學者[22]認為，理想的組織形式是依靠全國的婦幼保健網絡與疾病防控網絡和農村地區的縣、鄉級醫療網絡系統運行。但是現實值得深思，就乳腺癌一級預防和二級預防而言，特別是“就診篩查”模式的絕對主流現實所包含的諸多深刻背景，需要行業人士去深刻探討、創新突破。“就診篩查”模式如何與基于人口的群體篩查模式相結合，如果簡單地借鑒模仿歐美模式，很難有適合國情的、高效的篩查政策、目標、方法和實踐，值得我們深刻反思。
3 我國乳腺癌高危人群：乳腺門診患者群？
3.1 乳腺癌高危人群定義
乳腺癌一級預防和二級預防的前提之一是識別乳腺癌高風險人群（個體）。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 版）》 [23]定義中國女性只要具有下列三種情況之一即屬于乳腺癌高危人群：① 有明顯的乳腺癌遺傳傾向者；② 既往有乳腺導管或小葉不典型增生或小葉原位癌的患者；③ 既往 30 歲前接受過胸部放療。《中國女性乳腺癌篩查指南》 [24]定義的高危人群與前者基本一致，但這些乳腺癌高風險人群僅代表了少部分極高危個體，如國內 3 項研究[25-27]報道健康人群、散發性乳腺癌患者、家族性乳腺癌患者、年齡<40 歲的家族性乳腺癌患者及有乳腺癌家族史的雙側性乳腺癌患者中胚系遺傳基因 BRCA1/2 突變率分別為 0.4%、3.5%、12.7%、27.0% 及 30.0%，這只占乳腺癌人群中的少數，大多數其他較高風險人群并沒有包括在上述定義內，且我國還沒有相應適用的風險評估標準和技術。
3.2 人群乳腺癌風險評估方法
對于上述少數極高危個體的識別并不需要特別的評估模型，關鍵是占絕大多數的潛在散發性乳腺癌高危個體如何評估識別。風險評估模型是目前最常用的工具，美歐已實用化的 Gail、BOADICEA、Tyrer-Cuzick、Claus、Rosner-Colditz 等乳腺癌風險評估模型[28]，用于預測一段時期（譬如 5 年、10 年或終身）內女性的乳腺癌風險，可用來篩選乳腺癌高危個體。Gail 模型包括多個危險因素，初潮年齡、首次活產年齡、既往乳腺活檢次數、不典型增生、乳腺癌一級親屬數量等。Gail 模型在定期篩查的美國女性中得到了很好的校正[29]，同時也使用了最新的乳腺癌發病數據進行校正[30]，篩選出的乳腺癌高危個體被 FDA 批準可以使用藥物預防來降低乳腺癌風險，即實施乳腺癌的一級預防。但是，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN） [31]建議，Gail 等模型并不適用于中國女性和亞洲女性，它可能高估一部分女性的風險，又可能低估另一部分女性的風險（特別是患有不典型增生的女性）。日本乳腺癌協會指南[32]認為，Gail 模型并沒有包括日本女性的乳腺癌流行病學數據，明確不推薦使用 Gail 模型用于日本婦女的乳腺癌風險評估。目前也未見 Gail 等模型在我國女性人群驗證使用中得到良好的預測效能的報道。
3.3 乳腺門診患者群是“就診篩查”模式下的主流高危人群？
我國獨有的“就診篩查”模式的服務對象是數量龐大的乳腺門診患者人群（包括潛在的乳腺癌患者和 BBD 患者），而我國每年新增乳腺癌病例絕大多數也來自于乳腺門診患者群。有理由推設，乳腺門診患者群就是我們需要進行乳腺癌篩查最重要的關鍵高危目標人群。盡管我國還沒有實用的乳腺癌風險評估工具，但“就診篩查”模式事實上已把乳腺門診患者視為高危人群，通過臨床診斷評估流程篩查乳腺癌、評估 BBD 患者乳腺癌風險等。“就診篩查”模式是我國應對乳腺癌發病嚴峻形勢應運而生的有效模式，雖然它還不完善，但事實上對我國乳腺癌預防起到了不可替代的、舉足輕重的作用；同時把乳腺門診就診人群視為并證實為乳腺癌高危人群，其中蘊含的理論意義和實踐意義值得探究。限于篇幅，對這一問題不展開討論，僅拋磚引玉，有待行業有識之士深入探究。
4 我國乳腺癌預防的關鍵高風險目標人群
4.1 BBD 患者在乳腺門診患者中的主流人群
國內一項北京等 5 城市研究[33]報道，2008–2011年篩查了 33 001 名 45～65 歲的乳腺門診女性，其中實際檢出 BBD 患者 23 168 例，BBD 檢出率高達 70.2%，與國外情況[34]相似。2010 年中國人口協會發布的《中國乳腺疾病調查報告》 [35]指出，在無癥狀女性人群中，各種乳腺疾病患者竟達到 52.4%，此發病率大大高于女性其他慢性常見病而占首位，如此高發的 BBD 患者群本身就是一個龐大的潛在乳腺癌高危人群。因此，把乳腺門診患者中的大量 BBD 患者進一步區分出來進行乳腺癌風險評估和風險管理，對我國乳腺癌預防應該具有獨特的價值和意義，值得重視。
4.2 BBD 是乳腺癌的重要危險因素
BBD 是異質性疾病，是國際廣泛認同的乳腺癌的重要危險因素[36-37]。通常從病理上分為非增生性、無不典型性增生和不典型增生三類，其乳腺癌風險由低到高依次為非增生性、無不典型性增生和不典型增生。如果良性乳腺活檢并存多個良性病變可以進一步分類為異質性 BBD，其乳腺癌風險高于單一診斷的無不典型性增生。BBD 活檢診斷的多樣性也是乳腺癌的一個危險因素[34]。Pabjratz 等[38]使用一組獨立的 378 例乳腺癌患者數據和來自 Mayo BBD 隊列的 728 例配對驗證對照者建立了一種預測乳腺癌絕對風險（包括浸潤性和原位癌）的模型—良性乳腺疾病-乳腺癌風險評估工具模型（BBD-to-breast cancer risk assessment tool，BBD-BC），模型中加入了 BBD 風險因素（如不典型增生、放射狀瘢痕、硬化性腺病、小葉退化程度等），在模型開發系列中的一致性統計量為 0.665，在驗證序列中為 0.629，均高于沒有包含 BBD 因素的乳腺癌風險評估工具（breast cancer risk assessment tool，BCRAT），分別為 0.567 和 0.472，BCRAT 模型明顯低估了良性疾病活檢后乳腺癌的風險（P=0.004），而 BBD-BC 模型預測值與觀察到的乳腺癌患者數進行了適當校準（P=0.247）。利用 BBD-BC 模型，提出了一種基于個性化的風險評估方法，可用于獲得個性化的 10 年期和終生乳腺癌風險。
4.3 中國特色的乳腺癌高危人群錨定
研究[39-40]表明，中國女性 BBD 史作為主要乳腺癌危險因素的風險權重高于家族史、初潮早、初產年齡高等風險因素。由于目前我國乳腺癌高風險人群大多數仍然集中在乳腺門診就診人群中，我國乳腺癌新增病例確診主要以“就診篩查”模式發現，對臨床醫生來說，基于臨床需求的個性化風險評估是有效評估乳腺癌高危女性的一個關鍵組成部分，也是有效實施一級預防和篩查的必要前提[22]。只有能夠提供準確的個性化風險評估，才能將群體篩查的“一刀切”模式轉向基于風險水平和預防干預的個體化篩查策略。因此，把我國女性 BBD 患者錨定為乳腺癌風險評估、降低風險管理和篩查的重點高風險目標人群是合理的選擇，是“就診篩查”模式下一級預防和篩查的必然選擇，既有利于充分利用現有優勢條件建立有效的乳腺癌預防和篩查體系，又有利于豐富和完善眾多基層醫療機構乳腺專科的臨床業務。筆者認為，“就診篩查”模式下的中國乳腺癌預防可能是避免重走“一刀切”彎路、實現個體化乳腺癌風險控制與管理的優選之路。
4.4 針對目標人群降低乳腺癌風險的方法
有研究[41]顯示，曾經切除活檢過的乳腺纖維瘤患者與無纖維腺瘤的對照相比，其乳腺癌風險降低了約 37% ［OR=0.63，95%CI（0.45，0.87），P=0.005］；我國也有類似研究[42]結果報道，有乳腺增生病史女性的乳腺癌風險顯著降低 ［OR=0.172，95%CI（0.090，0.330），P=0.000］。提示，有乳腺增生病史、乳腺組織活檢史是個體早期就醫而接受專業管理從而降低乳腺癌風險的一種良好行為。在我國醫療機構普遍開展的 BBD 活檢和良性病變切除手術（如真空旋切手術等）可能是一種適合我國部分 BBD 患者人群的、能夠有效降低乳腺癌風險的治療模式，值得關注。
4.5 人群乳腺癌風險管理的規范
美歐對乳腺癌的藥物預防進行了持續的臨床試驗和實踐，成果日漸豐富并實用化，美國癌癥網絡協會降低乳腺癌風險臨床指南，美國癌癥協會乳腺癌預防與篩查、藥物降低乳腺癌風險指南，美國臨床腫瘤學會和美國預防醫學工作組的乳腺癌藥物預防指南，歐洲醫學腫瘤協會、美國癌癥網絡協會和美國全國遺傳咨詢師學會遺傳性乳腺癌臨床指南，St.Gallen 國際乳腺癌會議的乳腺癌預防性治療專家共識，美國婦產科醫師學會和法國全國婦科和產科醫師委員的乳腺良性腫瘤臨床指南等，均基于循證醫學證據，制訂了對乳腺癌風險評估及高危個體降低風險的臨床預防干預指導措施，同時也根據各項臨床試驗的最新進展而不斷更新[31,43-48]。在我國這方面幾乎還是空白。
“就診篩查”模式可以直接面對主動就診的潛在乳腺癌患者和 BBD 高風險人群，而這恰恰是我國群體篩查模式短時期內難以克服的難點。目前，我國“就診篩查”模式除針對少數極高風險（如小葉原位癌、不典型增生等）和需要良性腫塊切除手術的 BBD 患者外，事實上還普遍忽略了其他診斷類型的 BBD 患者，缺乏一級預防的意識和實踐；醫院乳腺專科普遍沒有針對 BBD 患者的乳腺癌風險評估及降低風險治療規范與流程，也沒有良性乳腺腫瘤的乳腺癌風險評估及降低風險治療的臨床指南；乳腺癌的一級預防沒有行業共識。值得思考的是，在我國“就診篩查”模式下，臨床開展乳腺癌一級預防實際上已具有現實基礎，而且符合乳腺癌一級預防和篩查的個體化方向，我們應該積極行動起來。
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筆者提出“就診篩查”模式這個概念，意在從不同的視角來認識和理解我國乳腺癌防控實踐的中國特色。我國真實世界中絕對主流的“就診篩查”模式和非主流的群體篩查模式，其中有深刻復雜的國情和行業背景原因，無論從經濟發展水平還是從實施的人力技術資源條件來說，目前我國還不具備常規開展乳腺癌群體篩查的條件。未來我國乳腺癌防控政策的目標、模式、實施計劃等如何制訂、資源如何優化配置、什么篩查技術方案更具備合理的衛生經濟學效能、國際乳腺癌篩查衛生經濟學評價指標是否完全適合我國等都需要全行業觀念的創新和切實改變重治輕防的現實。