引用本文： 唐兆慶, 劉鳳林. 胃癌術后胰瘺再認識. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(6): 712-716. doi: 10.7507/1007-9424.202104101 復制
當下，胃癌綜合治療獲得了長足的進步[1-2]，但外科手術仍是胃癌患者唯一可能獲得治愈效果的治療手段。D2 淋巴結清掃術是進展期胃癌治療的標準術式，但由于手術較為復雜，即使經驗豐富的胃癌外科醫生也常常面臨術后并發癥的困擾，這也是早期西方學者質疑 D2 淋巴結清掃術的重要原因[3]。外科醫生最為關注的外科并發癥主要包括：出血、胰瘺、吻合口漏和腹腔感染。由于胰酶的消化作用，會繼發腹腔感染和出血，因此胰瘺具有導致更嚴重并發癥的潛力，臨床上應給予更多關注。
對于胃癌術后胰瘺（postoperative pancreatic leakage，POPF）的論述可以追朔到 200 年前，歐洲的 Von Mikulicz-Radecki 教授在 1903 年報道了 30 例因胃癌侵犯胰腺行聯合胰腺切除術的病患，在報道中 Mikulicz 首次提出胰腺損傷后會繼發胰瘺，死亡率高達 70%[4]。此后，對于胃癌胰瘺的研究進展相對緩慢，直到 1997 年日本的 Takeshi Sano 教授提出引流液淀粉酶與胃癌術后胰瘺診斷的關系[5]。目前，對于胃癌術后胰瘺的危險因素、預防及處理的論述已較為詳盡[6-7]，在此不再贅述。筆者將結合自已的經驗和認識，重點論述胃癌術后胰瘺的病理生理，不同臨床背景下的發生率及對診斷標準的思考，引導讀者重新認識胃癌術后胰瘺。
1 胃癌術后胰瘺的病理生理
繼發于術后胰瘺的并發癥大致可分為兩類：出血和感染。其中任一進一步發展都可能導致全身性的不良轉歸，比如胃排空延遲、消化道瘺、膿毒血癥、多器官功能衰竭，甚至死亡。
1.1 出血
出血性并發癥因其能在短時間內使患者的情況急劇惡化而備受關注。最常見的情況是，術區血管與具有高蛋白酶解能力的胰液長時間接觸而形成假性動脈瘤[8]。術中淋巴清掃對血管鞘的誤傷或主動剝除會降低血管對胰酶的抵抗力進而加劇這個過程。常見受累血管包括肝總動脈、脾動脈、胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈分支。此類假性動脈瘤也可能在進行其他原因的影像學檢查時意外發現，若置之不理，可能逐漸增大直至破裂。因此早期治療至關重要。
1.2 感染
腹腔感染并非是繼發于術后胰瘺的特異性并發癥，兩者可以互為因果，同時存在。胃腸吻合過程或胃腸吻合口漏會導致消化道內容物進入腹腔，包括細菌和消化液。在胰瘺的情況下，胰酶將被激活，進而消化腐蝕術區正常解剖結構，阻礙組織愈合。這一反應的重災區往往位于胰周，臨近腹腔動脈和腸系膜上動脈分支。此類并發癥的發展通常較為隱匿，主要臨床表現為腹痛、發熱、胃排空障礙、血炎癥指標升高等。早期腹腔引流液可表現為清灰色，繼而發展為混濁膿性，并伴有胰液特有的腥臭味。主動的 CT 檢查有助于發現術區積液及腹腔膿腫。積極的經皮引流是治療的關鍵。
值得注意的是，出血和感染并非孤立存在，出血者往往合并腹腔感染，即使沒有典型的臨床表現，也可能存在隱匿或局限的感染灶。若胰酶未被激活，則不易引起前述感染、消化、出血這一胰瘺所致的“瀑布”反應，僅表現為一過性體液淀粉酶升高，多無需特殊處理，可自行緩解。
此外，經歷胰瘺的患者也更易出現其他非胰瘺性并發癥，如切口感染、消化道瘺、胃排空延遲、急性心血管事件等。因此，只有全面而正確的了解胰瘺發生后機體的病理生理改變，才能及時有效地應對，避免嚴重并發癥的發生。
2 胃癌術后胰瘺的發生率
2.1 開放胃癌根治術
早期有關胃癌術后胰瘺發生率的報道顯示，胃癌擴大根治術后胰瘺的發生率高于現行的標準胃癌根治術后。1997 年報道的 Appleby 手術術后胰瘺發生率為 30%[9]，1999 年和 2000 年報道的聯合脾胰體尾切除的胃癌根治術術后胰瘺發生率分別為 15.2%[10]和 14.5%[11]，據此聯合胰腺切除被認為是術后胰瘺的極高危因素。另一方面，在評價全胃切除聯合脾切除治療非大彎側進展期胃癌安全性和有效性的 JCOG0110 研究中（開展于 2002–2009 年） [12]，全胃切除聯合脾切除者術后胰瘺發生率高達 12.6%，顯著高于未行脾切除組的 2.4%，因此脾切除也被認為是術后胰瘺發生的高危因素。而在評價預防性腹主動脈旁淋巴結清掃的安全性和有效性的 JCOG9501 研究中（開展于 1995–2001 年） [13]，標準 D2 根治術（包括網膜囊切除）術后胰瘺發生率為 5.3%。上述這些早期的研究中，術后胰瘺的診斷標準多較為模糊，也沒根據胰瘺的嚴重程度進行類似 Clavien-Dindo（CD）標準的分級[14-15]。再來看近期發表的評價網膜囊切除的有效性和安全性的 JCOG1001 研究（開展于 2010–2015 年） [16]，標準 D2 根治術（包括網膜囊切除）組，CD 3 級術后胰瘺發生率為 4.8%，與 JCOG9501 的結果相似，因此可以推測，早期報道的術后胰瘺類似于當下 CD 3 級術后胰瘺。總結這批數據，胰瘺的發生率與手術的侵襲性呈正相關，全胃切除、胰腺切除、脾切除、網膜囊切除等是術后胰瘺發生的高危因素。時間的變化代表手術經驗積累和技術改進，術后胰瘺的發生率也隨之下降。
近年來，針對局部進展期胃癌的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）應用日漸普遍，NAC 后的外科手術成為胃癌外科醫生新近的挑戰。在最具影響力的 MAGIC 研究[1]和 FLOT 研究[2]中均未報道術后胰瘺，這方面的數據主要來自日本。在 JCOG0501 這項評估 Bormann Ⅳ型和大Ⅲ型胃癌新輔助治療有效性的 RCT 研究中，NAC 組 3～4 級術后胰瘺發生率為 2.2%，與常規組的 2.7% 相似[17]。在針對廣泛淋巴結轉移（extensive lymph node metastasis，ELM）NAC 的 JCOG1002 研究中， 3～4 級術后胰瘺的發生率為 6%[18]，顯著高于 JCOG0501 研究的結果，這可能與胰腺上緣淋巴結清掃難度的不同所致。目前尚無證據表明 NAC 會增加術后胰瘺的發生率，甚至 NAC 后因腫瘤退縮而帶來的手術便利可能降低術后胰瘺的發生率，如 JCOG0501 研究中 NAC 組術后胰瘺發生率略低于標準治療組，顯著低于 JCOG9501 研究中的標準胃癌根治術組[13]。由于目前報道術后胰瘺的胃癌 NAC 臨床研究樣本量較小，因此即使只有 1 例患者的差異也可能對術后胰瘺的發生率產生影響，故應謹慎解讀相關結果。
2.2 腹腔鏡胃癌根治術
腹腔鏡手術受限于手術器械，存在操作角度限制和視野盲區，而胰腺周圍的解剖結構較為復雜且淋巴結清掃要求高，很容易造成胰腺損傷繼而出現胰瘺。因此，與常規開放胃癌根治術相比，發生在腹腔鏡胃癌根治術后的胰瘺被認為是一種更為嚴重且更應重視的外科并發癥。
日本首個大規模、多中心Ⅱ期臨床研究（JCOG0703）探索了腹腔鏡遠端胃切除術（LDG）治療臨床Ⅰ期胃癌的安全性。JCOG0703 的研究結果顯示 LDG 的術后胰瘺發生率為 1.1%[19]。此后，更大規模的用于評估 LDG 治療早期胃癌的安全性和有效性研究相繼開展。JCOG0912[20]是繼于 JCOG0703 的Ⅲ期研究，其結果顯示 LDG 后 3～4 級術后胰瘺發生率為 0.4%；韓國開展的類似研究 KLASS01 結果[21]顯示術后胰瘺發生率為 0.1%。在其他針對早期胃癌的腹腔鏡手術研究中，日本的 JCOG1401 是第一項評估近端胃或全胃切除術治療臨床Ⅰ期近端胃癌的安全性研究，該研究[22]報道腹腔鏡全胃/近端胃切除術（LTG/LPG）3～4 級術后胰瘺發生率為 2.6%。韓國的相似研究 KLASS03[23]報道未發生 3～4 級術后胰瘺，1～2 級術后胰瘺發生率為 1.3%。中國由筆者所在中心牽頭開展的 CLASS02 研究中也未發生 3～4 級術后胰瘺[24]。
對于進展期胃癌，日本的 JLSSG0901 研究旨在評估腹腔鏡遠端胃切除治療進展期胃癌的安全性和有效性，該研究為Ⅱ/Ⅲ期聯動。Ⅱ期部分安全性結果已公布，1～2 級術后胰瘺發生率為 3.6%，未發生 3～4 級術后胰瘺[25]，研究順利開展到Ⅲ期階段，目前已完成所有 507 例受試者的入組，進入隨訪階段，尚未公布詳細的手術并發癥情況，但可以預見術后胰瘺的發生率應和Ⅱ期數據相似。類似設計的韓國 KLASS02 研究和中國 CLASS01 研究，術后胰瘺的發生率分別為 1.9%[26]和 0.4%[27]。
此外，腹腔鏡手術在其他類型胃癌根治術中的應用安全性研究，如由北京腫瘤醫院開展的局部進展期胃癌接受 NAC 后行 LADG 的安全性研究，49 例接受 LADG 的病例未出現一例術后胰瘺[28]；日本學者 Uyama 報道的單中心回顧性研究的結果[29]顯示，腹腔鏡全胃切除術治療進展期胃癌的 3～4 級術后胰瘺發生率為 12%，此隊列包括了聯合脾胰體尾切除的病例。
可見，在手術經驗豐富的中心開展標準腹腔鏡胃癌根治術的術后胰瘺發生率小于 3%，其中 3～4 級術后胰瘺發生率更低，在某些中心甚至為 0，顯著低于以往開放手術研究中術后胰瘺的發生率。但在同一研究中作為對照組的開放手術，其術后胰瘺的發生率與腔鏡組類似，因此可以認為外科醫生手術技術的進步是術后胰瘺發生率顯著下降的主要原因。而對于非常規的腹腔鏡胃癌根治術，如 NAC 后或 LTG 聯合脾門淋巴結清掃，報道的術后胰瘺發生率差異巨大，這可能與研究隊列中受試者少，外科技術不穩定相關。
最后，機器人手術系統憑借具有多關節的操作臂和更清晰寬廣的 3D 視野，從理論上被認為能降低術后胰瘺的發生率，已報道的數據也印證了這一假設。如在日本，機器人胃癌根治術后胰瘺發生率在 0～0.9%[30-32]，而韓國學者報道的機器人全胃切除聯合保留脾臟的脾門淋巴結清掃術，93 例患者均未出現術后胰瘺[33]。目前有 2 個以遠端胃切除術為主的 RCT 研究直接比較了機器人手術和腹腔鏡手術的安全性，雖然在公布的數據中未直接描述術后胰瘺，但 2 組間腹腔感染性并發癥未見差異[34-35]。對于標準 D2 根治術，機器人手術和腹腔鏡手術在控制術后胰瘺發生方面相當，但對于復雜手術，比如全胃切除或聯合脾門淋巴結清掃，機器人手術顯示出更高手術安全性的潛力。
3 胃癌術后胰瘺的診斷標準
胃癌術后胰瘺是由于胰腺實質損傷而出現的胰液外漏，與胰腺切除術后胰腸吻合口漏有著本質的區別。如何客觀準確地診斷胃癌術后胰瘺，當下面臨巨大的挑戰，因為胰瘺和單純的腹腔感染/膿腫往往具有相似的臨床表現，難以鑒別。目前應用最為廣泛的是由國際胰瘺學組（International Study Group of Pancreatic Fistula，ISGPF）提出的胰瘺診斷標準。診斷的必要條件是術后第 3 天腹腔術區引流液的淀粉酶濃度大于 3 倍正常血清淀粉酶上限，然后根據不同的臨床表現及需要的干預措施將胰瘺的嚴重度分為 3 個等級。ISGPF 的胰瘺診斷標準在 2005 年首次提出[36]，將胰瘺的嚴重度從輕到重分為 A、B、C 3 個等級，在 2016 年根據 2005 版的應用反饋再版[37]。前后兩版最大的區別在于，將 2005 版的 A 級胰瘺改為生化瘺（biomedical leakage，BL），并明確指出此類胰瘺為檢驗水平的胰瘺，對患者的臨床轉歸不造成負面影響，也不需要特別干預，因此生化瘺并非真正意義上的胰瘺。由于 ISGPF 胰瘺診斷標準的應用已有多篇論著給予詳細闡述[38-39]，因此筆者在此不再過多贅述。但需要注意的是 ISGPF 標準從制定到改版所依據的數據均來自胰腺手術病例，前面已經指出胃癌術后胰瘺和胰腺切除術后胰腸吻合口漏存在本質區別，故實際臨床應用時，應辯證對待，不能生拉硬套。比如 ISGPF 標準要求術后第 3 天引流液淀粉酶 3 倍升高，筆者的經驗，對于不嚴格滿足此條標準，但存在典型臨床表現的病例，也應優先考慮術后胰瘺，給予相應處理。
近年來，對于胃癌術后胰瘺的診斷和評級，業內更傾向于使用 Clavien-Dindo（CD）分級[14-15]而非 ISGPF 分級。CD 分級具有普遍性，將所有外科并發癥根據其嚴重程度統一分為 1～5 級：1～2 級僅需藥物治療，3 級需要外科或其他侵入性治療，4 級危及生命，5 級則為死亡。在 CD 分級提出之前，日本學者報道的胰瘺發生率與采用 CD 分級后 3～4 級胰瘺的發生率相似，可見外科醫生的主觀判斷與 CD 分級的客觀診斷一致，這意味著 CD 分級與外科醫生的認知相符，其臨床適應性更佳。但 CD 分級僅是一種外科并發癥的嚴重性分級標準，缺乏診斷標準，筆者在此更傾向于推薦 JCOG 提出的改良 CD 分級[40]。
4 展望
自從日本學者 Sano 等[5]在 1997 年首次報道術后引流液淀粉酶升高是胃癌術后胰瘺的重要預測和診斷標志物，后續對引流液淀粉酶升高程度，最佳診斷濃度，升高時間及持續時間的研究層出不窮，但始終離不開引流液淀粉酶數值[39, 41-43]。胃癌術后是否需要對無癥狀者常規監測引流液淀粉酶尚存爭議[44]；而在快速康復理念指導下，胃癌根治術后是否需常規放置腹腔引流管也爭議不斷[45-46]。2017–2018 年筆者牽頭全國 22 家胃癌中心對我國胃癌術后胰瘺發生率進行了前瞻性研究，共納入 2 089 例患者，最終發現 B 級術后胰瘺發生率僅 1.1%，未發生 C 級術后胰瘺[47]。可見當下在我國具有豐富手術經驗的胃癌診療中心，胃癌術后胰瘺已控制在極低的水平。在這樣的背景之下，應引入衛生經濟學指標來評估術后常規體液淀粉酶監測的合理性。
雖然胃癌術后胰瘺的發生率隨著解剖認知的加深、外科技術的成熟和手術器械的發展而不斷降低，但仍不能忽視胰瘺的特殊生理病理改變所可能導致的致命后果，應以術中預防為主。診斷標準不能拘泥于引流液淀粉酶的改變，應以臨床診斷為導向。引入 Clavien-Dindo 分級有助于不同診療中心和臨床研究間的橫向比較，亦是胃癌根治術質控的重要手段。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者無利益沖突。
作者貢獻聲明：唐兆慶負責文獻檢索、撰寫文章，劉鳳林負責文章的審校。
當下，胃癌綜合治療獲得了長足的進步[1-2]，但外科手術仍是胃癌患者唯一可能獲得治愈效果的治療手段。D2 淋巴結清掃術是進展期胃癌治療的標準術式，但由于手術較為復雜，即使經驗豐富的胃癌外科醫生也常常面臨術后并發癥的困擾，這也是早期西方學者質疑 D2 淋巴結清掃術的重要原因[3]。外科醫生最為關注的外科并發癥主要包括：出血、胰瘺、吻合口漏和腹腔感染。由于胰酶的消化作用，會繼發腹腔感染和出血，因此胰瘺具有導致更嚴重并發癥的潛力，臨床上應給予更多關注。
對于胃癌術后胰瘺（postoperative pancreatic leakage，POPF）的論述可以追朔到 200 年前，歐洲的 Von Mikulicz-Radecki 教授在 1903 年報道了 30 例因胃癌侵犯胰腺行聯合胰腺切除術的病患，在報道中 Mikulicz 首次提出胰腺損傷后會繼發胰瘺，死亡率高達 70%[4]。此后，對于胃癌胰瘺的研究進展相對緩慢，直到 1997 年日本的 Takeshi Sano 教授提出引流液淀粉酶與胃癌術后胰瘺診斷的關系[5]。目前，對于胃癌術后胰瘺的危險因素、預防及處理的論述已較為詳盡[6-7]，在此不再贅述。筆者將結合自已的經驗和認識，重點論述胃癌術后胰瘺的病理生理，不同臨床背景下的發生率及對診斷標準的思考，引導讀者重新認識胃癌術后胰瘺。
1 胃癌術后胰瘺的病理生理
繼發于術后胰瘺的并發癥大致可分為兩類：出血和感染。其中任一進一步發展都可能導致全身性的不良轉歸，比如胃排空延遲、消化道瘺、膿毒血癥、多器官功能衰竭，甚至死亡。
1.1 出血
出血性并發癥因其能在短時間內使患者的情況急劇惡化而備受關注。最常見的情況是，術區血管與具有高蛋白酶解能力的胰液長時間接觸而形成假性動脈瘤[8]。術中淋巴清掃對血管鞘的誤傷或主動剝除會降低血管對胰酶的抵抗力進而加劇這個過程。常見受累血管包括肝總動脈、脾動脈、胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈分支。此類假性動脈瘤也可能在進行其他原因的影像學檢查時意外發現，若置之不理，可能逐漸增大直至破裂。因此早期治療至關重要。
1.2 感染
腹腔感染并非是繼發于術后胰瘺的特異性并發癥，兩者可以互為因果，同時存在。胃腸吻合過程或胃腸吻合口漏會導致消化道內容物進入腹腔，包括細菌和消化液。在胰瘺的情況下，胰酶將被激活，進而消化腐蝕術區正常解剖結構，阻礙組織愈合。這一反應的重災區往往位于胰周，臨近腹腔動脈和腸系膜上動脈分支。此類并發癥的發展通常較為隱匿，主要臨床表現為腹痛、發熱、胃排空障礙、血炎癥指標升高等。早期腹腔引流液可表現為清灰色，繼而發展為混濁膿性，并伴有胰液特有的腥臭味。主動的 CT 檢查有助于發現術區積液及腹腔膿腫。積極的經皮引流是治療的關鍵。
值得注意的是，出血和感染并非孤立存在，出血者往往合并腹腔感染，即使沒有典型的臨床表現，也可能存在隱匿或局限的感染灶。若胰酶未被激活，則不易引起前述感染、消化、出血這一胰瘺所致的“瀑布”反應，僅表現為一過性體液淀粉酶升高，多無需特殊處理，可自行緩解。
此外，經歷胰瘺的患者也更易出現其他非胰瘺性并發癥，如切口感染、消化道瘺、胃排空延遲、急性心血管事件等。因此，只有全面而正確的了解胰瘺發生后機體的病理生理改變，才能及時有效地應對，避免嚴重并發癥的發生。
2 胃癌術后胰瘺的發生率
2.1 開放胃癌根治術
早期有關胃癌術后胰瘺發生率的報道顯示，胃癌擴大根治術后胰瘺的發生率高于現行的標準胃癌根治術后。1997 年報道的 Appleby 手術術后胰瘺發生率為 30%[9]，1999 年和 2000 年報道的聯合脾胰體尾切除的胃癌根治術術后胰瘺發生率分別為 15.2%[10]和 14.5%[11]，據此聯合胰腺切除被認為是術后胰瘺的極高危因素。另一方面，在評價全胃切除聯合脾切除治療非大彎側進展期胃癌安全性和有效性的 JCOG0110 研究中（開展于 2002–2009 年） [12]，全胃切除聯合脾切除者術后胰瘺發生率高達 12.6%，顯著高于未行脾切除組的 2.4%，因此脾切除也被認為是術后胰瘺發生的高危因素。而在評價預防性腹主動脈旁淋巴結清掃的安全性和有效性的 JCOG9501 研究中（開展于 1995–2001 年） [13]，標準 D2 根治術（包括網膜囊切除）術后胰瘺發生率為 5.3%。上述這些早期的研究中，術后胰瘺的診斷標準多較為模糊，也沒根據胰瘺的嚴重程度進行類似 Clavien-Dindo（CD）標準的分級[14-15]。再來看近期發表的評價網膜囊切除的有效性和安全性的 JCOG1001 研究（開展于 2010–2015 年） [16]，標準 D2 根治術（包括網膜囊切除）組，CD 3 級術后胰瘺發生率為 4.8%，與 JCOG9501 的結果相似，因此可以推測，早期報道的術后胰瘺類似于當下 CD 3 級術后胰瘺。總結這批數據，胰瘺的發生率與手術的侵襲性呈正相關，全胃切除、胰腺切除、脾切除、網膜囊切除等是術后胰瘺發生的高危因素。時間的變化代表手術經驗積累和技術改進，術后胰瘺的發生率也隨之下降。
近年來，針對局部進展期胃癌的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）應用日漸普遍，NAC 后的外科手術成為胃癌外科醫生新近的挑戰。在最具影響力的 MAGIC 研究[1]和 FLOT 研究[2]中均未報道術后胰瘺，這方面的數據主要來自日本。在 JCOG0501 這項評估 Bormann Ⅳ型和大Ⅲ型胃癌新輔助治療有效性的 RCT 研究中，NAC 組 3～4 級術后胰瘺發生率為 2.2%，與常規組的 2.7% 相似[17]。在針對廣泛淋巴結轉移（extensive lymph node metastasis，ELM）NAC 的 JCOG1002 研究中， 3～4 級術后胰瘺的發生率為 6%[18]，顯著高于 JCOG0501 研究的結果，這可能與胰腺上緣淋巴結清掃難度的不同所致。目前尚無證據表明 NAC 會增加術后胰瘺的發生率，甚至 NAC 后因腫瘤退縮而帶來的手術便利可能降低術后胰瘺的發生率，如 JCOG0501 研究中 NAC 組術后胰瘺發生率略低于標準治療組，顯著低于 JCOG9501 研究中的標準胃癌根治術組[13]。由于目前報道術后胰瘺的胃癌 NAC 臨床研究樣本量較小，因此即使只有 1 例患者的差異也可能對術后胰瘺的發生率產生影響，故應謹慎解讀相關結果。
2.2 腹腔鏡胃癌根治術
腹腔鏡手術受限于手術器械，存在操作角度限制和視野盲區，而胰腺周圍的解剖結構較為復雜且淋巴結清掃要求高，很容易造成胰腺損傷繼而出現胰瘺。因此，與常規開放胃癌根治術相比，發生在腹腔鏡胃癌根治術后的胰瘺被認為是一種更為嚴重且更應重視的外科并發癥。
日本首個大規模、多中心Ⅱ期臨床研究（JCOG0703）探索了腹腔鏡遠端胃切除術（LDG）治療臨床Ⅰ期胃癌的安全性。JCOG0703 的研究結果顯示 LDG 的術后胰瘺發生率為 1.1%[19]。此后，更大規模的用于評估 LDG 治療早期胃癌的安全性和有效性研究相繼開展。JCOG0912[20]是繼于 JCOG0703 的Ⅲ期研究，其結果顯示 LDG 后 3～4 級術后胰瘺發生率為 0.4%；韓國開展的類似研究 KLASS01 結果[21]顯示術后胰瘺發生率為 0.1%。在其他針對早期胃癌的腹腔鏡手術研究中，日本的 JCOG1401 是第一項評估近端胃或全胃切除術治療臨床Ⅰ期近端胃癌的安全性研究，該研究[22]報道腹腔鏡全胃/近端胃切除術（LTG/LPG）3～4 級術后胰瘺發生率為 2.6%。韓國的相似研究 KLASS03[23]報道未發生 3～4 級術后胰瘺，1～2 級術后胰瘺發生率為 1.3%。中國由筆者所在中心牽頭開展的 CLASS02 研究中也未發生 3～4 級術后胰瘺[24]。
對于進展期胃癌，日本的 JLSSG0901 研究旨在評估腹腔鏡遠端胃切除治療進展期胃癌的安全性和有效性，該研究為Ⅱ/Ⅲ期聯動。Ⅱ期部分安全性結果已公布，1～2 級術后胰瘺發生率為 3.6%，未發生 3～4 級術后胰瘺[25]，研究順利開展到Ⅲ期階段，目前已完成所有 507 例受試者的入組，進入隨訪階段，尚未公布詳細的手術并發癥情況，但可以預見術后胰瘺的發生率應和Ⅱ期數據相似。類似設計的韓國 KLASS02 研究和中國 CLASS01 研究，術后胰瘺的發生率分別為 1.9%[26]和 0.4%[27]。
此外，腹腔鏡手術在其他類型胃癌根治術中的應用安全性研究，如由北京腫瘤醫院開展的局部進展期胃癌接受 NAC 后行 LADG 的安全性研究，49 例接受 LADG 的病例未出現一例術后胰瘺[28]；日本學者 Uyama 報道的單中心回顧性研究的結果[29]顯示，腹腔鏡全胃切除術治療進展期胃癌的 3～4 級術后胰瘺發生率為 12%，此隊列包括了聯合脾胰體尾切除的病例。
可見，在手術經驗豐富的中心開展標準腹腔鏡胃癌根治術的術后胰瘺發生率小于 3%，其中 3～4 級術后胰瘺發生率更低，在某些中心甚至為 0，顯著低于以往開放手術研究中術后胰瘺的發生率。但在同一研究中作為對照組的開放手術，其術后胰瘺的發生率與腔鏡組類似，因此可以認為外科醫生手術技術的進步是術后胰瘺發生率顯著下降的主要原因。而對于非常規的腹腔鏡胃癌根治術，如 NAC 后或 LTG 聯合脾門淋巴結清掃，報道的術后胰瘺發生率差異巨大，這可能與研究隊列中受試者少，外科技術不穩定相關。
最后，機器人手術系統憑借具有多關節的操作臂和更清晰寬廣的 3D 視野，從理論上被認為能降低術后胰瘺的發生率，已報道的數據也印證了這一假設。如在日本，機器人胃癌根治術后胰瘺發生率在 0～0.9%[30-32]，而韓國學者報道的機器人全胃切除聯合保留脾臟的脾門淋巴結清掃術，93 例患者均未出現術后胰瘺[33]。目前有 2 個以遠端胃切除術為主的 RCT 研究直接比較了機器人手術和腹腔鏡手術的安全性，雖然在公布的數據中未直接描述術后胰瘺，但 2 組間腹腔感染性并發癥未見差異[34-35]。對于標準 D2 根治術，機器人手術和腹腔鏡手術在控制術后胰瘺發生方面相當，但對于復雜手術，比如全胃切除或聯合脾門淋巴結清掃，機器人手術顯示出更高手術安全性的潛力。
3 胃癌術后胰瘺的診斷標準
胃癌術后胰瘺是由于胰腺實質損傷而出現的胰液外漏，與胰腺切除術后胰腸吻合口漏有著本質的區別。如何客觀準確地診斷胃癌術后胰瘺，當下面臨巨大的挑戰，因為胰瘺和單純的腹腔感染/膿腫往往具有相似的臨床表現，難以鑒別。目前應用最為廣泛的是由國際胰瘺學組（International Study Group of Pancreatic Fistula，ISGPF）提出的胰瘺診斷標準。診斷的必要條件是術后第 3 天腹腔術區引流液的淀粉酶濃度大于 3 倍正常血清淀粉酶上限，然后根據不同的臨床表現及需要的干預措施將胰瘺的嚴重度分為 3 個等級。ISGPF 的胰瘺診斷標準在 2005 年首次提出[36]，將胰瘺的嚴重度從輕到重分為 A、B、C 3 個等級，在 2016 年根據 2005 版的應用反饋再版[37]。前后兩版最大的區別在于，將 2005 版的 A 級胰瘺改為生化瘺（biomedical leakage，BL），并明確指出此類胰瘺為檢驗水平的胰瘺，對患者的臨床轉歸不造成負面影響，也不需要特別干預，因此生化瘺并非真正意義上的胰瘺。由于 ISGPF 胰瘺診斷標準的應用已有多篇論著給予詳細闡述[38-39]，因此筆者在此不再過多贅述。但需要注意的是 ISGPF 標準從制定到改版所依據的數據均來自胰腺手術病例，前面已經指出胃癌術后胰瘺和胰腺切除術后胰腸吻合口漏存在本質區別，故實際臨床應用時，應辯證對待，不能生拉硬套。比如 ISGPF 標準要求術后第 3 天引流液淀粉酶 3 倍升高，筆者的經驗，對于不嚴格滿足此條標準，但存在典型臨床表現的病例，也應優先考慮術后胰瘺，給予相應處理。
近年來，對于胃癌術后胰瘺的診斷和評級，業內更傾向于使用 Clavien-Dindo（CD）分級[14-15]而非 ISGPF 分級。CD 分級具有普遍性，將所有外科并發癥根據其嚴重程度統一分為 1～5 級：1～2 級僅需藥物治療，3 級需要外科或其他侵入性治療，4 級危及生命，5 級則為死亡。在 CD 分級提出之前，日本學者報道的胰瘺發生率與采用 CD 分級后 3～4 級胰瘺的發生率相似，可見外科醫生的主觀判斷與 CD 分級的客觀診斷一致，這意味著 CD 分級與外科醫生的認知相符，其臨床適應性更佳。但 CD 分級僅是一種外科并發癥的嚴重性分級標準，缺乏診斷標準，筆者在此更傾向于推薦 JCOG 提出的改良 CD 分級[40]。
4 展望
自從日本學者 Sano 等[5]在 1997 年首次報道術后引流液淀粉酶升高是胃癌術后胰瘺的重要預測和診斷標志物，后續對引流液淀粉酶升高程度，最佳診斷濃度，升高時間及持續時間的研究層出不窮，但始終離不開引流液淀粉酶數值[39, 41-43]。胃癌術后是否需要對無癥狀者常規監測引流液淀粉酶尚存爭議[44]；而在快速康復理念指導下，胃癌根治術后是否需常規放置腹腔引流管也爭議不斷[45-46]。2017–2018 年筆者牽頭全國 22 家胃癌中心對我國胃癌術后胰瘺發生率進行了前瞻性研究，共納入 2 089 例患者，最終發現 B 級術后胰瘺發生率僅 1.1%，未發生 C 級術后胰瘺[47]。可見當下在我國具有豐富手術經驗的胃癌診療中心，胃癌術后胰瘺已控制在極低的水平。在這樣的背景之下，應引入衛生經濟學指標來評估術后常規體液淀粉酶監測的合理性。
雖然胃癌術后胰瘺的發生率隨著解剖認知的加深、外科技術的成熟和手術器械的發展而不斷降低，但仍不能忽視胰瘺的特殊生理病理改變所可能導致的致命后果，應以術中預防為主。診斷標準不能拘泥于引流液淀粉酶的改變，應以臨床診斷為導向。引入 Clavien-Dindo 分級有助于不同診療中心和臨床研究間的橫向比較，亦是胃癌根治術質控的重要手段。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者無利益沖突。
作者貢獻聲明：唐兆慶負責文獻檢索、撰寫文章，劉鳳林負責文章的審校。