引用本文： 余莉, 徐鑲懷, 呂寒靜, 邱忠民. 上氣道咳嗽綜合征的研究新進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(5): 526-530. doi: 10.7507/1671-6205.2014129 復制
上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome, UACS)，既往稱為鼻后滴流綜合征(postnasal drip syndrome，PNDS)，美國胸科醫師學會(ACCP)分別于1998年和2006年兩次頒布指南，指出其為慢性咳嗽的重要病因[1-2]；我國2009年版的《咳嗽的診斷與治療指南》將其定義為鼻部疾病引起分泌物倒流至鼻后或咽喉等部位，直接或間接刺激咳嗽感受器，導致以慢性咳嗽為主要表現的臨床綜合征[3]。上呼吸道疾病包括鼻部疾病(過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、感染后鼻炎、細菌性鼻竇炎、過敏性真菌性鼻竇炎、解剖異常或物理化學刺激造成的鼻炎、職業性鼻炎、藥物性鼻炎)，以及咽部疾病(變應性咽炎、慢性扁桃體炎)均可引起慢性咳嗽[1-6]。在西方國家它是慢性咳嗽病因之首，尤其在美國，占慢性咳嗽的24%~52%；在我國則為慢性咳嗽的第2位病因，占25%~26%[7-11]。不同國家對UACS/PNDS的認識并不一致，本文擬從以下幾個方面對其進行綜述。
一 關于UACS的概念
1.美國和中國：PNDS的概念最早是由Frank在1794年提出，至20世紀80年代Irwin教授及其同事[12]證實其為慢性咳嗽的常見病因之一。至今，UACS仍是一個臨床診斷，缺乏客觀、特異性的檢查手段的支持，需根據患者的臨床表現及對H1受體拮抗劑的治療反應來確診。還有學者認為只要H1受體拮抗劑治療有效，即使無相關臨床表現亦可診斷為PNDS/UACS，即“Silent PNDS”，上述觀點頗受爭議[13]。美國等國家支持PNDS或UACS的概念，我國2009年版的《咳嗽的診斷與治療指南》中UACS或PNDS的定義和診斷與美國指南相仿，但其中指出UACS除與鼻部疾病相關外，還常與咽喉部疾病相關，如變應性或非變應性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃體炎。目前，除有少數小樣本研究提示慢性扁桃體腫大可能與咳嗽相關外[14]，尚無大量臨床研究表明其他咽喉部疾病與慢性咳嗽相關，需進一步研究證實[1]。
2.英國和歐洲呼吸學會認為，鼻后滴流僅是一種癥狀而非疾病，且大多數有鼻后滴流癥狀的患者并不咳嗽，可見鼻后滴流并不能完全解釋咳嗽的病因。因此，他們并不認可PNDS或UACS的診斷，將此類疾病診斷為“鼻炎/鼻竇炎”或“上氣道疾病引起的咳嗽”，并且他們認為此類疾病也并不如美國報道的如此常見，僅占慢性咳嗽的6%~21%[6, 12-16]。
3.日本咳嗽指南指出，慢性咳嗽的最常見病因中并不包括UACS/PNDS[17]。他們認為，副鼻竇支氣管綜合征(sinobronchial syndrome, SBS)和變應性咳嗽(atopic cough, AC)是慢性咳嗽的常見病因。前者是指慢性副鼻竇炎導致的慢性咳嗽，診斷依據：8周以上的咳嗽伴咳痰；鼻竇炎樣癥狀較常見，如流涕、鼻后滴流、清咽動作等；無喘息及呼吸困難；黏液或黏膿痰附著于咽部，部分可見咽部“鵝卵石”樣外觀；痰液中性細胞比例較高、嗜酸粒細胞較少；鼻部分泌物中性粒細胞比例高；痰培養常見流感嗜血桿菌和肺炎球菌；血清IgA及冷凝集試驗增高；無氣道可逆性；無咳嗽高敏感性；氣管鏡檢查見下氣道分泌物較多；14、15環的大環內酯類藥物和祛痰劑有效。變應性咳嗽則是變應性疾病引起的咳嗽，診斷依據：干咳至少8周以上，無喘息或呼吸困難；一個以上變應性表現(過去或現在有過敏性疾病，包括鼻炎，除外哮喘；外周血嗜酸粒細胞升高；血清IgE升高；特異性IgE陽性；皮膚過敏原測定陽性)或誘導痰中嗜酸粒細胞增多；肺功能正常；無氣道可逆性；無氣道高反應性；咳嗽敏感性增高；支氣管舒張劑治療無效；激素或抗組胺藥物治療有效。事實上80%的AC可診斷為嗜酸粒細胞性支氣管炎[18]，另一部分可診斷為UACS。由此可見，SBS和AC與UACS/PNDS有部分重疊，存在爭論。美國等并不承認上述診斷，而我國則將副鼻竇支氣管綜合征和鼻炎引起的慢性咳嗽統稱為UACS[3]。
二 發病機制
該疾病的發病機制尚不明確，目前有下述幾種觀點。
1.鼻后滴流學說：UACS/PNDS患者除有慢性咳嗽的癥狀外，常表現為鼻后滴流感、咽部清潔征、咽癢、鼻塞、流涕及噴嚏等。以往觀點認為，UACS/PNDS慢性咳嗽的發病機制是由于咽喉部局部的咳嗽感受器受到機械和化學刺激，或因鼻咽部分泌物通過鼻后滴流方式吸入下呼吸道而刺激氣管和支氣管咳嗽感受器而引起[1, 3]。研究顯示：鼻炎、鼻竇炎患者的胸外呼吸道咳嗽敏感性增高，C纖維上的TRPV1表達上調。因此，他們認為這可能是UACS/PNDS的咳嗽病因。
然而，鼻或副鼻竇的黏液分泌物向后運送至咽喉是一種正常的生理過程，正常人每日有20~40 mL分泌物進入咽部，大部分隨吞咽動作進入食管或經咽部咯出，并不引起咳嗽。Bardin等[19]在鼻竇炎患者上頜竇置入放射性核素，觀察24 h，發現肺內并無放射性核素沉積，主要進入胃腸道。整個過程包括了睡眠時間，即理論上最容易發生誤吸的時機，仍未在肺內發現放射性核素，從而證實了鼻竇分泌物大多并不進入氣道。一項大樣本問卷調查結果顯示，慢性鼻竇炎或鼻息肉患者鼻后滴漏和咳嗽的發生率分別為60%和71%，除哮喘外則分別為51%和65%。其中，單純慢性干咳不伴有鼻后滴流及哮喘者達18%[2]。O′Hara等[20]對108例有鼻后滴流表現的鼻炎/鼻竇炎患者隨訪，僅21%有咳嗽，除支氣管擴張癥、哮喘、結節病等其他疾病引起咳嗽外，單純因鼻后滴流引起咳嗽的僅占8%。由此可見，有鼻后滴流表現的患者中咳嗽并不多見，兩者的關系也并不平行。因此，越來越多的學者對該機制提出質疑。鑒于目前尚不能確認鼻后滴流與咳嗽的關系，故2006年ACCP用UACS取代了PNDS[1]。
2.下呼吸道炎癥學說：近年研究顯示下氣道炎癥是慢性咳嗽的共同特征，多種炎癥介質，如組胺、前列腺素(prostaglantine 2, PGE2)等可刺激下呼吸道局部的神經末梢導致咳嗽敏感性增強[21-22]。大量研究顯示與咳嗽變異性哮喘和嗜酸粒細胞性支氣管炎不同，非哮喘性慢性咳嗽患者的氣道炎癥與以肥大細胞、中性粒細胞、淋巴細胞浸潤為主[23-28]。Niimi等[29-30]發現包括UACS在內的非哮喘慢性咳嗽患者存在氣道黏膜的基膜下層增厚、血管密度、內徑增加、杯狀細胞增生等氣道重塑的表現，與哮喘性咳嗽患者氣道黏膜以嗜酸性粒細胞或中性粒細胞浸潤為主不同，其黏膜下層以肥大細胞浸潤為主的炎癥反應。他們認為這種結構變化和重塑現象可能是長期氣道炎癥所致。我科以往的研究發現：UACS患者與無咳嗽的鼻炎/鼻竇炎患者及正常人群比較，其誘導痰中細胞總數高于正常對照組，上清液中組胺、PGE2明顯高于無咳嗽鼻炎/鼻竇炎組及正常對照組。故我們提出氣道炎癥可能是UACS患者咳嗽敏感性增高，產生咳嗽的原因。而氣道炎癥可能與肥大細胞的激活有關[22]。馬洪明等[31-33]發現UACS患者的誘導痰上清液中神經源性炎癥介質SP(P物質)和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)明顯升高，兩者均是神經元釋放的炎癥介質，由此他們提出UACS可能是由于鼻部受炎癥激發后，由于某種神經反射使下氣道神經元釋放神經源性炎癥因子，從而刺激咳嗽感受器產生咳嗽[31]。盡管部分研究已經發現鼻炎患者鼻部黏膜的神經元表達上調，可能產生大量神經源性炎癥，而下呼吸道是否存在同樣的表現則需進一步研究證實。
下氣道炎癥的可能原因：①鼻后滴流：如前所述，鼻后滴流是一種生理表現，大多數分泌物并不進入下呼吸道。但是對于老年人或腦梗死患者而言，局部吞咽反射功能減退，此類患者容易患吸入性肺炎，故在早期由誤吸產生氣道炎癥，導致咳嗽敏感性增高的可能性不能完全排除。②自身機械刺激：劇烈咳嗽時產生的呼出氣流速高達280 m/s, 胸腔內壓高達300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。部分學者認為作為反復的機械物理刺激, 咳嗽本身可損傷氣道黏膜, 引起或加重氣道炎癥；也可促使氣道上皮細胞產生各種生長因子，如轉化生長因子(TGF)β2、上皮生長因子樣生長因子等[34]。而神經生長因子(NGF)等，而后者與TRPV1的表達上調相關，從而造成咳嗽敏感性增高[29]。Hara等[35]用快速負壓導致氣道塌陷來模擬咳嗽造成的機械刺激，氣道內中性粒細胞和咳嗽敏感性均上升，該實驗直接證實了咳嗽作為一種機械刺激可引起中性粒細胞性氣道炎癥。我科及馬洪明等[22, 31]的研究均發現無咳嗽的鼻炎/鼻竇炎患者的下呼吸道也存在慢性炎癥，程度較UACS輕微。故機械物理刺激僅能部分解釋UACS患者下呼吸道炎癥。③氣道炎癥可能是全身炎癥反應的局部表現。眾所周知，部分鼻炎患者尤其是變應性鼻炎存在血清總IgE升高、過敏原皮試陽性、血或痰嗜酸粒細胞增多等表現，可能與遺傳因素相關[36]。故此類患者氣道炎癥可能是全身炎癥反應的局部表現。
3.神經高敏感性學說
(1)?鼻部神經活化與咳嗽高敏感性：Pecova等[37-38]研究發現無咳嗽的過敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于正常人群，且在花粉過敏季節，其咳嗽敏感性比非花粉過敏季節高。咳嗽敏感性高的人更容易受內外環境因素的激發而導致咳嗽，或使咳嗽強度增加，因而提示過敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性增高可能是引起此類患者咳嗽的機制之一。組胺是鼻炎的主要炎癥介質，可直接刺激感覺神經；而辣椒素則通過神經末梢的TRPV1結合，使局部神經激活[39]。研究顯示鼻部吸入組胺或辣椒素雖不能直接引起正常人、過敏性鼻炎患者咳嗽，但能使咳嗽敏感性增加[40-42]。用組胺或辣椒素激發鼻部感覺神經，然后經口霧化吸入一定濃度的辣椒素刺激咳嗽產生，無論對于正常人群、過敏性鼻炎患者或豚鼠模型，鼻部激發組的咳嗽次數比對照組增加60%~100%，鼻部黏膜炎癥程度與鼻炎引起的咳嗽呈正相關[39, 43-45]。上述研究結果證實活化鼻部神經可能是導致咳嗽敏感性增加的原因。鼻部神經活化后，炎癥反應加重使鼻部癥狀同時加劇，可能因鼻部分泌物增加而導致鼻后滴流加劇，使咳嗽次數增加。在上述研究中，患者經鼻部激發后用鼻夾夾住鼻部經口呼吸，以減少鼻后滴流；相同病例再次經鼻部激發后，加強鼻部呼吸以增加鼻后滴流，比較兩者的咳嗽敏感性無明顯差異。故因鼻后滴流使咳嗽增加的作用極小。
然而鼻部神經活化引起咳嗽敏感性增高的機制并不明確。鼻部黏膜接受外界刺激，產生各種炎癥因子(如組胺等)，局部產生炎癥反應刺激鼻部感覺神經，即三叉神經的鼻睫支，該分支將信號傳導至中樞，即脊束核；而迷走神經投射至中樞的部位在孤束核(nucleus of solitary tract, NTS)。兩者之間是否存在交叉呢？Plevkova等[46-48]用辣椒素刺激豚鼠的鼻部黏膜，結果發現豚鼠腦干中NTS及三叉神經中樞的c-fos表達明顯高于對照組，后者是一種表達于神經元產生動作電位時的蛋白，因此是間接的神經細胞活化指標。因而該研究表明，在上氣道疾病中，通過刺激鼻部神經，中樞各部分可相互作用從而影響咳嗽的產生。因此我們推測：鼻部黏膜受外界刺激產生炎癥反應，后者通過局部三叉神經傳入脊束核，同時部分傳入NTS，或者通過脊束核神經元放電活化NTS，后者又將信號傳導至下氣道黏膜的迷走神經產生神經源性炎癥，造成咳嗽敏感性增高。
上述研究主要針對過敏性鼻炎患者，對于鼻竇炎等患者的研究甚少，如前所述，日本的咳嗽指南中[17]，SBS患者的咳嗽敏感性不高，此類患者鼻腔和下呼吸道分泌物中中性粒細胞增多。但是缺乏臨床研究支持。多數咳嗽敏感性研究采用的是Fujimura教授建立的方法，應用辣椒素溶液測定C纖維上的TRPV1的反應，而該溶液對氣道內另一咳嗽感受器Aδ纖維并無作用，后者主要對機械刺激敏感。SBS患者Aδ纖維敏感性可能較高從而介導此類患者的咳嗽？抑或是此類患者氣道分泌物較多，阻礙了辣椒素溶液與C纖維上的TRPV1相結合，均需進一步研究明確。
(2)?神經高敏感性：早在20世紀90年代Bucca等[49]就提出了喉部高反應性的概念(larynx hyperresponsiveness, LHR)，是一種人體保護性反射——喉部化學反射，以防止液體物質誤入呼吸道，這種反射末梢神經可能是C纖維和Aδ纖維，接受刺激后導致聲帶內收和呼吸暫停，正常成年人可產生咳嗽，即診斷為LHR，Bucca教授稱之為易激惹的喉(irritable larynx)。吸入組胺后最大吸氣中期流速下降25%即為陽性。在最近的研究中他們發現UACS患者的LHR陽性率高于哮喘等不咳嗽患者，達到76%，表明此類患者咽喉部敏感性增高，受各類刺激后易產生咳嗽[50]。
近期Morice教授提出“咳嗽高敏感性綜合征(cough hypersensitive syndrome，CHS)”的概念，他認為慢性咳嗽患者多數可納入此綜合征。CHS可分為幾個表型：以鼻部癥狀為主型，如UACS；Th2細胞主導型，咳嗽變異性哮喘、非哮喘性嗜酸粒細胞性支氣管炎；以反酸燒心為主要表現的胃食管反流性咳嗽[51]。這也符合Millqvist等[52-53]所提出的慢性咳嗽患者的即神經高反應性狀態(sensory hyperreactivity，SHR)，他提出咳嗽敏感性增高是SHR表現之一，慢性咳嗽患者存在“呼吸道痛覺過敏”現象，即感覺神經敏感性過高導致即使極小的刺激都可造成咳嗽發生，屬于一種感覺神經病變。研究表明SHR或咳嗽敏感性增高的病理改變為感覺神經的TRPV1表達上調，而TRPV1拮抗劑對改善SHR有效[54-56]。至于UACS患者產生咳嗽是由于上呼吸道感覺神經高敏狀態為主，抑或下呼吸道感覺神經高敏狀態為主，還是兩者兼而有之則需進一步深入研究。
三 治療
各國家對UACS的治療總體一致，推薦抗組胺藥物治療，具體策略無明顯差異(表 1)。
表1
各國家或地區指南對UACS的治療
ACCP指出：無嗜睡作用的抗組胺藥物聯合減充血劑對于變應性鼻炎引起的咳嗽療效佳；而有嗜睡作用的第一代抗組胺藥物因其具有抗膽堿能作用對非變應性鼻炎的療效更佳；慢性鼻竇炎引起的咳嗽推薦3周以上有效抗感染治療(主要針對流感嗜血桿菌、口腔厭氧菌和肺炎鏈球菌)，口服第一代抗組胺藥物聯合減充血劑3周以上，同時應用鼻部減充血劑5 d，顯效后繼之以鼻部激素治療3個月[1]。
英國及部分歐洲國家沒有第一代抗組胺藥物，而第二代抗組胺藥物在各臨床研究中的療效差異較大，故對此類藥物未提出建議，僅推薦鼻部激素治療[15]。歐洲指南中指出鼻炎引起的咳嗽可應用第一代抗組胺藥物聯合減充血劑治療[6]。
澳洲指南認為過敏性鼻炎應用鼻部激素為主，可以聯合抗組胺藥物；對慢性鼻竇炎則鼻腔局部激素至少1個月，膿性鼻竇炎聯合口服抗生素3周至3個月，有鼻息肉則需考慮短程的潑尼松治療[5]。
日本與上述各國指南差異較大。副鼻竇支氣管綜合征而言，需應用小劑量14環大環內酯類藥物或加用祛痰劑2~12周有效，療效不佳者可聯合應用小劑量的氟喹諾酮類藥物。UACS可應用抗組胺藥物治療[17]。
我國指南建議：變應性鼻炎引起咳嗽的患者首選鼻部吸入激素和口服抗組胺藥治療。非變應性鼻炎首選第一代抗組胺劑和減充血劑。慢性鼻竇炎則需要長期低劑量大環內酯類抗生素治療，療程3個月以上；同時聯合鼻吸入糖皮質激素，減充血劑可減輕鼻黏膜充血水腫而有利于分泌物引流，鼻噴劑療程一般＜1周。內科治療效果不佳時，必要時可經鼻內鏡手術治療[3]。
四 展望
綜上所述，UACS/PNDS是一類臨床綜合征，包括多種病因在內，治療也有一定困難，部分患者存在病情反復的問題。當前的治療手段有限，需進一步明確病因，尋找有效的治療方法。最近有研究顯示，鈉離子通道的高表達可能與此類患者的咳嗽敏感性增高相關，因此進一步研究是否可通過調節鈉通道來調整咳嗽敏感性，從而改善此類患者的癥狀可作為一個新的研究方向[57-58]。
上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome, UACS)，既往稱為鼻后滴流綜合征(postnasal drip syndrome，PNDS)，美國胸科醫師學會(ACCP)分別于1998年和2006年兩次頒布指南，指出其為慢性咳嗽的重要病因[1-2]；我國2009年版的《咳嗽的診斷與治療指南》將其定義為鼻部疾病引起分泌物倒流至鼻后或咽喉等部位，直接或間接刺激咳嗽感受器，導致以慢性咳嗽為主要表現的臨床綜合征[3]。上呼吸道疾病包括鼻部疾病(過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、感染后鼻炎、細菌性鼻竇炎、過敏性真菌性鼻竇炎、解剖異常或物理化學刺激造成的鼻炎、職業性鼻炎、藥物性鼻炎)，以及咽部疾病(變應性咽炎、慢性扁桃體炎)均可引起慢性咳嗽[1-6]。在西方國家它是慢性咳嗽病因之首，尤其在美國，占慢性咳嗽的24%~52%；在我國則為慢性咳嗽的第2位病因，占25%~26%[7-11]。不同國家對UACS/PNDS的認識并不一致，本文擬從以下幾個方面對其進行綜述。
一 關于UACS的概念
1.美國和中國：PNDS的概念最早是由Frank在1794年提出，至20世紀80年代Irwin教授及其同事[12]證實其為慢性咳嗽的常見病因之一。至今，UACS仍是一個臨床診斷，缺乏客觀、特異性的檢查手段的支持，需根據患者的臨床表現及對H1受體拮抗劑的治療反應來確診。還有學者認為只要H1受體拮抗劑治療有效，即使無相關臨床表現亦可診斷為PNDS/UACS，即“Silent PNDS”，上述觀點頗受爭議[13]。美國等國家支持PNDS或UACS的概念，我國2009年版的《咳嗽的診斷與治療指南》中UACS或PNDS的定義和診斷與美國指南相仿，但其中指出UACS除與鼻部疾病相關外，還常與咽喉部疾病相關，如變應性或非變應性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃體炎。目前，除有少數小樣本研究提示慢性扁桃體腫大可能與咳嗽相關外[14]，尚無大量臨床研究表明其他咽喉部疾病與慢性咳嗽相關，需進一步研究證實[1]。
2.英國和歐洲呼吸學會認為，鼻后滴流僅是一種癥狀而非疾病，且大多數有鼻后滴流癥狀的患者并不咳嗽，可見鼻后滴流并不能完全解釋咳嗽的病因。因此，他們并不認可PNDS或UACS的診斷，將此類疾病診斷為“鼻炎/鼻竇炎”或“上氣道疾病引起的咳嗽”，并且他們認為此類疾病也并不如美國報道的如此常見，僅占慢性咳嗽的6%~21%[6, 12-16]。
3.日本咳嗽指南指出，慢性咳嗽的最常見病因中并不包括UACS/PNDS[17]。他們認為，副鼻竇支氣管綜合征(sinobronchial syndrome, SBS)和變應性咳嗽(atopic cough, AC)是慢性咳嗽的常見病因。前者是指慢性副鼻竇炎導致的慢性咳嗽，診斷依據：8周以上的咳嗽伴咳痰；鼻竇炎樣癥狀較常見，如流涕、鼻后滴流、清咽動作等；無喘息及呼吸困難；黏液或黏膿痰附著于咽部，部分可見咽部“鵝卵石”樣外觀；痰液中性細胞比例較高、嗜酸粒細胞較少；鼻部分泌物中性粒細胞比例高；痰培養常見流感嗜血桿菌和肺炎球菌；血清IgA及冷凝集試驗增高；無氣道可逆性；無咳嗽高敏感性；氣管鏡檢查見下氣道分泌物較多；14、15環的大環內酯類藥物和祛痰劑有效。變應性咳嗽則是變應性疾病引起的咳嗽，診斷依據：干咳至少8周以上，無喘息或呼吸困難；一個以上變應性表現(過去或現在有過敏性疾病，包括鼻炎，除外哮喘；外周血嗜酸粒細胞升高；血清IgE升高；特異性IgE陽性；皮膚過敏原測定陽性)或誘導痰中嗜酸粒細胞增多；肺功能正常；無氣道可逆性；無氣道高反應性；咳嗽敏感性增高；支氣管舒張劑治療無效；激素或抗組胺藥物治療有效。事實上80%的AC可診斷為嗜酸粒細胞性支氣管炎[18]，另一部分可診斷為UACS。由此可見，SBS和AC與UACS/PNDS有部分重疊，存在爭論。美國等并不承認上述診斷，而我國則將副鼻竇支氣管綜合征和鼻炎引起的慢性咳嗽統稱為UACS[3]。
二 發病機制
該疾病的發病機制尚不明確，目前有下述幾種觀點。
1.鼻后滴流學說：UACS/PNDS患者除有慢性咳嗽的癥狀外，常表現為鼻后滴流感、咽部清潔征、咽癢、鼻塞、流涕及噴嚏等。以往觀點認為，UACS/PNDS慢性咳嗽的發病機制是由于咽喉部局部的咳嗽感受器受到機械和化學刺激，或因鼻咽部分泌物通過鼻后滴流方式吸入下呼吸道而刺激氣管和支氣管咳嗽感受器而引起[1, 3]。研究顯示：鼻炎、鼻竇炎患者的胸外呼吸道咳嗽敏感性增高，C纖維上的TRPV1表達上調。因此，他們認為這可能是UACS/PNDS的咳嗽病因。
然而，鼻或副鼻竇的黏液分泌物向后運送至咽喉是一種正常的生理過程，正常人每日有20~40 mL分泌物進入咽部，大部分隨吞咽動作進入食管或經咽部咯出，并不引起咳嗽。Bardin等[19]在鼻竇炎患者上頜竇置入放射性核素，觀察24 h，發現肺內并無放射性核素沉積，主要進入胃腸道。整個過程包括了睡眠時間，即理論上最容易發生誤吸的時機，仍未在肺內發現放射性核素，從而證實了鼻竇分泌物大多并不進入氣道。一項大樣本問卷調查結果顯示，慢性鼻竇炎或鼻息肉患者鼻后滴漏和咳嗽的發生率分別為60%和71%，除哮喘外則分別為51%和65%。其中，單純慢性干咳不伴有鼻后滴流及哮喘者達18%[2]。O′Hara等[20]對108例有鼻后滴流表現的鼻炎/鼻竇炎患者隨訪，僅21%有咳嗽，除支氣管擴張癥、哮喘、結節病等其他疾病引起咳嗽外，單純因鼻后滴流引起咳嗽的僅占8%。由此可見，有鼻后滴流表現的患者中咳嗽并不多見，兩者的關系也并不平行。因此，越來越多的學者對該機制提出質疑。鑒于目前尚不能確認鼻后滴流與咳嗽的關系，故2006年ACCP用UACS取代了PNDS[1]。
2.下呼吸道炎癥學說：近年研究顯示下氣道炎癥是慢性咳嗽的共同特征，多種炎癥介質，如組胺、前列腺素(prostaglantine 2, PGE2)等可刺激下呼吸道局部的神經末梢導致咳嗽敏感性增強[21-22]。大量研究顯示與咳嗽變異性哮喘和嗜酸粒細胞性支氣管炎不同，非哮喘性慢性咳嗽患者的氣道炎癥與以肥大細胞、中性粒細胞、淋巴細胞浸潤為主[23-28]。Niimi等[29-30]發現包括UACS在內的非哮喘慢性咳嗽患者存在氣道黏膜的基膜下層增厚、血管密度、內徑增加、杯狀細胞增生等氣道重塑的表現，與哮喘性咳嗽患者氣道黏膜以嗜酸性粒細胞或中性粒細胞浸潤為主不同，其黏膜下層以肥大細胞浸潤為主的炎癥反應。他們認為這種結構變化和重塑現象可能是長期氣道炎癥所致。我科以往的研究發現：UACS患者與無咳嗽的鼻炎/鼻竇炎患者及正常人群比較，其誘導痰中細胞總數高于正常對照組，上清液中組胺、PGE2明顯高于無咳嗽鼻炎/鼻竇炎組及正常對照組。故我們提出氣道炎癥可能是UACS患者咳嗽敏感性增高，產生咳嗽的原因。而氣道炎癥可能與肥大細胞的激活有關[22]。馬洪明等[31-33]發現UACS患者的誘導痰上清液中神經源性炎癥介質SP(P物質)和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)明顯升高，兩者均是神經元釋放的炎癥介質，由此他們提出UACS可能是由于鼻部受炎癥激發后，由于某種神經反射使下氣道神經元釋放神經源性炎癥因子，從而刺激咳嗽感受器產生咳嗽[31]。盡管部分研究已經發現鼻炎患者鼻部黏膜的神經元表達上調，可能產生大量神經源性炎癥，而下呼吸道是否存在同樣的表現則需進一步研究證實。
下氣道炎癥的可能原因：①鼻后滴流：如前所述，鼻后滴流是一種生理表現，大多數分泌物并不進入下呼吸道。但是對于老年人或腦梗死患者而言，局部吞咽反射功能減退，此類患者容易患吸入性肺炎，故在早期由誤吸產生氣道炎癥，導致咳嗽敏感性增高的可能性不能完全排除。②自身機械刺激：劇烈咳嗽時產生的呼出氣流速高達280 m/s, 胸腔內壓高達300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。部分學者認為作為反復的機械物理刺激, 咳嗽本身可損傷氣道黏膜, 引起或加重氣道炎癥；也可促使氣道上皮細胞產生各種生長因子，如轉化生長因子(TGF)β2、上皮生長因子樣生長因子等[34]。而神經生長因子(NGF)等，而后者與TRPV1的表達上調相關，從而造成咳嗽敏感性增高[29]。Hara等[35]用快速負壓導致氣道塌陷來模擬咳嗽造成的機械刺激，氣道內中性粒細胞和咳嗽敏感性均上升，該實驗直接證實了咳嗽作為一種機械刺激可引起中性粒細胞性氣道炎癥。我科及馬洪明等[22, 31]的研究均發現無咳嗽的鼻炎/鼻竇炎患者的下呼吸道也存在慢性炎癥，程度較UACS輕微。故機械物理刺激僅能部分解釋UACS患者下呼吸道炎癥。③氣道炎癥可能是全身炎癥反應的局部表現。眾所周知，部分鼻炎患者尤其是變應性鼻炎存在血清總IgE升高、過敏原皮試陽性、血或痰嗜酸粒細胞增多等表現，可能與遺傳因素相關[36]。故此類患者氣道炎癥可能是全身炎癥反應的局部表現。
3.神經高敏感性學說
(1)?鼻部神經活化與咳嗽高敏感性：Pecova等[37-38]研究發現無咳嗽的過敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于正常人群，且在花粉過敏季節，其咳嗽敏感性比非花粉過敏季節高。咳嗽敏感性高的人更容易受內外環境因素的激發而導致咳嗽，或使咳嗽強度增加，因而提示過敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性增高可能是引起此類患者咳嗽的機制之一。組胺是鼻炎的主要炎癥介質，可直接刺激感覺神經；而辣椒素則通過神經末梢的TRPV1結合，使局部神經激活[39]。研究顯示鼻部吸入組胺或辣椒素雖不能直接引起正常人、過敏性鼻炎患者咳嗽，但能使咳嗽敏感性增加[40-42]。用組胺或辣椒素激發鼻部感覺神經，然后經口霧化吸入一定濃度的辣椒素刺激咳嗽產生，無論對于正常人群、過敏性鼻炎患者或豚鼠模型，鼻部激發組的咳嗽次數比對照組增加60%~100%，鼻部黏膜炎癥程度與鼻炎引起的咳嗽呈正相關[39, 43-45]。上述研究結果證實活化鼻部神經可能是導致咳嗽敏感性增加的原因。鼻部神經活化后，炎癥反應加重使鼻部癥狀同時加劇，可能因鼻部分泌物增加而導致鼻后滴流加劇，使咳嗽次數增加。在上述研究中，患者經鼻部激發后用鼻夾夾住鼻部經口呼吸，以減少鼻后滴流；相同病例再次經鼻部激發后，加強鼻部呼吸以增加鼻后滴流，比較兩者的咳嗽敏感性無明顯差異。故因鼻后滴流使咳嗽增加的作用極小。
然而鼻部神經活化引起咳嗽敏感性增高的機制并不明確。鼻部黏膜接受外界刺激，產生各種炎癥因子(如組胺等)，局部產生炎癥反應刺激鼻部感覺神經，即三叉神經的鼻睫支，該分支將信號傳導至中樞，即脊束核；而迷走神經投射至中樞的部位在孤束核(nucleus of solitary tract, NTS)。兩者之間是否存在交叉呢？Plevkova等[46-48]用辣椒素刺激豚鼠的鼻部黏膜，結果發現豚鼠腦干中NTS及三叉神經中樞的c-fos表達明顯高于對照組，后者是一種表達于神經元產生動作電位時的蛋白，因此是間接的神經細胞活化指標。因而該研究表明，在上氣道疾病中，通過刺激鼻部神經，中樞各部分可相互作用從而影響咳嗽的產生。因此我們推測：鼻部黏膜受外界刺激產生炎癥反應，后者通過局部三叉神經傳入脊束核，同時部分傳入NTS，或者通過脊束核神經元放電活化NTS，后者又將信號傳導至下氣道黏膜的迷走神經產生神經源性炎癥，造成咳嗽敏感性增高。
上述研究主要針對過敏性鼻炎患者，對于鼻竇炎等患者的研究甚少，如前所述，日本的咳嗽指南中[17]，SBS患者的咳嗽敏感性不高，此類患者鼻腔和下呼吸道分泌物中中性粒細胞增多。但是缺乏臨床研究支持。多數咳嗽敏感性研究采用的是Fujimura教授建立的方法，應用辣椒素溶液測定C纖維上的TRPV1的反應，而該溶液對氣道內另一咳嗽感受器Aδ纖維并無作用，后者主要對機械刺激敏感。SBS患者Aδ纖維敏感性可能較高從而介導此類患者的咳嗽？抑或是此類患者氣道分泌物較多，阻礙了辣椒素溶液與C纖維上的TRPV1相結合，均需進一步研究明確。
(2)?神經高敏感性：早在20世紀90年代Bucca等[49]就提出了喉部高反應性的概念(larynx hyperresponsiveness, LHR)，是一種人體保護性反射——喉部化學反射，以防止液體物質誤入呼吸道，這種反射末梢神經可能是C纖維和Aδ纖維，接受刺激后導致聲帶內收和呼吸暫停，正常成年人可產生咳嗽，即診斷為LHR，Bucca教授稱之為易激惹的喉(irritable larynx)。吸入組胺后最大吸氣中期流速下降25%即為陽性。在最近的研究中他們發現UACS患者的LHR陽性率高于哮喘等不咳嗽患者，達到76%，表明此類患者咽喉部敏感性增高，受各類刺激后易產生咳嗽[50]。
近期Morice教授提出“咳嗽高敏感性綜合征(cough hypersensitive syndrome，CHS)”的概念，他認為慢性咳嗽患者多數可納入此綜合征。CHS可分為幾個表型：以鼻部癥狀為主型，如UACS；Th2細胞主導型，咳嗽變異性哮喘、非哮喘性嗜酸粒細胞性支氣管炎；以反酸燒心為主要表現的胃食管反流性咳嗽[51]。這也符合Millqvist等[52-53]所提出的慢性咳嗽患者的即神經高反應性狀態(sensory hyperreactivity，SHR)，他提出咳嗽敏感性增高是SHR表現之一，慢性咳嗽患者存在“呼吸道痛覺過敏”現象，即感覺神經敏感性過高導致即使極小的刺激都可造成咳嗽發生，屬于一種感覺神經病變。研究表明SHR或咳嗽敏感性增高的病理改變為感覺神經的TRPV1表達上調，而TRPV1拮抗劑對改善SHR有效[54-56]。至于UACS患者產生咳嗽是由于上呼吸道感覺神經高敏狀態為主，抑或下呼吸道感覺神經高敏狀態為主，還是兩者兼而有之則需進一步深入研究。
三 治療
各國家對UACS的治療總體一致，推薦抗組胺藥物治療，具體策略無明顯差異(表 1)。
表1
各國家或地區指南對UACS的治療
ACCP指出：無嗜睡作用的抗組胺藥物聯合減充血劑對于變應性鼻炎引起的咳嗽療效佳；而有嗜睡作用的第一代抗組胺藥物因其具有抗膽堿能作用對非變應性鼻炎的療效更佳；慢性鼻竇炎引起的咳嗽推薦3周以上有效抗感染治療(主要針對流感嗜血桿菌、口腔厭氧菌和肺炎鏈球菌)，口服第一代抗組胺藥物聯合減充血劑3周以上，同時應用鼻部減充血劑5 d，顯效后繼之以鼻部激素治療3個月[1]。
英國及部分歐洲國家沒有第一代抗組胺藥物，而第二代抗組胺藥物在各臨床研究中的療效差異較大，故對此類藥物未提出建議，僅推薦鼻部激素治療[15]。歐洲指南中指出鼻炎引起的咳嗽可應用第一代抗組胺藥物聯合減充血劑治療[6]。
澳洲指南認為過敏性鼻炎應用鼻部激素為主，可以聯合抗組胺藥物；對慢性鼻竇炎則鼻腔局部激素至少1個月，膿性鼻竇炎聯合口服抗生素3周至3個月，有鼻息肉則需考慮短程的潑尼松治療[5]。
日本與上述各國指南差異較大。副鼻竇支氣管綜合征而言，需應用小劑量14環大環內酯類藥物或加用祛痰劑2~12周有效，療效不佳者可聯合應用小劑量的氟喹諾酮類藥物。UACS可應用抗組胺藥物治療[17]。
我國指南建議：變應性鼻炎引起咳嗽的患者首選鼻部吸入激素和口服抗組胺藥治療。非變應性鼻炎首選第一代抗組胺劑和減充血劑。慢性鼻竇炎則需要長期低劑量大環內酯類抗生素治療，療程3個月以上；同時聯合鼻吸入糖皮質激素，減充血劑可減輕鼻黏膜充血水腫而有利于分泌物引流，鼻噴劑療程一般＜1周。內科治療效果不佳時，必要時可經鼻內鏡手術治療[3]。
四 展望
綜上所述，UACS/PNDS是一類臨床綜合征，包括多種病因在內，治療也有一定困難，部分患者存在病情反復的問題。當前的治療手段有限，需進一步明確病因，尋找有效的治療方法。最近有研究顯示，鈉離子通道的高表達可能與此類患者的咳嗽敏感性增高相關，因此進一步研究是否可通過調節鈉通道來調整咳嗽敏感性，從而改善此類患者的癥狀可作為一個新的研究方向[57-58]。
