引用本文： 王朝樣, 李曉龍, 林浩, 張海寶, 巨家華, 俞永江. 老年結腸癌患者擇期結腸切除術后吻合口漏的影響因素分析及預測模型構建. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 820-826. doi: 10.7507/1007-9424.202303059 復制
吻合口漏（anastomotic leakage，AL）是結直腸癌患者和外科醫生術后面臨的主要挑戰之一。過往研究已經證實了高齡（≥65歲）是結直腸癌術后AL發生的獨立危險因素[1]，且根據2020年中國老年結直腸癌圍手術期管理指南[2]，高齡患者更易受到術后AL相關并發癥的影響[3]，從而導致預后更差。過去已有研究者通過構建模型來預測術后AL的風險，然而，關于預測老年結腸癌患者結腸切除術后AL發生率的研究很少；此外，在包括結直腸癌的混合研究中，結腸癌術后AL的危險因素被直腸癌術后AL的典型危險因素所影響。因此，本研究通過收集蘭州大學第一醫院（簡稱“我院”）普外科收治并擇期接受結腸癌切除術的老年結腸癌患者的臨床病理資料，旨在識別老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL發生的危險因素，并以此構建列線圖預測模型，以期協助外科醫生根據個體發生AL的風險優化治療決策和術后監測。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究回顧性收集了2018年1月至2021年12月期間我院收治的老年（≥65歲）結腸癌患者的臨床資料。納入標準為術前排除遠處轉移、經病理證實為結腸癌并擇期行根治性切除和術中無預防性造口的一期吻合術的患者；排除標準是術中發現彌散性擴散和病例資料不全的患者。此外，根據最新國際結直腸手術AL定義與管理的指南推薦[4]，A級AL無需特殊的治療干預，故在本研究中同時排除了術后發生A級AL的患者。最終納入了122例患者，根據有/無AL發生將患者分為2組，其中發生AL組10例，未發生AL組112例，比較2組患者的術前、術中及術后情況。本研究獲得了我院醫學倫理委員會的審批（LDYYLL2023-228）且免除了患者知情同意。
1.2 相關變量定義
癥狀性AL，如出現下列表現之一即可診斷：① 術后腹腔引流管引流出異常液體如膿液、腸腔內容物等；② 腹部CT掃描或造影劑灌腸時見吻合口周圍有液體或氣體聚集。然后將術后出現上述表現且需要積極的治療干預（如引流沖洗、抗生素、放射或內鏡手術等）或二次手術治療的患者納入AL組。年齡校正Charlson合并癥指數（age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI）是根據從醫院電子病例系統獲得的老年結腸癌患者手術前的臨床病史資料計算出來的。采用Charlson先前報道的方法計算，對19種不同合并癥進行加權和評分（表1），并根據年齡加上額外的分數以匯總指數評分（60～69歲為2分，70～79歲為3分，≥80歲為4分） [5]。腸腔是否狹窄是通過術前纖維結腸鏡進行評估，若結腸鏡無法通過腫瘤部位腸管，則定義為腫瘤所致的腸腔狹窄。術中是否聯合臟器切除是指行根治性結腸腫瘤切除手術的同時行其他的附加手術（如術前發現患者合并膽囊結石，患者要求術中同時切除膽囊等情況），并非因腫瘤侵犯周圍臟器所致的聯合臟器切除。
表1
aCCI的計分方法
1.3 研究變量
以下變量為AL發生的潛在危險因素被納入分析，包括： 年齡，性別，體質量指數（body mass index，BMI），患者的一般病史（既往腹部手術史、吸煙史、高血壓病史以及糖尿病史），術前狀況 ［aCCI、術前是否應用抗凝藥物、是否合并肺部疾病、術前是否行輔助治療、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術前血紅蛋白和術前白蛋白水平、術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）以及術前預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI），PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數（×109/L）］，手術相關因素（腫瘤位置、腸腔是否有狹窄、手術方式、手術操作時間、術中出血量、術中是否聯合臟器切除、吻合方式、術中及術后2 d內是否輸血、術后第3天白蛋白水平、術后第3天NLR及術后第3天PNI）以及臨床病理（T、N分期和腫瘤直徑）。
1.4 統計學方法
連續變量的正態分布用Shapiro-Wilk檢驗進行評估，符合正態分布的用均數±標準差（
±s）表示，用獨立樣本t檢驗來比較組間的差異；反之則用中位數（M）和四分位間距（IQR）表示，用Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量用例（%）表示，用χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。首先設定檢驗水準α=0.05，使用IBM SPSS 26.0軟件對發生AL的潛在危險因素進行單因素分析，將與AL相關的變量（P＜0.05）進行多變量logistic回歸分析確定獨立危險因素，并使用逐步方法確定最準確預測AL的因素組合。使用R軟件及“rms”軟件包基于多變量logistic回歸模型建立AL的列線圖模型，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線驗證模型的預測能力，使用自舉樣本的一致性指數和校準圖來評估模型的性能。
2 結果
2.1 單變量和多變量分析結果
共有122例患者被認為符合納入本研究的條件。在單因素分析中，研究了31個可能與AL相關的變量。結果顯示：BMI、吸煙、糖尿病、aCCI、術中及術后2 d內輸血、術前血紅蛋白、術前白蛋白和術前PNI與AL風險顯著增加有關（表2）。使用逐步回歸方法對這些相關因素進行多變量logistic回歸分析，結果顯示：吸煙 ［OR=15.529，95%CI為（1.529，157.690），P=0.020］、aCCI ［OR=1.742，95%CI為（1.024，2.966），P=0.041］ 和術中及術后2 d內輸血 ［OR=82.223，95%CI為（1.265，5 343.025），P=0.038］ 被確定為AL的獨立危險因素（表3）。
表2
老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL影響因素的單因素分析結果
表3
老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.2 AL預測模型構建
利用多因素分析中確定的3個危險因素建立老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL風險的預測列線圖。預測模型中每個AL風險因素（吸煙、aCCI和術中及術后2 d內輸血）的值如圖1a所示，3個變量分別對應的數值相加得到總分，總分越高提示發生AL的風險越大。
圖1
示老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL發生風險的預測列線圖模型（a）及其ROC曲線（b）和模型的校正曲線（c）
2.3 列線圖的驗證
根據列線圖預測模型繪制ROC 曲線，列線圖的曲線下面積（圖1b）為0.897 ［95%CI為（0.804，0.990）］，提示模型對預測術后AL的概率具有較好的區分性。同時，通過Bootstrap自抽樣1 000次的方法對該列線圖模型進行了內部驗證，并繪制了校準曲線，結果顯示該模型的預測值與實際觀測值吻合較好（圖1c），校正后的一致性指數為0.881。
3 討論
在臨床實踐中，接受手術的老年結直腸癌患者數量逐漸增加。有研究指出，高齡是結直腸腫瘤的預后影響因素[6]。因老年患者常患有合并疾病，且易受到術后并發癥的影響，這使得治療風險更大。此外，術后AL的發生可能會加重老年患者的合并疾病，甚至導致其他更嚴重的術后并發癥和死亡率的增加。因此，有必要準確預測老年患者術后AL的發生風險，以改善預后。在本研究中，結果顯示老年結腸癌患者擇期結腸癌術后AL發生率為8.2%，表明老年結腸癌患者切除術后的AL發生率是不容忽視的。
從科學和臨床角度來看，對老年結腸癌患者的術后AL發生進行有效和精確的預測至關重要，從側重于預測術后AL發生風險的更廣泛的分析中可以獲益良多。因此，本研究分析了可能引起老年結腸癌患者切除術后AL發生的許多潛在危險因素，最終確定了最相關的危險因素是吸煙、aCCI和術中及術后2 d內輸血，并以此組合建立具有高辨別能力的預測老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL的列線圖。本研究所構建的列線圖雖僅限于老年結腸癌患者，但其預測能力與既往所構建的模型的預測能力相當[7-10]，顯示了列線圖對預測結腸癌術后AL的有效性。
在本研究結果中，吸煙是AL的獨立危險因素，這可能是由于吸煙可引起微血管疾病而導致局部缺血。據文獻[11-12]報道，習慣性吸煙與AL顯著相關，這與本研究結果相似，并提示尼古丁誘導血管收縮和微血栓形成的血管缺血，以及一氧化碳誘導的細胞缺氧，抑制了吸煙者的吻合口處腸管局部血循環。本研究結果還顯示，aCCI可以預測老年結腸癌患者術后AL且是一個獨立的預后因素。這一結果支持了以往的觀點[13-15]，即在結直腸癌患者中，aCCI評分高是術后30 d并發癥和AL的預測指標。既往一項前瞻性觀察性研究[16]納入了616例結直腸癌患者，結果也顯示了aCCI是AL的獨立危險因素。雖然aCCI與AL的發生沒有直接關系，但我們知道很多因素均可引起較高的aCCI。與沒有合并癥的患者相比，同時患有多種疾病（如心血管病、肺部病、肝臟病、結締組織病等）的患者的AL部位血流量可能相對較低。因為，吻合口的愈合與腸管斷端處局部血供之間存在關聯。從這個意義上講，血管解剖、血管運動控制、動脈組織氧分壓和血液的流變性是非常重要的因素[17]。 另外，多項研究結果[18-20]均提示輸血與結直腸癌術后AL之間的相關性。本研究結果也表明術中及術后2 d內輸血是AL的獨立危險因素。輸血可能導致血液流變性受損[21]，對微循環產生不利影響；同時，輸血亦可能誘發免疫抑制，從而增加吻合口周圍感染性疾病的風險[22]。輸血的原因大多數是因為手術失血過多或患者貧血較重，且血紅蛋白與吻合口邊緣的血流和氧合有關，是吻合口愈合的重要因素。對于這相矛盾的結論，需要進一步的實驗性研究來驗證輸血與AL的關系。
本研究也有一定的局限性。首先，本研究的單中心回顧性設計可能會引入一定程度的數據選擇偏倚。但在統計過程中，我們對案例進行了嚴格的篩選，盡量保證了數據的有效性和代表性。其次，本研究納入的患者數量相對較少，并且只進行了內部驗證，這可能會影響數據和模型的有效性。因此需要從多個中心前瞻性收集大量數據進行分析和外部驗證來證實我們的模型，并對模型進行優化，以提供更有價值的臨床參考依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王朝樣醞釀、設計和實施研究，起草文案；李曉龍分析/解釋數據；林浩和張海寶采集數據，分析數據；巨家華負責統計分析；俞永江指導研究和審閱文章。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：LDYYLL2023-228）。
吻合口漏（anastomotic leakage，AL）是結直腸癌患者和外科醫生術后面臨的主要挑戰之一。過往研究已經證實了高齡（≥65歲）是結直腸癌術后AL發生的獨立危險因素[1]，且根據2020年中國老年結直腸癌圍手術期管理指南[2]，高齡患者更易受到術后AL相關并發癥的影響[3]，從而導致預后更差。過去已有研究者通過構建模型來預測術后AL的風險，然而，關于預測老年結腸癌患者結腸切除術后AL發生率的研究很少；此外，在包括結直腸癌的混合研究中，結腸癌術后AL的危險因素被直腸癌術后AL的典型危險因素所影響。因此，本研究通過收集蘭州大學第一醫院（簡稱“我院”）普外科收治并擇期接受結腸癌切除術的老年結腸癌患者的臨床病理資料，旨在識別老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL發生的危險因素，并以此構建列線圖預測模型，以期協助外科醫生根據個體發生AL的風險優化治療決策和術后監測。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究回顧性收集了2018年1月至2021年12月期間我院收治的老年（≥65歲）結腸癌患者的臨床資料。納入標準為術前排除遠處轉移、經病理證實為結腸癌并擇期行根治性切除和術中無預防性造口的一期吻合術的患者；排除標準是術中發現彌散性擴散和病例資料不全的患者。此外，根據最新國際結直腸手術AL定義與管理的指南推薦[4]，A級AL無需特殊的治療干預，故在本研究中同時排除了術后發生A級AL的患者。最終納入了122例患者，根據有/無AL發生將患者分為2組，其中發生AL組10例，未發生AL組112例，比較2組患者的術前、術中及術后情況。本研究獲得了我院醫學倫理委員會的審批（LDYYLL2023-228）且免除了患者知情同意。
1.2 相關變量定義
癥狀性AL，如出現下列表現之一即可診斷：① 術后腹腔引流管引流出異常液體如膿液、腸腔內容物等；② 腹部CT掃描或造影劑灌腸時見吻合口周圍有液體或氣體聚集。然后將術后出現上述表現且需要積極的治療干預（如引流沖洗、抗生素、放射或內鏡手術等）或二次手術治療的患者納入AL組。年齡校正Charlson合并癥指數（age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI）是根據從醫院電子病例系統獲得的老年結腸癌患者手術前的臨床病史資料計算出來的。采用Charlson先前報道的方法計算，對19種不同合并癥進行加權和評分（表1），并根據年齡加上額外的分數以匯總指數評分（60～69歲為2分，70～79歲為3分，≥80歲為4分） [5]。腸腔是否狹窄是通過術前纖維結腸鏡進行評估，若結腸鏡無法通過腫瘤部位腸管，則定義為腫瘤所致的腸腔狹窄。術中是否聯合臟器切除是指行根治性結腸腫瘤切除手術的同時行其他的附加手術（如術前發現患者合并膽囊結石，患者要求術中同時切除膽囊等情況），并非因腫瘤侵犯周圍臟器所致的聯合臟器切除。
表1
aCCI的計分方法
1.3 研究變量
以下變量為AL發生的潛在危險因素被納入分析，包括： 年齡，性別，體質量指數（body mass index，BMI），患者的一般病史（既往腹部手術史、吸煙史、高血壓病史以及糖尿病史），術前狀況 ［aCCI、術前是否應用抗凝藥物、是否合并肺部疾病、術前是否行輔助治療、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術前血紅蛋白和術前白蛋白水平、術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）以及術前預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI），PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數（×109/L）］，手術相關因素（腫瘤位置、腸腔是否有狹窄、手術方式、手術操作時間、術中出血量、術中是否聯合臟器切除、吻合方式、術中及術后2 d內是否輸血、術后第3天白蛋白水平、術后第3天NLR及術后第3天PNI）以及臨床病理（T、N分期和腫瘤直徑）。
1.4 統計學方法
連續變量的正態分布用Shapiro-Wilk檢驗進行評估，符合正態分布的用均數±標準差（±s）表示，用獨立樣本t檢驗來比較組間的差異；反之則用中位數（M）和四分位間距（IQR）表示，用Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量用例（%）表示，用χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。首先設定檢驗水準α=0.05，使用IBM SPSS 26.0軟件對發生AL的潛在危險因素進行單因素分析，將與AL相關的變量（P＜0.05）進行多變量logistic回歸分析確定獨立危險因素，并使用逐步方法確定最準確預測AL的因素組合。使用R軟件及“rms”軟件包基于多變量logistic回歸模型建立AL的列線圖模型，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線驗證模型的預測能力，使用自舉樣本的一致性指數和校準圖來評估模型的性能。
2 結果
2.1 單變量和多變量分析結果
共有122例患者被認為符合納入本研究的條件。在單因素分析中，研究了31個可能與AL相關的變量。結果顯示：BMI、吸煙、糖尿病、aCCI、術中及術后2 d內輸血、術前血紅蛋白、術前白蛋白和術前PNI與AL風險顯著增加有關（表2）。使用逐步回歸方法對這些相關因素進行多變量logistic回歸分析，結果顯示：吸煙 ［OR=15.529，95%CI為（1.529，157.690），P=0.020］、aCCI ［OR=1.742，95%CI為（1.024，2.966），P=0.041］ 和術中及術后2 d內輸血 ［OR=82.223，95%CI為（1.265，5 343.025），P=0.038］ 被確定為AL的獨立危險因素（表3）。
表2
老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL影響因素的單因素分析結果
表3
老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.2 AL預測模型構建
利用多因素分析中確定的3個危險因素建立老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL風險的預測列線圖。預測模型中每個AL風險因素（吸煙、aCCI和術中及術后2 d內輸血）的值如圖1a所示，3個變量分別對應的數值相加得到總分，總分越高提示發生AL的風險越大。
圖1
示老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL發生風險的預測列線圖模型（a）及其ROC曲線（b）和模型的校正曲線（c）
2.3 列線圖的驗證
根據列線圖預測模型繪制ROC 曲線，列線圖的曲線下面積（圖1b）為0.897 ［95%CI為（0.804，0.990）］，提示模型對預測術后AL的概率具有較好的區分性。同時，通過Bootstrap自抽樣1 000次的方法對該列線圖模型進行了內部驗證，并繪制了校準曲線，結果顯示該模型的預測值與實際觀測值吻合較好（圖1c），校正后的一致性指數為0.881。
3 討論
在臨床實踐中，接受手術的老年結直腸癌患者數量逐漸增加。有研究指出，高齡是結直腸腫瘤的預后影響因素[6]。因老年患者常患有合并疾病，且易受到術后并發癥的影響，這使得治療風險更大。此外，術后AL的發生可能會加重老年患者的合并疾病，甚至導致其他更嚴重的術后并發癥和死亡率的增加。因此，有必要準確預測老年患者術后AL的發生風險，以改善預后。在本研究中，結果顯示老年結腸癌患者擇期結腸癌術后AL發生率為8.2%，表明老年結腸癌患者切除術后的AL發生率是不容忽視的。
從科學和臨床角度來看，對老年結腸癌患者的術后AL發生進行有效和精確的預測至關重要，從側重于預測術后AL發生風險的更廣泛的分析中可以獲益良多。因此，本研究分析了可能引起老年結腸癌患者切除術后AL發生的許多潛在危險因素，最終確定了最相關的危險因素是吸煙、aCCI和術中及術后2 d內輸血，并以此組合建立具有高辨別能力的預測老年結腸癌患者擇期結腸切除術后AL的列線圖。本研究所構建的列線圖雖僅限于老年結腸癌患者，但其預測能力與既往所構建的模型的預測能力相當[7-10]，顯示了列線圖對預測結腸癌術后AL的有效性。
在本研究結果中，吸煙是AL的獨立危險因素，這可能是由于吸煙可引起微血管疾病而導致局部缺血。據文獻[11-12]報道，習慣性吸煙與AL顯著相關，這與本研究結果相似，并提示尼古丁誘導血管收縮和微血栓形成的血管缺血，以及一氧化碳誘導的細胞缺氧，抑制了吸煙者的吻合口處腸管局部血循環。本研究結果還顯示，aCCI可以預測老年結腸癌患者術后AL且是一個獨立的預后因素。這一結果支持了以往的觀點[13-15]，即在結直腸癌患者中，aCCI評分高是術后30 d并發癥和AL的預測指標。既往一項前瞻性觀察性研究[16]納入了616例結直腸癌患者，結果也顯示了aCCI是AL的獨立危險因素。雖然aCCI與AL的發生沒有直接關系，但我們知道很多因素均可引起較高的aCCI。與沒有合并癥的患者相比，同時患有多種疾病（如心血管病、肺部病、肝臟病、結締組織病等）的患者的AL部位血流量可能相對較低。因為，吻合口的愈合與腸管斷端處局部血供之間存在關聯。從這個意義上講，血管解剖、血管運動控制、動脈組織氧分壓和血液的流變性是非常重要的因素[17]。 另外，多項研究結果[18-20]均提示輸血與結直腸癌術后AL之間的相關性。本研究結果也表明術中及術后2 d內輸血是AL的獨立危險因素。輸血可能導致血液流變性受損[21]，對微循環產生不利影響；同時，輸血亦可能誘發免疫抑制，從而增加吻合口周圍感染性疾病的風險[22]。輸血的原因大多數是因為手術失血過多或患者貧血較重，且血紅蛋白與吻合口邊緣的血流和氧合有關，是吻合口愈合的重要因素。對于這相矛盾的結論，需要進一步的實驗性研究來驗證輸血與AL的關系。
本研究也有一定的局限性。首先，本研究的單中心回顧性設計可能會引入一定程度的數據選擇偏倚。但在統計過程中，我們對案例進行了嚴格的篩選，盡量保證了數據的有效性和代表性。其次，本研究納入的患者數量相對較少，并且只進行了內部驗證，這可能會影響數據和模型的有效性。因此需要從多個中心前瞻性收集大量數據進行分析和外部驗證來證實我們的模型，并對模型進行優化，以提供更有價值的臨床參考依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王朝樣醞釀、設計和實施研究，起草文案；李曉龍分析/解釋數據；林浩和張海寶采集數據，分析數據；巨家華負責統計分析；俞永江指導研究和審閱文章。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：LDYYLL2023-228）。
