引用本文： 李惠萍, 王思勤, 周建英, 萬歡英, 王利民, 王廣發, 銀增基. 國產吡非尼酮治療特發性肺纖維化Ⅱ期臨床研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 229-235. doi: 10.7507/1671-6205.2015059 復制
特發性肺纖維化(IPF)是一種嚴重危害人類健康的致死性肺部疾病，是慢性非腫瘤疾病中預后極差的一種疾病。在過去的20年間，IPF發病率總體呈現明顯增長的趨勢，確診后中位生存期僅2~5年，5年生存率20％~50％[1-2]。目前在歐洲有8萬～8.5萬患者[3]，治療上除了肺移植外，缺乏其他有效治療手段，急待有效的治療藥物幫助患者提高生活質量，延長生存期。吡非尼酮是近年出現的一種較新的、口服的抗纖維化小分子藥物，已獲得美國食品藥品監督管理局批準，是第一個通過重復、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證明對IPF有一定療效的藥物[4]。國外研究證明，口服吡非尼酮36～72周，能顯著影響IPF患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分率，與糖皮質激素、免疫抑制劑比較，安全性更高[5]。吡非尼酮在大量體外和動物實驗中表現出抗纖維化和抗炎的作用，不僅能預防和治療倉鼠博萊霉素誘導的肺纖維化，而且對其他多種臟器的纖維化同樣療效顯著[6-8]。其作用機制是通過減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成[9]，抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)、 血小板衍生生長因子(PDGF)等的表達，減少細胞外基質沉積，阻止成纖維細胞增殖，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達下降，抑制膠原合成并且促進膠原降解等多種途徑來實現抗纖維化作用[10]。吡非尼酮在日本IPF患者的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑對照組相比，高劑量吡非尼酮組的FVC發生了明顯的改變，具有統計學意義；低劑量吡非尼酮組和安慰劑組間也有顯著的差異；具有良好的耐受性[2]。歐洲和北美對IPF患者進行的兩項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的吡非尼酮臨床研究結果顯示，通過統計FVC占預計值百分比(FVC%pred) 的變化率、FVC的絕對改變量以及無疾病進展生存期等指標的改變，表明吡非尼酮組的療效顯著優于安慰劑對照組[4, 11]。我國至今沒有關于吡非尼酮片臨床試驗結果的公開報道，本研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照方法研究，通過臨床、肺功能、影像學、生活質量評分等多方面觀察，客觀評價吡非尼酮片治療IPF患者的臨床有效性和安全性。
對象與方法
一 對象
1.研究人群：入選標準：(1)診斷為IPF[12]；(2)年齡≤75歲，男女不限；(3)依從性好，能配合試驗觀察；(4)充分被告知試驗目的、方法及可能出現的不良反應，同意參加試驗，并簽署知情同意書。排除標準：(1)不能耐受吡非尼酮者；(2)有明顯肺部感染需抗感染治療者(就診前4周內呼吸道感染及全身感染者)；(3)入選前1個月內服用潑尼松超過10 mg/d(或等劑量其他糖皮質激素)；(4)入選前1個月應用免疫抑制劑者；(5)入選前5年患惡性腫瘤者；(6)入選前曾長期服用(>1周)胺碘酮等可能引起肺纖維化的藥物；(7)入選前1個月應用干擾素、N-乙酰半胱氨酸或其他抗纖維化藥物者；(8)入選前3個月參加其他藥物試驗者；(9)有嚴重的其他系統疾病和臟器功能不全；(10)孕婦、哺乳期婦女或近期有生育計劃、不能采取有效避孕措施者；(11)明顯肝腎功能異常(ALT>正常值上限1.5倍；Cr高于正常值上限)者；(12)研究者認為有任何不適合入選情況者。
本研究篩查了12家中心共計95例患者，其中有8例患者未服用研究用藥，其余87例受試者均自愿參加本研究并在試驗前簽署知情同意書。將患者隨機分為吡非尼酮組(A組，43例)和安慰劑組(B組，44例)。A組脫落(指用藥未達到24周)7例：IPF急性加重2例，不良事件2例，缺乏療效2例，違背試驗方案1例，共36例完成研究(83.72%)。B組脫落9例：IPF急性加重1例，不良事件1例，缺乏療效4例，違背試驗方案1例，自行選擇退出2例，共35例(79.55%)完成研究。
兩組患者的基線資料(包括性別、年齡、種族、病程、吸煙情況、試驗前治療藥物或其他治療方法、目前患有的其他疾病及合并用藥)，體格檢查(體重、身高、心率、呼吸、收縮壓、舒張壓)，經統計學分析，組間差異均無統計學意義。結果見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較[例(%)]
2.試驗用藥：吡非尼酮片，南京正大天晴制藥有限公司生產并提供，規格：200 mg/片，批號：110302、120201。對照藥：安慰劑，南京正大天晴制藥有限公司生產并提供，批號：110301、120202。
二 方法
1.隨機分組和盲法：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究方法，隨機數字表由南京醫科大學統計學專業人員提供，利用SAS軟件模擬產生。藥品經隨機編盲后的編號即為藥物編號。符合入選標準的每位受試者由觀察醫生按入組先后順序依藥物編號一次發放藥物。
2.對象篩查：一個完整的研究過程包括篩查入組，48周的研究用吡非尼酮片治療觀察。在研究階段第4周末、12周末、24周末、36周末、48周末到醫院接受隨訪。IPF急性加重需立即進行對癥治療，如停藥不超過2周可繼續本次試驗。
3.用藥過程：患者入組后開始服用吡非尼酮或安慰劑，口服，每次2片(0.4 g)，每日3次(1.2 g/d)，餐后服用。必要時按需服用對癥藥物阿斯美膠囊，口服，每次2粒，每日3次。
4.療效與安全性觀察與評估
(1)療效主要觀察指標：用力肺活量(FVC)，觀察治療前后FVC的變化。
(2)療效次要觀察指標：①肺功能指標變化，除FVC以外的其他指標，包括FEV1、一氧化碳彌散量(DLCO)；②6分鐘步行試驗(6MWT)中氧飽和度、行走距離的變化；③呼吸困難評分變化；④圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分及其他各種評分的變化；⑤試驗期間患者急性加重事件(發生率)；⑥高分辨率CT(HRCT)結果變化。
(3)安全性觀察指標：癥狀體征；實驗室檢查：血、尿常規、肝腎功能、血糖、電解質、乳酸脫氫酶(LDH)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GTP)等。
5.不良事件記錄：評定試驗期間應如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸。不良反應嚴重程度判定標準：在填寫病例報告表的不良事件表時使用輕度、中度、重度來描述不良事件的強度。(1)輕度：不影響受試者的正常功能；(2)中度：一定程度上影響受試者的正常功能；(3)重度：明顯影響受試者的正常功能。
三 統計學處理
基線數據按全分析集進行分析，所有療效指標均按全分析集和符合方案集進行分析；安全性指標采用安全性分析集分析。不同治療組各次就診的計量資料將采用
結果
一 有效性分析
1.FVC：用藥12周，患者肺功能檢查中FVC較基線變化值(95%CI，下同)，吡非尼酮組增加(90±410)mL，安慰劑組下降(70±310) mL，兩組患者FVC變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明IPF患者的FVC惡化程度經吡非尼酮治療12周，較安慰劑組患者得到明顯改善。與基線相比，FVC值用藥24周增加值吡非尼酮組為(30±370) mL，安慰劑組為(－90±290) mL；36周吡非尼酮組為(0±480) mL，安慰劑組為(－80±340) mL； 48周吡非尼酮組為(-50±350) mL，安慰劑組為(-150±370) mL。吡非尼酮組在改善IPF患者的FVC惡化進程較安慰劑有明顯的臨床意義，但兩組間差異無統計學意義(圖 1)。
圖1
兩組患者用藥后FVC變化值比較
二 次要療效指標
1.FEV1：用藥12和24周時，兩組患者FEV1變化值的比較，差異有統計學意義(P<0.05)；用藥36和48周時差異比較無統計學意義。結果見表 2。
表2
兩組患者用藥后FEV1變化值比較
2.DLCO：用藥12、24、36和48周時，兩組患者DLCO變化值比較，差異無統計學意義。結果見表 3。
表3
兩組患者用藥后DLCO變化值比較
3.6MWT行走距離：用藥12和24周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較差異無統計學意義；用藥36和48周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較差異有統計學意義(P<0.05)。吡非尼酮組患者6MWT行走距離在組內前后比較，差異無統計學意義；而安慰劑組患者，隨著時間的延長，其6MWT行走距離變短，從24周起，組內前后比較，差異有統計學意義。結果見圖 2。
圖2
兩組患者用藥后6MWT行走距離變化值比較
4.SGRQ評分：按照全分析集數據對SGRQ進行分析，從癥狀、活動、影響和總評分四個方面，在用藥12(癥狀除外)、24、36及48周各個時間點與基線的評分變化，兩組患者間的差異均有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者治療后SGRQ評分變化比較
5.呼吸困難評分：兩組患者用藥12、24、36及48周時呼吸困難評分變化值比較差異有統計學意義(P<0.05)。與安慰劑相比，經吡非尼酮治療的患者呼吸狀況改善明顯。結果見表 5。
表5
兩組患者用藥后呼吸困難評分變化的比較
三 安全性分析
研究過程中，吡非尼酮組43例患者中有36例發生不良事件，發生率為83.72%；7例(16.28%)發生嚴重不良事件。安慰劑組44例患者中有32例發生不良事件，發生率為72.73%；6例(13.64%)發生嚴重不良事件。發生率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。
討論
本次研究87例IPF患者服用研究用藥物，吡非尼酮組43例，安慰劑組44例。服藥超過24周的患者71例，吡非尼酮組36例，安慰劑組35例。服藥未達到24周的患者(即為脫落)16例，吡非尼酮組7例，安慰劑組9例，總脫落率為18.39%，吡非尼酮組16.28%，安慰劑組20.45%。所有服用研究藥物的87例患者符合方案，沒有剔除。
有效性分析：(1)主要療效指標——FVC：用藥12周，患者肺功能檢查中FVC較基線變化值，吡非尼酮組增加(90±410) mL，安慰劑組下降(70±310) mL，兩組患者FVC變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。表明IPF患者的FVC的惡化程度經吡非尼酮治療12周，較安慰劑組得到明顯改善。用藥24周，FVC增加值吡非尼酮組(30±370) mL，安慰劑組(-90±290) mL；用藥36周，FVC增加值吡非尼酮組(0±480) mL，安慰劑組(-80±340) mL； 用藥48周，FVC增加值吡非尼酮組(50±350) mL，安慰劑組(-150±370) mL。吡非尼酮組在改善IPF患者的FVC惡化進程，較安慰劑也有明顯的臨床意義，吡非尼酮較安慰劑對患者FVC變化影響的絕對值與國外臨床研究結果基本一致[13]。但可能因研究患者例數少，本次研究兩組間FVC變化值差異無統計學意義。(2)次要療效指標——FEV1、DLCO、6MWT、生活質量評分：用藥12和24周時，兩組患者FEV1變化值的比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組間在用藥36和48周時比較，差異無統計學意義；用藥12、24、36和48周時，兩組患者DLCO變化值比較，差異無統計學意義；用藥12和24周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較，差異無統計學意義；用藥36和48周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，服用吡非尼酮后患者6MWT行走距離在組內前后比較，差異無統計學意義，而安慰劑組患者，隨著時間的延長，其6MWT行走距離變短，從24周起，組內前后比較，差異有統計學意義。SGRQ評分分析，從癥狀、活動、影響和總評分四個方面，在各個時間點與服用安慰劑患者相比，服用吡非尼酮患者的呼吸狀況均得到顯著改善。用藥各時間點進行的呼吸困難評分進行比較分析，差異也有統計學意義(P<0.05)，同樣表明經吡非尼酮治療的患者呼吸狀況改善明顯。
安全性分析：研究過程中，吡非尼酮組43例患者中有36例發生不良事件，發生率83.72%；安慰劑組44例患者中有32例發生不良事件，發生率72.73%；發生率組間比較，差異無統計學意義(P=0.300 1)。說明吡非尼酮具有良好的安全性。
綜上所述，吡非尼酮較安慰劑在抑制IPF患者肺活量下降方面治療作用明顯，改善IPF患者生活質量、日常行走能力、呼吸狀況等方面療效顯著，不良反應可控。皮疹/皮膚瘙癢等不良反應程度較輕。與近期《新英格蘭醫學雜志》發布的國際多中心研究結果基本一致[4]。因此，國產吡非尼酮對于治療IPF患者是一安全有效的治療藥物，值得臨床推薦。
特發性肺纖維化(IPF)是一種嚴重危害人類健康的致死性肺部疾病，是慢性非腫瘤疾病中預后極差的一種疾病。在過去的20年間，IPF發病率總體呈現明顯增長的趨勢，確診后中位生存期僅2~5年，5年生存率20％~50％[1-2]。目前在歐洲有8萬～8.5萬患者[3]，治療上除了肺移植外，缺乏其他有效治療手段，急待有效的治療藥物幫助患者提高生活質量，延長生存期。吡非尼酮是近年出現的一種較新的、口服的抗纖維化小分子藥物，已獲得美國食品藥品監督管理局批準，是第一個通過重復、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證明對IPF有一定療效的藥物[4]。國外研究證明，口服吡非尼酮36～72周，能顯著影響IPF患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分率，與糖皮質激素、免疫抑制劑比較，安全性更高[5]。吡非尼酮在大量體外和動物實驗中表現出抗纖維化和抗炎的作用，不僅能預防和治療倉鼠博萊霉素誘導的肺纖維化，而且對其他多種臟器的纖維化同樣療效顯著[6-8]。其作用機制是通過減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成[9]，抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)、 血小板衍生生長因子(PDGF)等的表達，減少細胞外基質沉積，阻止成纖維細胞增殖，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達下降，抑制膠原合成并且促進膠原降解等多種途徑來實現抗纖維化作用[10]。吡非尼酮在日本IPF患者的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑對照組相比，高劑量吡非尼酮組的FVC發生了明顯的改變，具有統計學意義；低劑量吡非尼酮組和安慰劑組間也有顯著的差異；具有良好的耐受性[2]。歐洲和北美對IPF患者進行的兩項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的吡非尼酮臨床研究結果顯示，通過統計FVC占預計值百分比(FVC%pred) 的變化率、FVC的絕對改變量以及無疾病進展生存期等指標的改變，表明吡非尼酮組的療效顯著優于安慰劑對照組[4, 11]。我國至今沒有關于吡非尼酮片臨床試驗結果的公開報道，本研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照方法研究，通過臨床、肺功能、影像學、生活質量評分等多方面觀察，客觀評價吡非尼酮片治療IPF患者的臨床有效性和安全性。
對象與方法
一 對象
1.研究人群：入選標準：(1)診斷為IPF[12]；(2)年齡≤75歲，男女不限；(3)依從性好，能配合試驗觀察；(4)充分被告知試驗目的、方法及可能出現的不良反應，同意參加試驗，并簽署知情同意書。排除標準：(1)不能耐受吡非尼酮者；(2)有明顯肺部感染需抗感染治療者(就診前4周內呼吸道感染及全身感染者)；(3)入選前1個月內服用潑尼松超過10 mg/d(或等劑量其他糖皮質激素)；(4)入選前1個月應用免疫抑制劑者；(5)入選前5年患惡性腫瘤者；(6)入選前曾長期服用(>1周)胺碘酮等可能引起肺纖維化的藥物；(7)入選前1個月應用干擾素、N-乙酰半胱氨酸或其他抗纖維化藥物者；(8)入選前3個月參加其他藥物試驗者；(9)有嚴重的其他系統疾病和臟器功能不全；(10)孕婦、哺乳期婦女或近期有生育計劃、不能采取有效避孕措施者；(11)明顯肝腎功能異常(ALT>正常值上限1.5倍；Cr高于正常值上限)者；(12)研究者認為有任何不適合入選情況者。
本研究篩查了12家中心共計95例患者，其中有8例患者未服用研究用藥，其余87例受試者均自愿參加本研究并在試驗前簽署知情同意書。將患者隨機分為吡非尼酮組(A組，43例)和安慰劑組(B組，44例)。A組脫落(指用藥未達到24周)7例：IPF急性加重2例，不良事件2例，缺乏療效2例，違背試驗方案1例，共36例完成研究(83.72%)。B組脫落9例：IPF急性加重1例，不良事件1例，缺乏療效4例，違背試驗方案1例，自行選擇退出2例，共35例(79.55%)完成研究。
兩組患者的基線資料(包括性別、年齡、種族、病程、吸煙情況、試驗前治療藥物或其他治療方法、目前患有的其他疾病及合并用藥)，體格檢查(體重、身高、心率、呼吸、收縮壓、舒張壓)，經統計學分析，組間差異均無統計學意義。結果見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較[例(%)]
2.試驗用藥：吡非尼酮片，南京正大天晴制藥有限公司生產并提供，規格：200 mg/片，批號：110302、120201。對照藥：安慰劑，南京正大天晴制藥有限公司生產并提供，批號：110301、120202。
二 方法
1.隨機分組和盲法：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究方法，隨機數字表由南京醫科大學統計學專業人員提供，利用SAS軟件模擬產生。藥品經隨機編盲后的編號即為藥物編號。符合入選標準的每位受試者由觀察醫生按入組先后順序依藥物編號一次發放藥物。
2.對象篩查：一個完整的研究過程包括篩查入組，48周的研究用吡非尼酮片治療觀察。在研究階段第4周末、12周末、24周末、36周末、48周末到醫院接受隨訪。IPF急性加重需立即進行對癥治療，如停藥不超過2周可繼續本次試驗。
3.用藥過程：患者入組后開始服用吡非尼酮或安慰劑，口服，每次2片(0.4 g)，每日3次(1.2 g/d)，餐后服用。必要時按需服用對癥藥物阿斯美膠囊，口服，每次2粒，每日3次。
4.療效與安全性觀察與評估
(1)療效主要觀察指標：用力肺活量(FVC)，觀察治療前后FVC的變化。
(2)療效次要觀察指標：①肺功能指標變化，除FVC以外的其他指標，包括FEV1、一氧化碳彌散量(DLCO)；②6分鐘步行試驗(6MWT)中氧飽和度、行走距離的變化；③呼吸困難評分變化；④圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分及其他各種評分的變化；⑤試驗期間患者急性加重事件(發生率)；⑥高分辨率CT(HRCT)結果變化。
(3)安全性觀察指標：癥狀體征；實驗室檢查：血、尿常規、肝腎功能、血糖、電解質、乳酸脫氫酶(LDH)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GTP)等。
5.不良事件記錄：評定試驗期間應如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸。不良反應嚴重程度判定標準：在填寫病例報告表的不良事件表時使用輕度、中度、重度來描述不良事件的強度。(1)輕度：不影響受試者的正常功能；(2)中度：一定程度上影響受試者的正常功能；(3)重度：明顯影響受試者的正常功能。
三 統計學處理
基線數據按全分析集進行分析，所有療效指標均按全分析集和符合方案集進行分析；安全性指標采用安全性分析集分析。不同治療組各次就診的計量資料將采用
結果
一 有效性分析
1.FVC：用藥12周，患者肺功能檢查中FVC較基線變化值(95%CI，下同)，吡非尼酮組增加(90±410)mL，安慰劑組下降(70±310) mL，兩組患者FVC變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明IPF患者的FVC惡化程度經吡非尼酮治療12周，較安慰劑組患者得到明顯改善。與基線相比，FVC值用藥24周增加值吡非尼酮組為(30±370) mL，安慰劑組為(－90±290) mL；36周吡非尼酮組為(0±480) mL，安慰劑組為(－80±340) mL； 48周吡非尼酮組為(-50±350) mL，安慰劑組為(-150±370) mL。吡非尼酮組在改善IPF患者的FVC惡化進程較安慰劑有明顯的臨床意義，但兩組間差異無統計學意義(圖 1)。
圖1
兩組患者用藥后FVC變化值比較
二 次要療效指標
1.FEV1：用藥12和24周時，兩組患者FEV1變化值的比較，差異有統計學意義(P<0.05)；用藥36和48周時差異比較無統計學意義。結果見表 2。
表2
兩組患者用藥后FEV1變化值比較
2.DLCO：用藥12、24、36和48周時，兩組患者DLCO變化值比較，差異無統計學意義。結果見表 3。
表3
兩組患者用藥后DLCO變化值比較
3.6MWT行走距離：用藥12和24周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較差異無統計學意義；用藥36和48周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較差異有統計學意義(P<0.05)。吡非尼酮組患者6MWT行走距離在組內前后比較，差異無統計學意義；而安慰劑組患者，隨著時間的延長，其6MWT行走距離變短，從24周起，組內前后比較，差異有統計學意義。結果見圖 2。
圖2
兩組患者用藥后6MWT行走距離變化值比較
4.SGRQ評分：按照全分析集數據對SGRQ進行分析，從癥狀、活動、影響和總評分四個方面，在用藥12(癥狀除外)、24、36及48周各個時間點與基線的評分變化，兩組患者間的差異均有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者治療后SGRQ評分變化比較
5.呼吸困難評分：兩組患者用藥12、24、36及48周時呼吸困難評分變化值比較差異有統計學意義(P<0.05)。與安慰劑相比，經吡非尼酮治療的患者呼吸狀況改善明顯。結果見表 5。
表5
兩組患者用藥后呼吸困難評分變化的比較
三 安全性分析
研究過程中，吡非尼酮組43例患者中有36例發生不良事件，發生率為83.72%；7例(16.28%)發生嚴重不良事件。安慰劑組44例患者中有32例發生不良事件，發生率為72.73%；6例(13.64%)發生嚴重不良事件。發生率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。
討論
本次研究87例IPF患者服用研究用藥物，吡非尼酮組43例，安慰劑組44例。服藥超過24周的患者71例，吡非尼酮組36例，安慰劑組35例。服藥未達到24周的患者(即為脫落)16例，吡非尼酮組7例，安慰劑組9例，總脫落率為18.39%，吡非尼酮組16.28%，安慰劑組20.45%。所有服用研究藥物的87例患者符合方案，沒有剔除。
有效性分析：(1)主要療效指標——FVC：用藥12周，患者肺功能檢查中FVC較基線變化值，吡非尼酮組增加(90±410) mL，安慰劑組下降(70±310) mL，兩組患者FVC變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。表明IPF患者的FVC的惡化程度經吡非尼酮治療12周，較安慰劑組得到明顯改善。用藥24周，FVC增加值吡非尼酮組(30±370) mL，安慰劑組(-90±290) mL；用藥36周，FVC增加值吡非尼酮組(0±480) mL，安慰劑組(-80±340) mL； 用藥48周，FVC增加值吡非尼酮組(50±350) mL，安慰劑組(-150±370) mL。吡非尼酮組在改善IPF患者的FVC惡化進程，較安慰劑也有明顯的臨床意義，吡非尼酮較安慰劑對患者FVC變化影響的絕對值與國外臨床研究結果基本一致[13]。但可能因研究患者例數少，本次研究兩組間FVC變化值差異無統計學意義。(2)次要療效指標——FEV1、DLCO、6MWT、生活質量評分：用藥12和24周時，兩組患者FEV1變化值的比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組間在用藥36和48周時比較，差異無統計學意義；用藥12、24、36和48周時，兩組患者DLCO變化值比較，差異無統計學意義；用藥12和24周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較，差異無統計學意義；用藥36和48周時，兩組患者6MWT行走距離變化值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，服用吡非尼酮后患者6MWT行走距離在組內前后比較，差異無統計學意義，而安慰劑組患者，隨著時間的延長，其6MWT行走距離變短，從24周起，組內前后比較，差異有統計學意義。SGRQ評分分析，從癥狀、活動、影響和總評分四個方面，在各個時間點與服用安慰劑患者相比，服用吡非尼酮患者的呼吸狀況均得到顯著改善。用藥各時間點進行的呼吸困難評分進行比較分析，差異也有統計學意義(P<0.05)，同樣表明經吡非尼酮治療的患者呼吸狀況改善明顯。
安全性分析：研究過程中，吡非尼酮組43例患者中有36例發生不良事件，發生率83.72%；安慰劑組44例患者中有32例發生不良事件，發生率72.73%；發生率組間比較，差異無統計學意義(P=0.300 1)。說明吡非尼酮具有良好的安全性。
綜上所述，吡非尼酮較安慰劑在抑制IPF患者肺活量下降方面治療作用明顯，改善IPF患者生活質量、日常行走能力、呼吸狀況等方面療效顯著，不良反應可控。皮疹/皮膚瘙癢等不良反應程度較輕。與近期《新英格蘭醫學雜志》發布的國際多中心研究結果基本一致[4]。因此，國產吡非尼酮對于治療IPF患者是一安全有效的治療藥物，值得臨床推薦。
