引用本文： 徐國棟, 凌煜瑋, 朱江, 張俐娜, 康驊. 甲狀腺癌術后遷延性甲狀旁腺功能減退風險的列線圖預測模型研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 24-31. doi: 10.7507/1007-9424.202104107 復制
甲狀旁腺功能（簡稱“甲旁功” ）減退是甲狀腺癌術后常見的并發癥之一，其發生率為 0.5%～65%[1]。根據甲旁功減退持續時間的長短，一般認為 6 個月內恢復甲旁功減退者可定義為暫時性甲旁功減退，而持續 6 個月以上者則被認為是永久性甲旁功減退，但亦有研究[2-3]以 12 個月作為診斷永久性甲旁功減退的時間截點。暫時性甲旁功減退發生率為 1.6%～53.6%[3]，而永久性甲旁功減退的發生率最高可達 3% 左右[4-5]。Sitges-Serra 等[6]研究發現，術后 1 個月時由于循環全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平低下，仍需要進行替代治療的患者約 25% 最終會發展為永久性甲旁功減退，針對此類患者，有研究者[7]將其定義為遷延性甲旁功減退。對于甲旁功減退患者，為了促進其甲旁功的恢復，在術后應盡早進行鈣劑替代治療，使血清鈣離子濃度保持在正常范圍內[8]。特別是對于遷延性甲旁功減退患者，在出院前接受高劑量的鈣劑和骨化三醇替代治療更有利于促進其甲旁功恢復，最終降低其發展成為永久性甲旁功減退的幾率[6]。因此，本研究通過收集首都醫科大學宣武醫院甲狀腺乳腺疾病診療中心及北京市平谷區醫院普通外科收治且接受手術治療的甲狀腺癌患者的臨床病理資料及隨訪資料，旨在尋找甲狀腺癌患者術后出現遷延性甲旁功減退的預測因素，進而指導甲旁功減退患者的早期替代治療策略和隨訪管理。
1 資料與方法
1.1 研究對象的納入和排除標準及其分組
回顧性分析 2019 年 1 月至 2020 年 12 月期間首都醫科大學宣武醫院甲狀腺乳腺疾病診療中心及北京市平谷區醫院普通外科收治且接受手術治療的甲狀腺癌患者的臨床病理及術后隨訪資料。
患者入組標準：① 術前行高分辨率甲狀腺超聲檢查，對其可疑甲狀腺低回聲進行細針穿刺活檢診斷為甲狀腺癌并對其頸部淋巴結狀態進行評估的初治患者；② 入院后常規檢測甲狀腺功能及iPTH水平，術前iPTH水平在正常參考值范圍內（12~88 ng/L）；③ 至少行一側甲狀腺腺葉切除患者；④ 術后第 1 天清晨測定iPTH水平的患者；⑤ 具有術后完整病理記錄的患者。患者排除標準：① 術前診斷為甲狀腺良性疾病而術后病理意外發現的甲狀腺癌患者；② 術前檢測 iPTH 即低于正常值下限的患者；③ 甲狀腺二次手術或切除范圍不足單側腺葉切除的患者；④ 術后第 1 天未行 iPTH 檢測的患者；⑤ 術后病理記錄資料不完整的患者；⑥ 合并甲狀旁腺瘤或慢性腎功能不全導致繼發性甲旁功亢進的患者；⑦ 既往有頸部放射治療史或其他頜面部腫瘤史的患者。
根據術后第1天清晨iPTH水平是否低于正常值下限將納入患者分為甲旁功減退組和甲旁功正常組，再將甲旁功減退組患者根據術后iPTH恢復時間是否超過30 d 分為短期（≤30 d）甲旁功減退組和遷延性（>30 d）甲旁功減退組。所有患者均簽署手術知情同意書，本研究經首都醫科大學宣武醫院和北京市平谷區醫院醫學倫理委員會批準。
1.2 手術方法及術后管理
所有入組患者均接受開放或腔鏡手術治療。手術過程中，完全暴露甲狀腺后，分別在雙側葉甲狀腺及峽部被膜下注射納米炭混懸液 0.05～0.10 mL，以便通過負顯影原理辨別甲狀旁腺。對單側甲狀腺癌患者，若不考慮存在區域淋巴結轉移則行單側甲狀腺腺葉+峽部切除及同側中央區淋巴結（centrallymph node，CLN）清掃；對雙側甲狀腺癌或術中懷疑淋巴結轉移并通過納米炭混懸液引導下的CLN活檢證實合并淋巴結轉移的患者則行甲狀腺全切除及雙側CLN清掃。對于可疑甲狀旁腺組織，若術中發現其血供不足或游離則行甲狀旁腺自體移植術，采用顆粒包埋法，將甲狀旁腺剪成厚度<1 mm的薄片或顆粒狀種植于同側胸鎖乳突肌肌腔隙內。所有患者均于術后第1天清晨檢測iPTH、血鈣和血磷水平，對于iPTH低于正常下限或iPTH結果回報前出現手足麻木、抽搐等癥狀的患者予以碳酸鈣片口服或葡萄糖酸鈣溶液靜脈輸注并予以骨化三醇治療，根據其 iPTH 及血鈣水平變化調整藥物劑量。對于術后出現甲旁功減退的患者，應在術后第2周及1個月門診復查iPTH及血鈣水平并根據其變化情況指導后續治療和復查。
1.3 資料收集
根據患者病歷記錄和輔助檢查資料收集患者的一般資料，包括性別、年齡、是否有橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）、術前 iPTH 水平、術后第 1 天 iPTH 水平、是否行腔鏡手術、甲狀腺手術方式、單側或雙側 CLN 清掃、是否行頸側區淋巴結清掃、是否有病理誤切甲狀旁腺、腫瘤側別、是否多灶腫瘤、是否被膜侵犯、是否腺外侵犯、是否有甲狀旁腺自體移植、腫瘤最大徑、淋巴結轉移數目、CLN 轉移數目、甲旁功恢復時間等。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 23.0 軟件及 R 軟件（版本號：4.0.3）進行統計分析。采用單樣本 Kolmogorov-Smirnov 檢驗對定量資料進行正態分布檢驗，非正態分布者用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示并采取非參數秩和檢驗，正態分布者用均數±標準差（
±s）表示并采取 t 檢驗；計數資料用頻數及百分比表示并使用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
遷延性甲旁功減退的影響因素分析使用 R 語言“stats”軟件包（版本號：4.0.3）和“mass”軟件包（版本號：7.3-53）進行單因素 logistic 回歸分析；對其中 P<0.1 的因素利用“stats”軟件包首先判斷這些因素是否存在多重共線性；若存在共線性，則將這些因素采用 R 語言“glmnet”軟件包（版本號：4.0-2）進行 LASSO 回歸進一步篩選；選擇標準誤最小的 Lambda（λ）值構建最優的 LASSO 回歸模型，然后將 LASSO 回歸模型篩選出的回歸系數（β）不為 0 的因素納入多因素 logistic 回歸模型。
采用 R 語言“rms”軟件包（版本號 6.1-0）將 LASSO 回歸模型篩選出的β不為 0 的預測因素根據回歸模型中各個影響因素對結局變量影響程度的大小給不同預測因素的每個取值水平賦分，將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與遷延性甲旁功減退發生概率之間的函數轉換關系計算出的遷延性甲旁功減退預測概率生成列線圖。
采用 R 軟件包“pROC”（版本號：1.16.2）繪制列線圖預測遷延性甲旁功減退的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算其曲線下面積（area under ROC curve，AUC）。
采用 R 軟件包“ResourceSelection”（版本號：3.0-5）進行列線圖在訓練集及驗證集中 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共有 464 例甲狀腺癌患者最終被納入研究，其中首都醫科大學宣武醫院 363 例，平谷區醫院 101 例。其中男 132 例，女 332 例；年齡的中位和上下四分位數為 45（35，55）歲。甲旁功減退患者 100 例，甲旁功正常患者 364 例。在 100 例甲旁功減退患者中具有 iPTH 變化及恢復時間記錄的患者共 99 例，其中短期甲旁功減退患者 62 例，遷延性甲旁功減退患者 37 例。37 例遷延性甲旁功減退患者中有 4 例術后甲旁功減退持續 6 個月以上，有 1 例患者術后隨訪 436 d 時 iPTH 仍未恢復。
2.2 術后甲旁功減退和正常患者的臨床病理特征比較結果
結果見表 1。從表 1 可見，與甲旁功正常患者比較，甲旁功減退患者中甲狀腺全切除、雙側 CLN 清掃、頸側區淋巴結清掃、雙側腫瘤、多灶腫瘤、腺外侵犯及行甲狀旁腺自體移植患者占比更高（P<0.05），而行腔鏡手術和單側腺葉+峽部切除患者占比更低（P<0.05），并且甲旁功減退患者術前iPTH 水平和術后第 1 天 iPTH 水平更低（P<0.05）、累計腫瘤最大徑更大（P<0.05）、淋巴結轉移數目和 CLN 轉移數目均更多（P<0.05），進一步將這些因素結合與臨床實際情況有關的因素納入進行逐步法多因素 logistic 回歸分析發現，術前 iPTH 水平高是術后甲旁功減退的保護性因素 ［OR=0.953，95%CI（0.931，0.976），P<0.001］，而單側腺葉+對側部分切除 ［OR=3.247，95%CI（1.112，9.485），P=0.031］和甲狀腺全切除 ［OR=11.096，95%CI（5.432，22.664），P<0.001］是其危險因素 ，見表 2。
表1
不同患者臨床病理特征比較情況
表2
影響甲旁功減退因素的逐步多因素 logistic 回歸分析結果
2.3 甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退的風險因素分析結果
將首都醫科大學宣武醫院的數據中術后發生甲旁功減退及具有 iPTH 變化及恢復時間記錄的 62 例患者作為訓練集，平谷區醫院的 37 例甲旁功減退患者作為驗證集，2 家醫院患者的臨床病理特征見表 1。首先對訓練集中的數據進行單因素分析，結果見表 3，從表 3 可見，術后第 1 天的 iPTH 水平（P<0.001）、CLN 清掃（P=0.035）、累計腫瘤最大徑（P=0.011）與遷延性甲旁功減退的發生有關。進一步對單因素篩選出的因素及與臨床實際情況有密切關系的因素應用 LASSO 回歸分析發現存在共線性（圖 1a），然后利用標準誤最小的 λ 值（圖 1b）篩選用于構建 LASSO 回歸模型的因素，結果有術后第 1 天 iPTH 水平、腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃這 4 個因素被篩選出（圖 1c）并被納入構建 LASSO 回歸模型，進一步將 LASSO 回歸模篩選出的因素納入多因素 logistic 回歸模型中，結果顯示（表 4），術后第 1 天 iPTH 水平高是遷延性甲旁功減退的保護因素 ［OR=0.719，95%CI（0.588，0.879），P=0.001］，其 ROC 曲線（圖 1d）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.848 ［95%CI（0.755，0.942）］，最佳截斷值為 9.405 ng/L，特異度和敏感度分別為 0.659、0.944；同時在驗證集中發現其 ROC 曲線（圖 1e）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.709 ［95%CI（0.536，0.882）］，最佳截斷值為 6.150 ng/L，特異度和敏感度分別為 0.611、0.789。
表3
影響遷延性甲旁功減退因素的單因素 logistic 回歸分析結果
圖1
示通過LASSO回歸選擇用于構建遷延性甲旁功減退預測模型的影響因素及構建列線圖預測模型及預測情況
a：“stats”軟件包判斷遷延性甲旁功減退的影響因素存在多重共線性；b：在 LASSO 回歸模型中選擇最佳參數（λ），在最佳值處繪制垂直虛線，紅點表示每個λ對應的目標變量，2 條虛線表示特殊的λ值；c：由最佳參數λ確定的非零系數的4個影響因素，每條曲線代表了1個因素的變化軌跡，縱坐標是
表4
遷延性甲旁功減退的危險因素多因素 logistic 回歸分析
2.4 構建甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退的列線圖預測模型
將 LASSO 回歸篩選出的預測因素包括術后第 1 天 iPTH 水平 ［由于不同醫院所應用的 iPTH 檢測技術和試劑盒可能存在差異，故我們分別根據訓練集（9.405 ng/L）和驗證集（6.150 ng/L）中術后第 1 天 iPTH 水平預測遷延性甲旁功減退的最佳截斷值將患者分為高危和低危，其中訓練集高危 32 例、低危 30 例，驗證集中高危 22 例、低危 15 例］、腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃用于構建遷延性甲旁功減退發生的列線圖預測模型（圖1f）。訓練集和驗證集校準曲線及列線圖預測模型預測遷延性甲旁功減退的 ROC 曲線見圖1g–1j。訓練集內部驗證校準曲線（圖1g）顯示，遷延性甲旁功減退實際發生與列線圖預測情況較為一致，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果亦證實模型擬合度良好（χ2=8.605，P=0.377），列線圖ROC曲線（圖1i）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.900 ［95%CI（0.817，0.982）］，最佳截斷值為 118.891 分，預測的特異度和敏感度分別為 0.772、0.944；隨后應用平谷區醫院的 37 例甲旁功減退患者數據作為驗證集對列線圖預測模型進行了驗證，驗證集內部驗證校準曲線（圖1h）顯示，遷延性甲旁功減退實際發生與列線圖預測情況較為一致，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗提示模型擬合度良好（χ2=12.266，P=0.140），ROC 曲線（圖1j）顯示，該列線圖預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.640 ［95%CI（0.455，0.826）］。
3 討論
甲旁功減退是甲狀腺術后的主要并發癥之一，血鈣濃度下降可能會導致神經肌肉興奮性升高，引起肌肉痙攣[9]，還可能出現四肢和口周感覺異常、喉痙攣、癲癇發作等癥狀，嚴重影響患者的生存質量[10]。75%～85% 的永久性甲旁功減退是由于頸部手術所造成的醫源性損傷，特別是甲狀腺癌患者行甲狀腺全切除術[7]。有文獻[4, 11]報道，甲狀腺全切除術后造成甲旁功減退的危險因素包括原發性甲狀腺機能亢進、淋巴結清掃、甲狀旁腺誤切、甲狀旁腺自體移植、甲狀腺二次手術。而對于甲旁功減退患者而言，術中原位保留甲狀旁腺的個數是影響其功能恢復的關鍵因素[12-15]。由于醫學倫理的原因無法真實評估甲狀旁腺自體移植對術后甲旁功的價值，有觀察性研究[13, 16-17]結果表明，甲狀旁腺自體移植并沒有降低短期和遷延性甲旁功減退的發生幾率。而 Palazzo 等[18]研究發現，甲狀腺全切除術中行甲狀旁腺自體移植后永久性甲旁功減退的發生率可降至 1% 以下。因此，對于存在發生甲旁功減退高危因素的甲狀腺癌患者，術中應盡量原位保留甲狀旁腺，但對于術中觀察血供不佳或已游離的甲狀旁腺組織，可考慮術中進行甲狀旁腺自體移植。
從本研究結果發現，發生術后甲旁功減退的患者中，手術切除范圍更大、具有更大的累計腫瘤最大徑及更多的 CLN 轉移數目、多灶腫瘤，特別是雙側腫瘤和存在腫瘤腺外侵犯的患者發生甲旁功減退的幾率更高。另外本研究發現，發生甲旁功減退在腔鏡手術中占比較低，從側面提示腔鏡手術可能有利于降低甲旁功減退率，其原因可能是腔鏡的組織放大效果或許可以更好地辨別和保護甲狀旁腺，但也應注意到，通常選擇行腔鏡手術的患者大多分期較早，而術前考慮腫瘤發生局部進展及區域淋巴結轉移的患者往往更多選擇開放手術，因此，腔鏡對于甲狀旁腺保護的優勢還需要進一步探討。本研究中的多因素分析結果表明，甲狀腺全切除是甲旁功減退的風險因素，其明顯增加了術后甲旁功減退的風險，與已有研究[4, 11]結果類似。因此，對于擬行雙側手術或可疑淋巴結轉移的患者，術中要尤其注意甲狀旁腺的識別和原位保留。
目前對于永久性甲旁功減退的定義仍無統一的標準，診斷永久性的時間點也存在爭議。有研究認為 6 個月為界定永久性甲旁功減退的時間，也有研究[3]提出 12 個月為界定永久性甲旁功減退的時間。但有研究者[7]提出，6 個月時診斷永久性甲旁功減退或許為時過早，6 個月內未能恢復的甲旁功減退的患者中有 10%～15% 可能會在 1 年后的隨訪過程中恢復。因此，本研究根據 Sitges-Serra[7]提出的遷延性甲旁功減退作為研究終點，遷延性甲旁功減退可以一定程度上預測永久性甲旁功減退的發生，相對觀察時間更短，更有利于臨床隨訪和監測；同時由于永久性甲旁功減退的觀察和診斷周期較長，動態隨訪指標有利于階段性評估和動態的治療方案制定。
有研究[19]提出，類比于腎、肺、心臟等臟器功能衰竭的支持治療發揮的保護性作用，對于甲旁功減退的患者，低血鈣代表著甲狀旁腺的缺血及功能負荷，維持正常血鈣可以減輕甲旁功負荷而有利于甲旁功恢復。Sitges-Serra 等[6]的研究表明，出院時接受更高劑量鈣劑（2.75 g 比 2.12 g，1 次/d）和骨化三醇（0.63 μg 比 0.38 μg，1 次/d）替代治療患者的甲旁功更容易恢復，而超過 1 個月未能恢復正常甲旁功的遷延性甲旁功減退患者，其發生永久性甲旁功減退的概率會顯著增高，因此，判斷可能發展成為遷延性甲旁功減退的患者可以更好地指導臨床替代治療的策略。本研究結果表明，對于甲狀腺癌至少行一側腺葉及峽部切除且術后發生甲旁功減退的患者，術后第 1 天的 iPTH 水平可以預測發生遷延性甲旁功減退的概率，且在訓練集和驗證集中均表現出較高的預測能力（AUC 值達 0.7 以上）。在術后早期檢測 iPTH 被認為是評估甲狀腺全切除術后患者低鈣血癥風險的最佳手段，可以在術后早期進行預防性鈣劑和骨化三醇替代治療，減少低鈣相關癥狀的發生并縮短住院時間[20]。此外，有研究[8]表明，在術后 1 個月可以通過患者血清鈣離子濃度和 PTH 水平預測患者甲旁功恢復的概率，以發現可能需要長期替代治療的患者并制定長期密切監測隨訪的計劃。然而相比出院后患者復查和隨訪時間的不確定性，獲得術后第 1 天的 iPTH 水平更為容易，可以更早地開始高劑量的鈣和骨化三醇替代治療，從而維持正常的血鈣水平，并且可以在出院時給予必要的出院宣教和制定隨訪計劃。當然，在合適的條件下，指導遷延性甲旁功減退的高危患者在術后 1 個月檢測血清鈣和 iPTH 水平，可以更好地進行預后判斷以便指導治療。
為了進一步對甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退進行更加精準地預測，本研究中采用 LASSO 回歸篩選出預測因素包括術后第 1 天 iPTH 水平、腫瘤腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃用來構建遷延性甲旁功減退的列線圖預測模型，根據篩選出的不同患者臨床病理特征如累計腫瘤最大徑、腫瘤腺體外侵犯狀態、術后第 1 天 iPTH 水平和 CLN 清掃范圍值進行評分，根據不同指標評分的總和來判斷其發生遷延性甲旁功減退的風險。在訓練集中表現出其相較單獨術后第 1 天 iPTH 水平對遷延性甲旁功減退預測能力更高（AUC 值為 0.900 比 0.848）。但值得一提的是，本研究的數據來源于一家區級醫院和一家三級甲等醫院，盡管在手術方式、手術器械、術中染料應用方面已經較為一致和規范，但還是發現 2 家醫院的部分臨床病理特征如患者是否伴 HT、術后第 1 天 iPTH 水平、甲狀腺手術方式、頸側區淋巴結清掃、被膜侵犯、腺外侵犯等方面比較差異有統計學意義（P<0.05）；此外，相比三級甲等醫院，區級醫院對患者院外復查的指導尚有不足，導致術后 iPTH 下降幅度不明顯的患者可能并未在 1 個月內復查 iPTH 水平，未能及時了解 iPTH 的變化情況，最終導致可能在列線圖驗證方面未能獲得更加理想的結果。因此，在后續的研究和臨床實踐中需要進一步優化對甲狀腺癌術后出現甲旁功減退患者的隨訪管理，指導及時的鈣劑和骨化三醇替代治療。
本研究尚存在以下局限性：① 本研究為回顧性研究，不可避免存在一定偏倚，術后 iPTH 下降幅度不明顯者未能密切觀察iPTH水平變化；② 本研究納入患者為2019年1月至2020年12 期間收治的甲狀腺癌并行手術的患者，直到最終分析數據和整理結果，部分甲旁功減退且未恢復患者的隨訪時間較短，因此無法利用該連續時間內的病例資料說明永久性甲旁功減退的發生情況，亦未進一步分析患者甲旁功恢復時間，后續仍需進一步完善患者的隨訪資料；③ 部分發生甲旁功減退的患者其鈣劑替代治療在院外進行，鈣劑服用的總劑量和治療時間未能準確記錄，為了避免造成結果的不準確，故未分析臨床干預措施在甲旁功恢復中的作用，在后續研究中需進一步針對不同危險度患者設計前瞻性研究，制定個體化的替代治療方案；④ 本研究中納入患者的樣本量相對偏小，后續仍需更大樣本量對模型的準確性進行評估。
總體而言，從本研究結果看，甲狀腺癌行甲狀腺全切除是術后發生甲旁功減退的高危因素，對于腫瘤較大、CLN 轉移、多灶腫瘤和存在腫瘤腺外侵犯的患者在術中尤其應注意甲狀旁腺的保護。對于甲狀腺癌至少行一側腺葉及峽部切除且術后發生甲旁功減退患者，檢測術后第 1 天的 iPTH 水平可以用于預測術后發生遷延性甲旁功減退的概率，當術后第 1 天 iPTH 水平低于 9.405 ng/L 時，出現遷延性甲旁功減退的風險更高，但由于不同單位的檢測方法不同，該截斷值需要根據不同醫院的實際情況進行選擇。聯合臨床病理特征構建的列線圖預測模型有助于篩選甲狀腺癌術后發生遷延性甲旁功減退的高危患者，有利于盡早開始高劑量的鈣和骨化三醇替代治療，維持血鈣的正常，同時在出院時制定密切的隨訪計劃。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐國棟、凌煜瑋負責分析數據及撰寫論文；朱江、張俐娜負責統計數據；康驊負責病例診治、分析指導。
倫理聲明：本研究通過了首都醫科大學宣武醫院倫理委員會審批（批文編號：臨研文審［2020］009號）及北京市平谷區醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：2021-008-01）。
甲狀旁腺功能（簡稱“甲旁功” ）減退是甲狀腺癌術后常見的并發癥之一，其發生率為 0.5%～65%[1]。根據甲旁功減退持續時間的長短，一般認為 6 個月內恢復甲旁功減退者可定義為暫時性甲旁功減退，而持續 6 個月以上者則被認為是永久性甲旁功減退，但亦有研究[2-3]以 12 個月作為診斷永久性甲旁功減退的時間截點。暫時性甲旁功減退發生率為 1.6%～53.6%[3]，而永久性甲旁功減退的發生率最高可達 3% 左右[4-5]。Sitges-Serra 等[6]研究發現，術后 1 個月時由于循環全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平低下，仍需要進行替代治療的患者約 25% 最終會發展為永久性甲旁功減退，針對此類患者，有研究者[7]將其定義為遷延性甲旁功減退。對于甲旁功減退患者，為了促進其甲旁功的恢復，在術后應盡早進行鈣劑替代治療，使血清鈣離子濃度保持在正常范圍內[8]。特別是對于遷延性甲旁功減退患者，在出院前接受高劑量的鈣劑和骨化三醇替代治療更有利于促進其甲旁功恢復，最終降低其發展成為永久性甲旁功減退的幾率[6]。因此，本研究通過收集首都醫科大學宣武醫院甲狀腺乳腺疾病診療中心及北京市平谷區醫院普通外科收治且接受手術治療的甲狀腺癌患者的臨床病理資料及隨訪資料，旨在尋找甲狀腺癌患者術后出現遷延性甲旁功減退的預測因素，進而指導甲旁功減退患者的早期替代治療策略和隨訪管理。
1 資料與方法
1.1 研究對象的納入和排除標準及其分組
回顧性分析 2019 年 1 月至 2020 年 12 月期間首都醫科大學宣武醫院甲狀腺乳腺疾病診療中心及北京市平谷區醫院普通外科收治且接受手術治療的甲狀腺癌患者的臨床病理及術后隨訪資料。
患者入組標準：① 術前行高分辨率甲狀腺超聲檢查，對其可疑甲狀腺低回聲進行細針穿刺活檢診斷為甲狀腺癌并對其頸部淋巴結狀態進行評估的初治患者；② 入院后常規檢測甲狀腺功能及iPTH水平，術前iPTH水平在正常參考值范圍內（12~88 ng/L）；③ 至少行一側甲狀腺腺葉切除患者；④ 術后第 1 天清晨測定iPTH水平的患者；⑤ 具有術后完整病理記錄的患者。患者排除標準：① 術前診斷為甲狀腺良性疾病而術后病理意外發現的甲狀腺癌患者；② 術前檢測 iPTH 即低于正常值下限的患者；③ 甲狀腺二次手術或切除范圍不足單側腺葉切除的患者；④ 術后第 1 天未行 iPTH 檢測的患者；⑤ 術后病理記錄資料不完整的患者；⑥ 合并甲狀旁腺瘤或慢性腎功能不全導致繼發性甲旁功亢進的患者；⑦ 既往有頸部放射治療史或其他頜面部腫瘤史的患者。
根據術后第1天清晨iPTH水平是否低于正常值下限將納入患者分為甲旁功減退組和甲旁功正常組，再將甲旁功減退組患者根據術后iPTH恢復時間是否超過30 d 分為短期（≤30 d）甲旁功減退組和遷延性（>30 d）甲旁功減退組。所有患者均簽署手術知情同意書，本研究經首都醫科大學宣武醫院和北京市平谷區醫院醫學倫理委員會批準。
1.2 手術方法及術后管理
所有入組患者均接受開放或腔鏡手術治療。手術過程中，完全暴露甲狀腺后，分別在雙側葉甲狀腺及峽部被膜下注射納米炭混懸液 0.05～0.10 mL，以便通過負顯影原理辨別甲狀旁腺。對單側甲狀腺癌患者，若不考慮存在區域淋巴結轉移則行單側甲狀腺腺葉+峽部切除及同側中央區淋巴結（centrallymph node，CLN）清掃；對雙側甲狀腺癌或術中懷疑淋巴結轉移并通過納米炭混懸液引導下的CLN活檢證實合并淋巴結轉移的患者則行甲狀腺全切除及雙側CLN清掃。對于可疑甲狀旁腺組織，若術中發現其血供不足或游離則行甲狀旁腺自體移植術，采用顆粒包埋法，將甲狀旁腺剪成厚度<1 mm的薄片或顆粒狀種植于同側胸鎖乳突肌肌腔隙內。所有患者均于術后第1天清晨檢測iPTH、血鈣和血磷水平，對于iPTH低于正常下限或iPTH結果回報前出現手足麻木、抽搐等癥狀的患者予以碳酸鈣片口服或葡萄糖酸鈣溶液靜脈輸注并予以骨化三醇治療，根據其 iPTH 及血鈣水平變化調整藥物劑量。對于術后出現甲旁功減退的患者，應在術后第2周及1個月門診復查iPTH及血鈣水平并根據其變化情況指導后續治療和復查。
1.3 資料收集
根據患者病歷記錄和輔助檢查資料收集患者的一般資料，包括性別、年齡、是否有橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）、術前 iPTH 水平、術后第 1 天 iPTH 水平、是否行腔鏡手術、甲狀腺手術方式、單側或雙側 CLN 清掃、是否行頸側區淋巴結清掃、是否有病理誤切甲狀旁腺、腫瘤側別、是否多灶腫瘤、是否被膜侵犯、是否腺外侵犯、是否有甲狀旁腺自體移植、腫瘤最大徑、淋巴結轉移數目、CLN 轉移數目、甲旁功恢復時間等。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 23.0 軟件及 R 軟件（版本號：4.0.3）進行統計分析。采用單樣本 Kolmogorov-Smirnov 檢驗對定量資料進行正態分布檢驗，非正態分布者用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示并采取非參數秩和檢驗，正態分布者用均數±標準差（±s）表示并采取 t 檢驗；計數資料用頻數及百分比表示并使用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
遷延性甲旁功減退的影響因素分析使用 R 語言“stats”軟件包（版本號：4.0.3）和“mass”軟件包（版本號：7.3-53）進行單因素 logistic 回歸分析；對其中 P<0.1 的因素利用“stats”軟件包首先判斷這些因素是否存在多重共線性；若存在共線性，則將這些因素采用 R 語言“glmnet”軟件包（版本號：4.0-2）進行 LASSO 回歸進一步篩選；選擇標準誤最小的 Lambda（λ）值構建最優的 LASSO 回歸模型，然后將 LASSO 回歸模型篩選出的回歸系數（β）不為 0 的因素納入多因素 logistic 回歸模型。
采用 R 語言“rms”軟件包（版本號 6.1-0）將 LASSO 回歸模型篩選出的β不為 0 的預測因素根據回歸模型中各個影響因素對結局變量影響程度的大小給不同預測因素的每個取值水平賦分，將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與遷延性甲旁功減退發生概率之間的函數轉換關系計算出的遷延性甲旁功減退預測概率生成列線圖。
采用 R 軟件包“pROC”（版本號：1.16.2）繪制列線圖預測遷延性甲旁功減退的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算其曲線下面積（area under ROC curve，AUC）。
采用 R 軟件包“ResourceSelection”（版本號：3.0-5）進行列線圖在訓練集及驗證集中 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共有 464 例甲狀腺癌患者最終被納入研究，其中首都醫科大學宣武醫院 363 例，平谷區醫院 101 例。其中男 132 例，女 332 例；年齡的中位和上下四分位數為 45（35，55）歲。甲旁功減退患者 100 例，甲旁功正常患者 364 例。在 100 例甲旁功減退患者中具有 iPTH 變化及恢復時間記錄的患者共 99 例，其中短期甲旁功減退患者 62 例，遷延性甲旁功減退患者 37 例。37 例遷延性甲旁功減退患者中有 4 例術后甲旁功減退持續 6 個月以上，有 1 例患者術后隨訪 436 d 時 iPTH 仍未恢復。
2.2 術后甲旁功減退和正常患者的臨床病理特征比較結果
結果見表 1。從表 1 可見，與甲旁功正常患者比較，甲旁功減退患者中甲狀腺全切除、雙側 CLN 清掃、頸側區淋巴結清掃、雙側腫瘤、多灶腫瘤、腺外侵犯及行甲狀旁腺自體移植患者占比更高（P<0.05），而行腔鏡手術和單側腺葉+峽部切除患者占比更低（P<0.05），并且甲旁功減退患者術前iPTH 水平和術后第 1 天 iPTH 水平更低（P<0.05）、累計腫瘤最大徑更大（P<0.05）、淋巴結轉移數目和 CLN 轉移數目均更多（P<0.05），進一步將這些因素結合與臨床實際情況有關的因素納入進行逐步法多因素 logistic 回歸分析發現，術前 iPTH 水平高是術后甲旁功減退的保護性因素 ［OR=0.953，95%CI（0.931，0.976），P<0.001］，而單側腺葉+對側部分切除 ［OR=3.247，95%CI（1.112，9.485），P=0.031］和甲狀腺全切除 ［OR=11.096，95%CI（5.432，22.664），P<0.001］是其危險因素 ，見表 2。
表1
不同患者臨床病理特征比較情況
表2
影響甲旁功減退因素的逐步多因素 logistic 回歸分析結果
2.3 甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退的風險因素分析結果
將首都醫科大學宣武醫院的數據中術后發生甲旁功減退及具有 iPTH 變化及恢復時間記錄的 62 例患者作為訓練集，平谷區醫院的 37 例甲旁功減退患者作為驗證集，2 家醫院患者的臨床病理特征見表 1。首先對訓練集中的數據進行單因素分析，結果見表 3，從表 3 可見，術后第 1 天的 iPTH 水平（P<0.001）、CLN 清掃（P=0.035）、累計腫瘤最大徑（P=0.011）與遷延性甲旁功減退的發生有關。進一步對單因素篩選出的因素及與臨床實際情況有密切關系的因素應用 LASSO 回歸分析發現存在共線性（圖 1a），然后利用標準誤最小的 λ 值（圖 1b）篩選用于構建 LASSO 回歸模型的因素，結果有術后第 1 天 iPTH 水平、腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃這 4 個因素被篩選出（圖 1c）并被納入構建 LASSO 回歸模型，進一步將 LASSO 回歸模篩選出的因素納入多因素 logistic 回歸模型中，結果顯示（表 4），術后第 1 天 iPTH 水平高是遷延性甲旁功減退的保護因素 ［OR=0.719，95%CI（0.588，0.879），P=0.001］，其 ROC 曲線（圖 1d）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.848 ［95%CI（0.755，0.942）］，最佳截斷值為 9.405 ng/L，特異度和敏感度分別為 0.659、0.944；同時在驗證集中發現其 ROC 曲線（圖 1e）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.709 ［95%CI（0.536，0.882）］，最佳截斷值為 6.150 ng/L，特異度和敏感度分別為 0.611、0.789。
表3
影響遷延性甲旁功減退因素的單因素 logistic 回歸分析結果
圖1
示通過LASSO回歸選擇用于構建遷延性甲旁功減退預測模型的影響因素及構建列線圖預測模型及預測情況
a：“stats”軟件包判斷遷延性甲旁功減退的影響因素存在多重共線性；b：在 LASSO 回歸模型中選擇最佳參數（λ），在最佳值處繪制垂直虛線，紅點表示每個λ對應的目標變量，2 條虛線表示特殊的λ值；c：由最佳參數λ確定的非零系數的4個影響因素，每條曲線代表了1個因素的變化軌跡，縱坐標是
表4
遷延性甲旁功減退的危險因素多因素 logistic 回歸分析
2.4 構建甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退的列線圖預測模型
將 LASSO 回歸篩選出的預測因素包括術后第 1 天 iPTH 水平 ［由于不同醫院所應用的 iPTH 檢測技術和試劑盒可能存在差異，故我們分別根據訓練集（9.405 ng/L）和驗證集（6.150 ng/L）中術后第 1 天 iPTH 水平預測遷延性甲旁功減退的最佳截斷值將患者分為高危和低危，其中訓練集高危 32 例、低危 30 例，驗證集中高危 22 例、低危 15 例］、腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃用于構建遷延性甲旁功減退發生的列線圖預測模型（圖1f）。訓練集和驗證集校準曲線及列線圖預測模型預測遷延性甲旁功減退的 ROC 曲線見圖1g–1j。訓練集內部驗證校準曲線（圖1g）顯示，遷延性甲旁功減退實際發生與列線圖預測情況較為一致，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果亦證實模型擬合度良好（χ2=8.605，P=0.377），列線圖ROC曲線（圖1i）顯示其預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.900 ［95%CI（0.817，0.982）］，最佳截斷值為 118.891 分，預測的特異度和敏感度分別為 0.772、0.944；隨后應用平谷區醫院的 37 例甲旁功減退患者數據作為驗證集對列線圖預測模型進行了驗證，驗證集內部驗證校準曲線（圖1h）顯示，遷延性甲旁功減退實際發生與列線圖預測情況較為一致，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗提示模型擬合度良好（χ2=12.266，P=0.140），ROC 曲線（圖1j）顯示，該列線圖預測遷延性甲旁功減退的 AUC 值為 0.640 ［95%CI（0.455，0.826）］。
3 討論
甲旁功減退是甲狀腺術后的主要并發癥之一，血鈣濃度下降可能會導致神經肌肉興奮性升高，引起肌肉痙攣[9]，還可能出現四肢和口周感覺異常、喉痙攣、癲癇發作等癥狀，嚴重影響患者的生存質量[10]。75%～85% 的永久性甲旁功減退是由于頸部手術所造成的醫源性損傷，特別是甲狀腺癌患者行甲狀腺全切除術[7]。有文獻[4, 11]報道，甲狀腺全切除術后造成甲旁功減退的危險因素包括原發性甲狀腺機能亢進、淋巴結清掃、甲狀旁腺誤切、甲狀旁腺自體移植、甲狀腺二次手術。而對于甲旁功減退患者而言，術中原位保留甲狀旁腺的個數是影響其功能恢復的關鍵因素[12-15]。由于醫學倫理的原因無法真實評估甲狀旁腺自體移植對術后甲旁功的價值，有觀察性研究[13, 16-17]結果表明，甲狀旁腺自體移植并沒有降低短期和遷延性甲旁功減退的發生幾率。而 Palazzo 等[18]研究發現，甲狀腺全切除術中行甲狀旁腺自體移植后永久性甲旁功減退的發生率可降至 1% 以下。因此，對于存在發生甲旁功減退高危因素的甲狀腺癌患者，術中應盡量原位保留甲狀旁腺，但對于術中觀察血供不佳或已游離的甲狀旁腺組織，可考慮術中進行甲狀旁腺自體移植。
從本研究結果發現，發生術后甲旁功減退的患者中，手術切除范圍更大、具有更大的累計腫瘤最大徑及更多的 CLN 轉移數目、多灶腫瘤，特別是雙側腫瘤和存在腫瘤腺外侵犯的患者發生甲旁功減退的幾率更高。另外本研究發現，發生甲旁功減退在腔鏡手術中占比較低，從側面提示腔鏡手術可能有利于降低甲旁功減退率，其原因可能是腔鏡的組織放大效果或許可以更好地辨別和保護甲狀旁腺，但也應注意到，通常選擇行腔鏡手術的患者大多分期較早，而術前考慮腫瘤發生局部進展及區域淋巴結轉移的患者往往更多選擇開放手術，因此，腔鏡對于甲狀旁腺保護的優勢還需要進一步探討。本研究中的多因素分析結果表明，甲狀腺全切除是甲旁功減退的風險因素，其明顯增加了術后甲旁功減退的風險，與已有研究[4, 11]結果類似。因此，對于擬行雙側手術或可疑淋巴結轉移的患者，術中要尤其注意甲狀旁腺的識別和原位保留。
目前對于永久性甲旁功減退的定義仍無統一的標準，診斷永久性的時間點也存在爭議。有研究認為 6 個月為界定永久性甲旁功減退的時間，也有研究[3]提出 12 個月為界定永久性甲旁功減退的時間。但有研究者[7]提出，6 個月時診斷永久性甲旁功減退或許為時過早，6 個月內未能恢復的甲旁功減退的患者中有 10%～15% 可能會在 1 年后的隨訪過程中恢復。因此，本研究根據 Sitges-Serra[7]提出的遷延性甲旁功減退作為研究終點，遷延性甲旁功減退可以一定程度上預測永久性甲旁功減退的發生，相對觀察時間更短，更有利于臨床隨訪和監測；同時由于永久性甲旁功減退的觀察和診斷周期較長，動態隨訪指標有利于階段性評估和動態的治療方案制定。
有研究[19]提出，類比于腎、肺、心臟等臟器功能衰竭的支持治療發揮的保護性作用，對于甲旁功減退的患者，低血鈣代表著甲狀旁腺的缺血及功能負荷，維持正常血鈣可以減輕甲旁功負荷而有利于甲旁功恢復。Sitges-Serra 等[6]的研究表明，出院時接受更高劑量鈣劑（2.75 g 比 2.12 g，1 次/d）和骨化三醇（0.63 μg 比 0.38 μg，1 次/d）替代治療患者的甲旁功更容易恢復，而超過 1 個月未能恢復正常甲旁功的遷延性甲旁功減退患者，其發生永久性甲旁功減退的概率會顯著增高，因此，判斷可能發展成為遷延性甲旁功減退的患者可以更好地指導臨床替代治療的策略。本研究結果表明，對于甲狀腺癌至少行一側腺葉及峽部切除且術后發生甲旁功減退的患者，術后第 1 天的 iPTH 水平可以預測發生遷延性甲旁功減退的概率，且在訓練集和驗證集中均表現出較高的預測能力（AUC 值達 0.7 以上）。在術后早期檢測 iPTH 被認為是評估甲狀腺全切除術后患者低鈣血癥風險的最佳手段，可以在術后早期進行預防性鈣劑和骨化三醇替代治療，減少低鈣相關癥狀的發生并縮短住院時間[20]。此外，有研究[8]表明，在術后 1 個月可以通過患者血清鈣離子濃度和 PTH 水平預測患者甲旁功恢復的概率，以發現可能需要長期替代治療的患者并制定長期密切監測隨訪的計劃。然而相比出院后患者復查和隨訪時間的不確定性，獲得術后第 1 天的 iPTH 水平更為容易，可以更早地開始高劑量的鈣和骨化三醇替代治療，從而維持正常的血鈣水平，并且可以在出院時給予必要的出院宣教和制定隨訪計劃。當然，在合適的條件下，指導遷延性甲旁功減退的高危患者在術后 1 個月檢測血清鈣和 iPTH 水平，可以更好地進行預后判斷以便指導治療。
為了進一步對甲狀腺癌術后遷延性甲旁功減退進行更加精準地預測，本研究中采用 LASSO 回歸篩選出預測因素包括術后第 1 天 iPTH 水平、腫瘤腺外侵犯、累計腫瘤最大徑和 CLN 清掃用來構建遷延性甲旁功減退的列線圖預測模型，根據篩選出的不同患者臨床病理特征如累計腫瘤最大徑、腫瘤腺體外侵犯狀態、術后第 1 天 iPTH 水平和 CLN 清掃范圍值進行評分，根據不同指標評分的總和來判斷其發生遷延性甲旁功減退的風險。在訓練集中表現出其相較單獨術后第 1 天 iPTH 水平對遷延性甲旁功減退預測能力更高（AUC 值為 0.900 比 0.848）。但值得一提的是，本研究的數據來源于一家區級醫院和一家三級甲等醫院，盡管在手術方式、手術器械、術中染料應用方面已經較為一致和規范，但還是發現 2 家醫院的部分臨床病理特征如患者是否伴 HT、術后第 1 天 iPTH 水平、甲狀腺手術方式、頸側區淋巴結清掃、被膜侵犯、腺外侵犯等方面比較差異有統計學意義（P<0.05）；此外，相比三級甲等醫院，區級醫院對患者院外復查的指導尚有不足，導致術后 iPTH 下降幅度不明顯的患者可能并未在 1 個月內復查 iPTH 水平，未能及時了解 iPTH 的變化情況，最終導致可能在列線圖驗證方面未能獲得更加理想的結果。因此，在后續的研究和臨床實踐中需要進一步優化對甲狀腺癌術后出現甲旁功減退患者的隨訪管理，指導及時的鈣劑和骨化三醇替代治療。
本研究尚存在以下局限性：① 本研究為回顧性研究，不可避免存在一定偏倚，術后 iPTH 下降幅度不明顯者未能密切觀察iPTH水平變化；② 本研究納入患者為2019年1月至2020年12 期間收治的甲狀腺癌并行手術的患者，直到最終分析數據和整理結果，部分甲旁功減退且未恢復患者的隨訪時間較短，因此無法利用該連續時間內的病例資料說明永久性甲旁功減退的發生情況，亦未進一步分析患者甲旁功恢復時間，后續仍需進一步完善患者的隨訪資料；③ 部分發生甲旁功減退的患者其鈣劑替代治療在院外進行，鈣劑服用的總劑量和治療時間未能準確記錄，為了避免造成結果的不準確，故未分析臨床干預措施在甲旁功恢復中的作用，在后續研究中需進一步針對不同危險度患者設計前瞻性研究，制定個體化的替代治療方案；④ 本研究中納入患者的樣本量相對偏小，后續仍需更大樣本量對模型的準確性進行評估。
總體而言，從本研究結果看，甲狀腺癌行甲狀腺全切除是術后發生甲旁功減退的高危因素，對于腫瘤較大、CLN 轉移、多灶腫瘤和存在腫瘤腺外侵犯的患者在術中尤其應注意甲狀旁腺的保護。對于甲狀腺癌至少行一側腺葉及峽部切除且術后發生甲旁功減退患者，檢測術后第 1 天的 iPTH 水平可以用于預測術后發生遷延性甲旁功減退的概率，當術后第 1 天 iPTH 水平低于 9.405 ng/L 時，出現遷延性甲旁功減退的風險更高，但由于不同單位的檢測方法不同，該截斷值需要根據不同醫院的實際情況進行選擇。聯合臨床病理特征構建的列線圖預測模型有助于篩選甲狀腺癌術后發生遷延性甲旁功減退的高危患者，有利于盡早開始高劑量的鈣和骨化三醇替代治療，維持血鈣的正常，同時在出院時制定密切的隨訪計劃。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐國棟、凌煜瑋負責分析數據及撰寫論文；朱江、張俐娜負責統計數據；康驊負責病例診治、分析指導。
倫理聲明：本研究通過了首都醫科大學宣武醫院倫理委員會審批（批文編號：臨研文審［2020］009號）及北京市平谷區醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：2021-008-01）。
