引用本文： 戴小英, 陳歡, 李梅華, 張建全, 白晶, 鄧靜敏, 柳廣南, 鐘小寧, 藍秀萬, 何志義. 健康宿主馬爾尼菲青霉病肺部受累三例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(1): 12-16. doi: 10.7507/1671-6205.2016004 復制
馬爾尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)是由馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei，PM)感染所引起的一種深部真菌感染性疾病，常見于免疫缺陷患者，免疫健全者也有報道[1]。健康宿主發生的PSM臨床表現復雜，常累及肺部且病原學培養陽性率低，易誤診為結核病。本文通過回顧分析3例發生在健康宿主且主要累及肺部、支氣管、胸膜的PSM做一個系列報道以及相關文獻復習，以提高臨床醫生對該病的認識。
臨床資料
病例1??患者女性，41歲，廣西崇左市人。因“反復發熱伴淋巴結腫大7個月余”于2012年5月9日入我院。2011年12月30日曾住院查胸部CT示左肺上葉Ⅲ型肺結核并空洞形成(圖 1)，頸部淋巴結活檢病理示淋巴結化膿性炎，診斷為肺結核、右頸部淋巴結核，接受抗結核治療半年無效再次入我院。2011年8月當地醫院診斷“亞急性甲狀腺炎”，具體診治過程不祥，曾服用地塞米松5 mg/d，共2個月。
圖1
2011年12月30日胸部CT檢查像?左肺上葉尖后段片狀致密影，邊緣模糊，病灶內可見小空洞影??圖 2?2012年5月31日骨ECT檢查像?胸骨和左鎖骨放射性濃聚
查體：體溫38℃，右頜下可觸及大小約5 cm×7 cm腫物，兩側頸部、腋窩、腹股溝可觸及腫大淋巴結。胸骨有壓痛，雙肺叩診呼吸音粗，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示白細胞(WBC)計數14.44×109/L，中性粒細胞百分比78.7%，血紅蛋白(Hb)83.7 g/L。超敏C反應蛋白82.17 mg/L，血沉未見異常。人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性。腫瘤標志物、自身抗體、補體和類風濕因子正常。甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸1.3 pmol/L，余正常。免疫功能：IgM 2.42 g/L，IgG 35 g/L，IgA 2.13 g/L；T細胞亞群：總T細胞80.8%，CD4+ 30.5%，CD8+ 41.3%，CD4/CD8 0.74；骨髓細胞學提示反應性骨髓象，臨床貧血屬于增生性，骨髓活檢未見明顯異常。胸部CT示兩肺上葉Ⅲ型肺結核，病灶較前減少。
入院后予以異煙肼和利福平聯合莫西沙星和頭孢西丁治療，患者體溫恢復正常，1周后又再次出現發熱。5月31日患者出現胸骨鎖骨疼痛，完善放射性核素骨顯像(ECT)，提示胸骨和左鎖骨放射性濃聚(圖 2)。由于患者前期治療未針對真菌感染，抗結核抗炎治療效果不佳，且出現骨質破壞，而我區為PM感染高發地，考慮PM感染可能性大，6月4日用兩性霉素B脂質體從10 mg/d逐漸增至50 mg/d，患者體溫逐漸降至正常。6月25日骨髓活檢培養結果示PM。確診PSM，抗真菌治療有效后出院。出院后繼續當地醫院靜脈滴注兩性霉素B脂質體，復查腎功能，尿素氮10.33 mol/L，肌酐126μmol/L，遂將兩性霉素B脂質體減量至30 mg/d，共維持治療2個月。兩性霉素B脂質體減量后加用口服伊曲康唑0.4 mg/d長期治療。出院半年后復查骨ECT正常。2014年1月9日回院復查，血常規示WBC 13.42×109/L，骨ECT示右第二肋炎性病變可能，考慮PSM復發可能，予伏立康唑針靜脈注射治療好轉。出院后長期口服伏立康唑0.2g bid。2014年8月12日再次回院復診，查血常規正常，患者無不適主訴，未同意復查骨ECT。
病例2??患者男性，49歲，廣西河池人。因“咳嗽、發熱2個月余，胸痛10余天”于2013年4月22日入院。既往體健，有食生魚、喝羊、蛇血史，竹鼠接觸史。
查體：體溫36.6℃，右頸部可捫及數個腫大淋巴結，最大1 cm×1 cm。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示WBC 15.6×109/L，中性粒細胞百分比68.2%，血沉70 mm/1 h，2次大便找蟲卵陰性。HIV陰性，自身抗體陰性，腫瘤標志物未見異常。T細胞亞群：總T細胞44.0%，CD4+ T細胞33.6%，CD8+ T細胞9.6%，CD4/CD8 3.5。胸部CT示兩肺滲出性病變，兩肺門旁、縱隔腫大淋巴結影。
診斷結核病，5月4日開始予異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇聯合抗結核治療后，患者癥狀緩解，體溫逐漸降至正常，予出院后規律服用抗結核藥物。出院后抗結核治療4個月，余病情仍反復，再次入我院。此次查體發現左中腹壁及左大腿內側可觸及約2個2.0 cm×2.0 cm大小包塊，質韌，WBC升至27.82×109/L，嗜酸粒細胞1.42×109/L。予抗炎及經驗性驅蟲治療，患者癥狀無明顯好轉，2013年10月8日復查胸部CT示左肺上葉肺不張，左肺炎癥，左側胸膜腔積液。纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)檢查見多個息肉樣結節，以左上支氣管開口為重，左上葉開口處可見一較大息肉樣腫物不完全堵塞管口(圖 3)。肺泡灌洗液、支氣管結節和左大腿內側結節培養出PM，診斷PSM。予兩性霉素B脂質體從10 mg/d逐漸增至50 mg/d維持量治療。治療7周后，因患者出現腎功能損害，于12月1日兩性霉素B減量為30 mg/d靜脈滴注+伊曲康唑口服0.2g bid。治療2個月后行纖支鏡檢查未見明顯結節，腫物消失(圖 4)，病情好轉出院。出院后口服伊曲康唑0.2g bid維持治療至今。2014年8月復查血常規示WBC 12.7×109/L，Hb 134 g/L，肺部CT示好轉，纖支鏡檢查示炎性改變，未見結節。
圖3
2013年10月8日纖支鏡檢查像?a．支氣管管腔黏膜不規則，見多個息肉樣結節；b．左上葉開口處可見一較大息肉樣腫物不完全堵塞管口??圖 4?治療2個月后纖支鏡檢查像?未見結節，病灶消失
病例3??患者男性，57歲，廣西防城港人。因“發現左頸部腫物4個月余，咳嗽咳痰2個月”于2014年4月18入我院。既往體健。
查體：體溫37.2℃，左頜下、左頸前可觸及數個腫物，大小約3 cm×3 cm，質硬，有壓痛，左鎖骨上可觸及數顆腫大淋巴結。右下肺叩診濁音及呼吸音減弱，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示WBC 19.76×109/L，中性粒細胞百分比78.6%，超敏C反應蛋白79.63 mg/L，血沉55 mm/1 h，自身抗體ANA(+)，HIV陰性，腫瘤標志物CA125 41.5 U/mL，T細胞亞群未見明顯異常。2014年4月28日胸部CT示右肺中葉片狀絮狀致密影，右側胸腔積液(圖 5)。淋巴結活檢病理示慢性淋巴結炎，考慮真菌感染可能。行胸腔置管引流術，胸腔積液檢查提示滲出液，未找到腫瘤細胞，抗酸染色陰性。5月7日行胸腔鏡檢查示臟壁層胸膜可見較多胸膜粘連帶和多個白色小結節(圖 6)。胸膜活檢病理示肉芽腫和少許纖維物質。
圖5
2014年4月28日胸部CT檢查像?右肺中葉見片狀絮狀致密影，右側胸腔積液
圖6
2014年5月7日胸腔鏡檢查像?臟壁層胸膜可見較多胸膜粘連帶和多個白色小結節
抗炎對癥治療過程中患者頸部淋巴結腫大較前縮小，無壓痛，咳嗽咳痰好轉，5月12日患者要求出院。5月14日肺泡灌洗液及胸膜組織培養出PM(圖 7)，確診PSM。但患者要求出院，未能行抗真菌治療。出院后1個月患者出現背部刺痛及劍突下隱痛再次入我院治療。考慮PM感染后骨質破壞，予伏立康唑針劑0.4gq12h首劑，次日減至0.3gq12h抗真菌治療后，患者左頸部腫物明顯消退，背部疼痛緩解予出院。出院后伏立康唑0.2g bid口服維持治療至今。8月份隨訪發現患者頸部腫塊較前減小，但并未完全消退。
圖7
沙氏培養基培養結果
a．25℃培養1周后可見PM菌落生長，呈黃色絨毛狀，并產酒紅色色素滲透到培養基中；b．37℃培養1周后可見PM菌落生長，呈黃色或灰色膜狀，并有放射狀腦回褶皺，無色素產生
文獻復習
以“馬爾尼菲青霉病”為關鍵詞檢索相關國內外的病例報告文獻，包括PubMed數據庫、萬方數據庫、重慶維普數據庫和中國知網。截止日期為2014年10月。共查到中文病例報告123篇，病例數1 496例，其中HIV陽性1 422例(95.05%)，HIV陰性74例(4.95%)；英文病例報告45篇，病例數168例，其中HIV陽性117例(69.64%)，HIV陰性51例(30.36%)。其中資料詳細的個案報告共146例，其中HIV陰性57例，健康宿主占36例。36例健康宿主病例的臨床資料見表 1，其臨床表現以發熱、咳嗽咳痰、皮膚病變最為常見。其影像學肺部情況見表 2，20例(55.56%)肺部有病變，以炎性浸潤影最常見，多種病變共存。5例纖支鏡檢查可見結節影，無胸腔鏡下報告。36例健康宿主病例報告中，明確匯報誤診結核病17例(47.22%)。22例明確使用兩性霉素B單用或者聯合伊曲康唑治療，3例使用氟康唑單用或者聯合其他藥物治療，1例使用伏立康唑治療。11例(30.56%)死亡，其中有5例未接受治療或者抗真菌治療不足3 d。
表1
36例健康宿主感染PM的臨床資料
表2
36健康宿主感染PM的胸部影像學及內鏡下改變
討論
PSM有明顯的地域性，該病主要流行于東南亞、東亞一帶。有文獻研究中國大陸1984年到2009年感染PM的668例患者中有99.4%發生在中國南部，以廣西、廣東為主，有87.7%病例發生在艾滋病患者中，有3.8%的患者發生在其他免疫抑制患者中，有8.5%發生在免疫功能正常者[2]。我們檢索到中國公開PSM病例數1 496例，HIV陰性74例，占4.95%。既往史明確的HIV陰性患者57例，健康宿主占36例。可見，健康宿主發生的PSM在HIV陰性患者中并不少見。但是這類患者的誤診率高，其中以誤診肺結核最常見。我們統計的36例健康宿主病例報告中誤診為肺結核占到47.22%。提高健康宿主PMS的認識，對該病的診斷及治療將有很大幫助。
PM與巨噬細胞有親和力，常以此為載體播散生長于單核巨噬細胞系統和/或停留在末梢血管形成新病灶，這些特性可導致PM全身播散形成多發性病變[3]。該病常累及肺、皮膚、網狀內皮系統(包括骨、骨髓、關節、淋巴結、心包、肝脾)，常見臨床表現為發熱、貧血、消瘦、呼吸道癥狀、皮膚損害、肝脾腫大以及淋巴結腫大[2, 4]。趙國慶等[5]研究的138例PSM患者中，肺部病變發生率為65.9%。莊曉晟等[6]研究的廣西93例患者中胸部影像學示肺部病變有55例(59.1%)。而我們統計的36例健康宿主中，影像學明確胸部病變的有20例(55.56%)。張建全等[7]研究的15例健康宿主就有13例誤診為肺結核。我們統計的36例健康宿主中也有17例誤診為肺結核。
PSM的胸部影像學表現主要為斑片狀實變影、結節狀影、結節空洞形成、彌漫性粟粒小結節影、毛玻璃狀改變、縱隔及肺淋巴結腫大、胸膜增厚、胸腔積液，多數為多種病變共同存在，病變廣泛多樣性，無明顯特征性改變[8]。纖支鏡下病例報告少見，胸腔鏡下病例報告未見。本文報告的3例患者均累及了肺部，病例2和病例3還分別累及了支氣管和胸膜，纖支鏡下可見黏膜管壁下有多個白色結節，甚至可以有息肉樣大小。胸腔鏡下臟層胸膜可見較多胸膜粘連帶，臟壁胸膜可見多個小結節，此為首次報道。
治療上目前推薦對HIV患者感染者予以兩性霉素B，劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，共2周，隨后口服伊曲康唑200 mg bid，共10周[9]。對于健康宿主播散性PSM的臨床治療目前沒有統一方案，應根據患者的實際情況，合理選擇有效抗真菌藥物，而且療程遠較HIV陽性患者長。我們報道的3例患者均有治療時間長、治療難度大、停藥易反復的情況。病例1自確診該病后予兩性霉素B 50 mg/d靜脈治療2個月癥狀改善后改口服伊曲康唑治療，之后試圖停藥致病情反復在我院住院治療達11次之多，2014年初改用伏立康唑口服治療，9月復查病情平穩，未停藥。病例2治療方案同病例1，同樣停藥后病情反復住院達5次，現長期口服伊曲康唑治療。病例3確診后使用伏立康唑治療至今未停藥。可見健康宿主感染PM治療上存在時間久、停藥易反復的情況，可能與PM主要侵襲單核巨噬細胞系統，而巨噬細胞在體內外不同的微環境影響下表現出明顯的功能差異有關。M1型(經典活化的)巨噬細胞主要參與正向免疫應答，發揮免疫監視的功能；M2型(替代性活化的)巨噬細胞下調免疫應答，在免疫調節中發揮重要作用。有研究表明PM與M1型巨噬細胞體外共培養24 h后產一氧化氮(NO)，使巨噬細胞內的PM酵母相轉變明顯減少，并被巨噬細胞破壞，但是用了NO的抑制劑后PM有復活的情況[10]。考慮PM感染后期巨噬細胞激活有可能以M2型為主，下調M1型免疫應答，導致疾病的反復。目前這方面的研究較少，有待進一步驗證。
PSM復發率，死亡率高，甚至數年后依然有復發的病例，而且在長時間的治療中，常出現耐藥，導致復發而治療失敗。研究表明，盡管療效較佳，仍約有50%患者在初次治療緩解后6個月復發[11]。為防止復發，長期有效的抗真菌治療極為重要，血液及骨髓培養陰性不能作為停藥依據[12]。健康宿主感染PM臨床特征及肺部表現為多樣性，易誤診為結核病，治療較其他真菌感染需要更長的時間。
馬爾尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)是由馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei，PM)感染所引起的一種深部真菌感染性疾病，常見于免疫缺陷患者，免疫健全者也有報道[1]。健康宿主發生的PSM臨床表現復雜，常累及肺部且病原學培養陽性率低，易誤診為結核病。本文通過回顧分析3例發生在健康宿主且主要累及肺部、支氣管、胸膜的PSM做一個系列報道以及相關文獻復習，以提高臨床醫生對該病的認識。
臨床資料
病例1??患者女性，41歲，廣西崇左市人。因“反復發熱伴淋巴結腫大7個月余”于2012年5月9日入我院。2011年12月30日曾住院查胸部CT示左肺上葉Ⅲ型肺結核并空洞形成(圖 1)，頸部淋巴結活檢病理示淋巴結化膿性炎，診斷為肺結核、右頸部淋巴結核，接受抗結核治療半年無效再次入我院。2011年8月當地醫院診斷“亞急性甲狀腺炎”，具體診治過程不祥，曾服用地塞米松5 mg/d，共2個月。
圖1
2011年12月30日胸部CT檢查像?左肺上葉尖后段片狀致密影，邊緣模糊，病灶內可見小空洞影??圖 2?2012年5月31日骨ECT檢查像?胸骨和左鎖骨放射性濃聚
查體：體溫38℃，右頜下可觸及大小約5 cm×7 cm腫物，兩側頸部、腋窩、腹股溝可觸及腫大淋巴結。胸骨有壓痛，雙肺叩診呼吸音粗，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示白細胞(WBC)計數14.44×109/L，中性粒細胞百分比78.7%，血紅蛋白(Hb)83.7 g/L。超敏C反應蛋白82.17 mg/L，血沉未見異常。人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性。腫瘤標志物、自身抗體、補體和類風濕因子正常。甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸1.3 pmol/L，余正常。免疫功能：IgM 2.42 g/L，IgG 35 g/L，IgA 2.13 g/L；T細胞亞群：總T細胞80.8%，CD4+ 30.5%，CD8+ 41.3%，CD4/CD8 0.74；骨髓細胞學提示反應性骨髓象，臨床貧血屬于增生性，骨髓活檢未見明顯異常。胸部CT示兩肺上葉Ⅲ型肺結核，病灶較前減少。
入院后予以異煙肼和利福平聯合莫西沙星和頭孢西丁治療，患者體溫恢復正常，1周后又再次出現發熱。5月31日患者出現胸骨鎖骨疼痛，完善放射性核素骨顯像(ECT)，提示胸骨和左鎖骨放射性濃聚(圖 2)。由于患者前期治療未針對真菌感染，抗結核抗炎治療效果不佳，且出現骨質破壞，而我區為PM感染高發地，考慮PM感染可能性大，6月4日用兩性霉素B脂質體從10 mg/d逐漸增至50 mg/d，患者體溫逐漸降至正常。6月25日骨髓活檢培養結果示PM。確診PSM，抗真菌治療有效后出院。出院后繼續當地醫院靜脈滴注兩性霉素B脂質體，復查腎功能，尿素氮10.33 mol/L，肌酐126μmol/L，遂將兩性霉素B脂質體減量至30 mg/d，共維持治療2個月。兩性霉素B脂質體減量后加用口服伊曲康唑0.4 mg/d長期治療。出院半年后復查骨ECT正常。2014年1月9日回院復查，血常規示WBC 13.42×109/L，骨ECT示右第二肋炎性病變可能，考慮PSM復發可能，予伏立康唑針靜脈注射治療好轉。出院后長期口服伏立康唑0.2g bid。2014年8月12日再次回院復診，查血常規正常，患者無不適主訴，未同意復查骨ECT。
病例2??患者男性，49歲，廣西河池人。因“咳嗽、發熱2個月余，胸痛10余天”于2013年4月22日入院。既往體健，有食生魚、喝羊、蛇血史，竹鼠接觸史。
查體：體溫36.6℃，右頸部可捫及數個腫大淋巴結，最大1 cm×1 cm。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示WBC 15.6×109/L，中性粒細胞百分比68.2%，血沉70 mm/1 h，2次大便找蟲卵陰性。HIV陰性，自身抗體陰性，腫瘤標志物未見異常。T細胞亞群：總T細胞44.0%，CD4+ T細胞33.6%，CD8+ T細胞9.6%，CD4/CD8 3.5。胸部CT示兩肺滲出性病變，兩肺門旁、縱隔腫大淋巴結影。
診斷結核病，5月4日開始予異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇聯合抗結核治療后，患者癥狀緩解，體溫逐漸降至正常，予出院后規律服用抗結核藥物。出院后抗結核治療4個月，余病情仍反復，再次入我院。此次查體發現左中腹壁及左大腿內側可觸及約2個2.0 cm×2.0 cm大小包塊，質韌，WBC升至27.82×109/L，嗜酸粒細胞1.42×109/L。予抗炎及經驗性驅蟲治療，患者癥狀無明顯好轉，2013年10月8日復查胸部CT示左肺上葉肺不張，左肺炎癥，左側胸膜腔積液。纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)檢查見多個息肉樣結節，以左上支氣管開口為重，左上葉開口處可見一較大息肉樣腫物不完全堵塞管口(圖 3)。肺泡灌洗液、支氣管結節和左大腿內側結節培養出PM，診斷PSM。予兩性霉素B脂質體從10 mg/d逐漸增至50 mg/d維持量治療。治療7周后，因患者出現腎功能損害，于12月1日兩性霉素B減量為30 mg/d靜脈滴注+伊曲康唑口服0.2g bid。治療2個月后行纖支鏡檢查未見明顯結節，腫物消失(圖 4)，病情好轉出院。出院后口服伊曲康唑0.2g bid維持治療至今。2014年8月復查血常規示WBC 12.7×109/L，Hb 134 g/L，肺部CT示好轉，纖支鏡檢查示炎性改變，未見結節。
圖3
2013年10月8日纖支鏡檢查像?a．支氣管管腔黏膜不規則，見多個息肉樣結節；b．左上葉開口處可見一較大息肉樣腫物不完全堵塞管口??圖 4?治療2個月后纖支鏡檢查像?未見結節，病灶消失
病例3??患者男性，57歲，廣西防城港人。因“發現左頸部腫物4個月余，咳嗽咳痰2個月”于2014年4月18入我院。既往體健。
查體：體溫37.2℃，左頜下、左頸前可觸及數個腫物，大小約3 cm×3 cm，質硬，有壓痛，左鎖骨上可觸及數顆腫大淋巴結。右下肺叩診濁音及呼吸音減弱，未聞及干濕啰音。余查體未見異常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規示WBC 19.76×109/L，中性粒細胞百分比78.6%，超敏C反應蛋白79.63 mg/L，血沉55 mm/1 h，自身抗體ANA(+)，HIV陰性，腫瘤標志物CA125 41.5 U/mL，T細胞亞群未見明顯異常。2014年4月28日胸部CT示右肺中葉片狀絮狀致密影，右側胸腔積液(圖 5)。淋巴結活檢病理示慢性淋巴結炎，考慮真菌感染可能。行胸腔置管引流術，胸腔積液檢查提示滲出液，未找到腫瘤細胞，抗酸染色陰性。5月7日行胸腔鏡檢查示臟壁層胸膜可見較多胸膜粘連帶和多個白色小結節(圖 6)。胸膜活檢病理示肉芽腫和少許纖維物質。
圖5
2014年4月28日胸部CT檢查像?右肺中葉見片狀絮狀致密影，右側胸腔積液
圖6
2014年5月7日胸腔鏡檢查像?臟壁層胸膜可見較多胸膜粘連帶和多個白色小結節
抗炎對癥治療過程中患者頸部淋巴結腫大較前縮小，無壓痛，咳嗽咳痰好轉，5月12日患者要求出院。5月14日肺泡灌洗液及胸膜組織培養出PM(圖 7)，確診PSM。但患者要求出院，未能行抗真菌治療。出院后1個月患者出現背部刺痛及劍突下隱痛再次入我院治療。考慮PM感染后骨質破壞，予伏立康唑針劑0.4gq12h首劑，次日減至0.3gq12h抗真菌治療后，患者左頸部腫物明顯消退，背部疼痛緩解予出院。出院后伏立康唑0.2g bid口服維持治療至今。8月份隨訪發現患者頸部腫塊較前減小，但并未完全消退。
圖7
沙氏培養基培養結果
a．25℃培養1周后可見PM菌落生長，呈黃色絨毛狀，并產酒紅色色素滲透到培養基中；b．37℃培養1周后可見PM菌落生長，呈黃色或灰色膜狀，并有放射狀腦回褶皺，無色素產生
文獻復習
以“馬爾尼菲青霉病”為關鍵詞檢索相關國內外的病例報告文獻，包括PubMed數據庫、萬方數據庫、重慶維普數據庫和中國知網。截止日期為2014年10月。共查到中文病例報告123篇，病例數1 496例，其中HIV陽性1 422例(95.05%)，HIV陰性74例(4.95%)；英文病例報告45篇，病例數168例，其中HIV陽性117例(69.64%)，HIV陰性51例(30.36%)。其中資料詳細的個案報告共146例，其中HIV陰性57例，健康宿主占36例。36例健康宿主病例的臨床資料見表 1，其臨床表現以發熱、咳嗽咳痰、皮膚病變最為常見。其影像學肺部情況見表 2，20例(55.56%)肺部有病變，以炎性浸潤影最常見，多種病變共存。5例纖支鏡檢查可見結節影，無胸腔鏡下報告。36例健康宿主病例報告中，明確匯報誤診結核病17例(47.22%)。22例明確使用兩性霉素B單用或者聯合伊曲康唑治療，3例使用氟康唑單用或者聯合其他藥物治療，1例使用伏立康唑治療。11例(30.56%)死亡，其中有5例未接受治療或者抗真菌治療不足3 d。
表1
36例健康宿主感染PM的臨床資料
表2
36健康宿主感染PM的胸部影像學及內鏡下改變
討論
PSM有明顯的地域性，該病主要流行于東南亞、東亞一帶。有文獻研究中國大陸1984年到2009年感染PM的668例患者中有99.4%發生在中國南部，以廣西、廣東為主，有87.7%病例發生在艾滋病患者中，有3.8%的患者發生在其他免疫抑制患者中，有8.5%發生在免疫功能正常者[2]。我們檢索到中國公開PSM病例數1 496例，HIV陰性74例，占4.95%。既往史明確的HIV陰性患者57例，健康宿主占36例。可見，健康宿主發生的PSM在HIV陰性患者中并不少見。但是這類患者的誤診率高，其中以誤診肺結核最常見。我們統計的36例健康宿主病例報告中誤診為肺結核占到47.22%。提高健康宿主PMS的認識，對該病的診斷及治療將有很大幫助。
PM與巨噬細胞有親和力，常以此為載體播散生長于單核巨噬細胞系統和/或停留在末梢血管形成新病灶，這些特性可導致PM全身播散形成多發性病變[3]。該病常累及肺、皮膚、網狀內皮系統(包括骨、骨髓、關節、淋巴結、心包、肝脾)，常見臨床表現為發熱、貧血、消瘦、呼吸道癥狀、皮膚損害、肝脾腫大以及淋巴結腫大[2, 4]。趙國慶等[5]研究的138例PSM患者中，肺部病變發生率為65.9%。莊曉晟等[6]研究的廣西93例患者中胸部影像學示肺部病變有55例(59.1%)。而我們統計的36例健康宿主中，影像學明確胸部病變的有20例(55.56%)。張建全等[7]研究的15例健康宿主就有13例誤診為肺結核。我們統計的36例健康宿主中也有17例誤診為肺結核。
PSM的胸部影像學表現主要為斑片狀實變影、結節狀影、結節空洞形成、彌漫性粟粒小結節影、毛玻璃狀改變、縱隔及肺淋巴結腫大、胸膜增厚、胸腔積液，多數為多種病變共同存在，病變廣泛多樣性，無明顯特征性改變[8]。纖支鏡下病例報告少見，胸腔鏡下病例報告未見。本文報告的3例患者均累及了肺部，病例2和病例3還分別累及了支氣管和胸膜，纖支鏡下可見黏膜管壁下有多個白色結節，甚至可以有息肉樣大小。胸腔鏡下臟層胸膜可見較多胸膜粘連帶，臟壁胸膜可見多個小結節，此為首次報道。
治療上目前推薦對HIV患者感染者予以兩性霉素B，劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，共2周，隨后口服伊曲康唑200 mg bid，共10周[9]。對于健康宿主播散性PSM的臨床治療目前沒有統一方案，應根據患者的實際情況，合理選擇有效抗真菌藥物，而且療程遠較HIV陽性患者長。我們報道的3例患者均有治療時間長、治療難度大、停藥易反復的情況。病例1自確診該病后予兩性霉素B 50 mg/d靜脈治療2個月癥狀改善后改口服伊曲康唑治療，之后試圖停藥致病情反復在我院住院治療達11次之多，2014年初改用伏立康唑口服治療，9月復查病情平穩，未停藥。病例2治療方案同病例1，同樣停藥后病情反復住院達5次，現長期口服伊曲康唑治療。病例3確診后使用伏立康唑治療至今未停藥。可見健康宿主感染PM治療上存在時間久、停藥易反復的情況，可能與PM主要侵襲單核巨噬細胞系統，而巨噬細胞在體內外不同的微環境影響下表現出明顯的功能差異有關。M1型(經典活化的)巨噬細胞主要參與正向免疫應答，發揮免疫監視的功能；M2型(替代性活化的)巨噬細胞下調免疫應答，在免疫調節中發揮重要作用。有研究表明PM與M1型巨噬細胞體外共培養24 h后產一氧化氮(NO)，使巨噬細胞內的PM酵母相轉變明顯減少，并被巨噬細胞破壞，但是用了NO的抑制劑后PM有復活的情況[10]。考慮PM感染后期巨噬細胞激活有可能以M2型為主，下調M1型免疫應答，導致疾病的反復。目前這方面的研究較少，有待進一步驗證。
PSM復發率，死亡率高，甚至數年后依然有復發的病例，而且在長時間的治療中，常出現耐藥，導致復發而治療失敗。研究表明，盡管療效較佳，仍約有50%患者在初次治療緩解后6個月復發[11]。為防止復發，長期有效的抗真菌治療極為重要，血液及骨髓培養陰性不能作為停藥依據[12]。健康宿主感染PM臨床特征及肺部表現為多樣性，易誤診為結核病，治療較其他真菌感染需要更長的時間。
